Bifosfonat adalah obat penghambat resorpsi tulang yang banyak digunakan untuk mengobati osteoporosis, metastasis tulang ganas, dan penyakit Paget. Obat ini bekerja dengan menghambat fungsi osteoklas yang bertanggung jawab atas resorpsi tulang, sehingga mempertahankan kepadatan tulang.
Komplikasi mata yang diketahui termasuk uveitis (iridosiklitis), skleritis, episkleritis, peradangan orbita, blefaritis, dan konjungtivitis. Bifosfonat merupakan salah satu penyebab penting uveitis dan skleritis akibat obat 1), dan penting untuk memeriksa riwayat penggunaannya. Obat ini juga disebutkan sebagai salah satu obat penyebab utama uveitis akibat obat dalam Pedoman Praktik Uveitis 2019 2).
| Bentuk sediaan | Obat perwakilan | Penyakit target utama |
|---|---|---|
| Oral | Asam alendronat (Bonalon®, Fosamax®), asam risedronat (Actonel®, Benet®), asam minodronat (Bonoteo®), asam ibandronat (Bonviva®) | Osteoporosis |
| Intravena | Asam zoledronat (Zometa® · Reclast®), asam pamidronat, asam ibandronat (Bonviva intravena®) | Metastasis tulang, Penyakit Paget, Osteoporosis |
Sediaan intravena (terutama asam zoledronat dan asam pamidronat) memiliki frekuensi komplikasi mata tertinggi dan onset lebih awal dibandingkan sediaan oral. Risiko tertinggi pada pemberian pertama dan cenderung menurun dengan pemberian berulang.
Obat bifosfonat (seperti Bonaron® dan Zometa®) dapat menyebabkan peradangan mata. Obat ini merupakan penyebab penting uveitis dan skleritis akibat obat, terutama pada pemberian infus (asam zoledronat) dengan frekuensi 0,8% uveitis anterior akut dilaporkan 7). Jika muncul kemerahan, nyeri mata, atau penurunan penglihatan dalam 1 minggu setelah pemberian, segera periksakan ke dokter mata.
Hiperemia dan nyeri mata (nyeri tekan atau nyeri berdenyut hebat) merupakan gejala utama. Penurunan penglihatan sering dirasakan saat kasus berat (skleritis nekrotikans). Dapat disertai fotofobia, lakrimasi, dan sensasi benda asing. Sindrom mirip influenza (reaksi fase akut: demam, malaise, mialgia, artralgia) dapat muncul bersamaan dengan peradangan mata5).
Uveitis anterior
Karakteristik: Terdapat sel inflamasi dan flare bilik mata depan ringan hingga sedang.
Temuan penyerta: Dapat disertai keratic precipitates (KP).
Waktu onset: AAU setelah infus zoledronat intravena dilaporkan terjadi dalam 1–7 hari (rata-rata 3 hari) setelah pemberian7).
Gejala: Fotofobia, mata merah, dan penurunan ketajaman penglihatan.
Skleritis
Karakteristik: Sering difus anterior dan nodular. Terlihat kongesti dalam (merah gelap).
Temuan pemeriksaan: Kemerahan tidak mereda dengan tetes epinefrin (karena letaknya dalam). Nyeri tekan dan nyeri berdenyut hebat.
Perburukan: Jika berkembang menjadi skleritis nekrotikan, angka kebutaan mencapai 40%. Sering kambuh, dan penyembuhan total bisa memakan waktu beberapa tahun.
Episkleritis
Ciri: Terutama iritasi sementara, rasa panas, dan sensasi benda asing, tanpa nyeri atau nyeri tekan.
Poin diferensiasi: Nodul dapat digerakkan, dan kemerahan mereda dengan tetes epinefrin (penting untuk membedakan dari skleritis).
Perjalanan: Sebagian besar membaik secara spontan dalam beberapa hari hingga minggu tanpa pengobatan.
Peradangan Orbita dan Lainnya
Peradangan orbita: Menunjukkan proptosis, diplopia, dan nyeri mata. Terdapat beberapa laporan kasus setelah infus zoledronat intravena 8) dan setelah infus pamidronat intravena 5, 9).
Lainnya: Konjungtivitis, nyeri mata, dan penglihatan kabur juga telah dilaporkan 5).
Evaluasi pencitraan: Pembesaran otot ekstraokular dan peradangan lemak orbita dikonfirmasi dengan MRI.
Jika nyeri mata dan kemerahan muncul dalam 1-7 hari setelah infus intravena bisfosfonat seperti zoledronat atau pamidronat, curigai uveitis anterior atau skleritis yang diinduksi bisfosfonat 1, 7). Jika disertai gejala mirip influenza (demam, kelelahan, nyeri sendi) pada periode yang sama, hubungan kausal dengan obat semakin kuat. Diskusikan penghentian obat yang dicurigai dengan dokter ortopedi, endokrinologi, atau onkologi yang meresepkannya.
Diagnosis uveitis akibat obat dicurigai berdasarkan hubungan temporal antara penggunaan bifosfonat dan timbulnya gejala, dan dipastikan dengan perbaikan setelah penghentian obat yang dicurigai. Penilaian hubungan kausal menggunakan kriteria Naranjo berguna1):
Pemeriksaan skrining berikut dilakukan2):
| Penyakit | Poin Pembeda |
|---|---|
| Uveitis anterior akut terkait HLA-B27 | HLA-B27 positif, riwayat spondilitis ankilosa/psoriasis/penyakit radang usus |
| Skleritis terkait ANCA (GPA/MPA) | c-ANCA (anti-PR3 antibody) positif, lesi telinga-hidung-tenggorokan, paru, ginjal |
| Skleritis terkait artritis reumatoid | RF dan anti-CCP positif, riwayat RA |
| Uveitis infeksius | Tes serologi sifilis, tes tuberkulin, pungsi bilik mata depan (penanda infeksi) |
| Penyakit Behçet | Hipopion, sariawan oral, ulkus genital, gejala kulit |
Dasar diagnosis adalah memastikan hubungan temporal antara riwayat pemberian bifosfonat dan peradangan mata (setelah infus asam zoledronat intravena 1–7 hari, pada obat oral perhatikan onset setelah penggunaan pertama) 1). Untuk menyingkirkan infeksi dan penyakit autoimun, dilakukan pemeriksaan darah (CRP, RF, ANCA, HLA-B27) dan skrining tuberkulosis 2). Jika gejala membaik setelah penghentian obat yang dicurigai, hal ini sangat mendukung hubungan kausal. Jika gejala kambuh kembali setelah pemberian ulang (rechallenge), diagnosis hampir pasti, namun pemberian ulang pada prinsipnya tidak dilakukan karena dapat memicu kekambuhan gejala.
Penghentian obat yang dicurigai (sediaan bifosfonat) adalah pilihan pertama1, 3). Sebagian besar kasus membaik dalam beberapa minggu setelah penghentian. Konsultasikan dengan dokter spesialis ortopedi, endokrinologi, atau onkologi yang meresepkan, dan jika diperlukan pengobatan osteoporosis, pertimbangkan alternatif selain bifosfonat.
Pilihan obat alternatif:
Sebagian besar kasus membaik secara spontan dalam beberapa hari hingga minggu tanpa pengobatan, namun untuk membedakan dari skleritis, diberikan tetes mata steroid dan antibiotik:
Uveitis anterior
Skleritis lokal (difus dan nodular)
Steroid adalah terapi utama:
Jika tidak respons terhadap terapi lokal:
Skleritis sirkumferensial berat:
Kasus ringan (episkleritis, uveitis anterior ringan):
Setelah peradangan mata akibat bifosfonat membaik, pemberian ulang obat yang sama dapat menyebabkan peradangan mata kambuh kembali 5). Bahkan penggantian ke bifosfonat jenis lain pun memiliki risiko kekambuhan, sehingga pada pasien yang pernah mengalami peradangan mata, umumnya disarankan untuk tidak melanjutkan penggunaan obat golongan bifosfonat. Jika pengobatan osteoporosis perlu dilanjutkan, diskusikan dengan dokter bedah ortopedi dan endokrinologi untuk beralih ke obat dengan mekanisme kerja lain seperti denosumab atau teriparatide.
Beberapa mekanisme diduga terlibat dalam peradangan mata yang diinduksi bisfosfonat.
Bisfosfonat intravena dapat menyebabkan reaksi fase akut dengan gejala sistemik seperti demam dan nyeri otot, dan peradangan mata juga dapat muncul awal setelah pemberian5, 7). Mekanisme melalui aktivasi sel imun dan sitokin inflamasi diduga, namun pada setiap kasus dinilai berdasarkan hubungan temporal dengan pemberian obat, eksklusi penyakit lain, dan perbaikan setelah penghentian1).
Peningkatan produksi sitokin inflamasi (IL-6, TNF-α, IFN-γ) mengganggu sawar darah-mata, memungkinkan infiltrasi kompleks imun sirkulasi dan sel inflamasi ke dalam mata3). Toksisitas langsung bisfosfonat itu sendiri (pada konsentrasi tinggi) juga mungkin berperan sebagai kerusakan sel endotel vaskular.
Deposisi kompleks imun pada jaringan uvea dan sklera memicu inflamasi lokal melalui aktivasi komplemen. Reaksi silang terhadap antigen proteoglikan yang umum pada tulang, uvea, dan sklera juga diajukan sebagai hipotesis.
Skleritis dapat terjadi secara idiopatik, atau terkait penyakit sistemik (misalnya penyakit autoimun seperti artritis reumatoid), infeksi, atau pasca operasi mata. Mekanisme imun diduga berperan dalam patogenesis skleritis endogen, dan skleritis akibat bifosfonat juga termasuk dalam kerangka ini.
Pada kelompok kasus yang beralih dari bifosfonat ke denosumab (antibodi anti-RANKL), dilaporkan bahwa kekambuhan peradangan mata lebih jarang terjadi. Namun, data perbandingan prospektif skala besar masih terbatas, dan pemantauan berkelanjutan setelah peralihan diperlukan.
Dalam analisis kohort oleh Pazianas 2013 menggunakan database resep nasional, komplikasi inflamasi mata selama penggunaan obat osteoporosis juga diteliti10). Ke depannya, tantangannya adalah memverifikasi secara prospektif angka kejadian di Jepang, perlunya evaluasi dasar mata sebelum dosis pertama, dan stratifikasi risiko.
Meskipun bisfosfonat memiliki efek samping, manfaat pencegahan fraktur lebih besar pada banyak pasien. Setelah terjadi peradangan mata, penting untuk beralih ke terapi alternatif yang tepat melalui kolaborasi multidisiplin (oftalmologi, ortopedi, endokrinologi, onkologi).
