L’uveite indotta da farmaci (drug-induced uveitis) è una condizione relativamente rara in cui un farmaco somministrato per via sistemica o locale scatena un’infiammazione intraoculare. Costituisce lo 0,38-1,4% di tutti i casi di uveite 1) e meno dello 0,5% nelle cliniche di uveite di riferimento terziario.
È stata ampiamente riconosciuta negli anni ‘90 dopo segnalazioni di casi in pazienti con AIDS trattati con rifabutina e cidofovir. 1) Negli ultimi anni le segnalazioni sono aumentate a causa della diffusione di iniezioni intravitreali, inibitori dei checkpoint immunitari e vaccini.
I seguenti criteri aiutano a stabilire la causalità del farmaco.
Non è necessario soddisfare tutti questi criteri, ma si deve considerare la sospensione del farmaco sospetto e il passaggio a un’alternativa.
A seconda del farmaco causale, il quadro clinico può variare da un’uveite anteriore a una panuveite. La più comune è l’uveite anteriore (84,7%), seguita da quella posteriore (10,2%) e intermedia (2,6%). 2)
Sì, sono state riportate uveiti anche con farmaci topici oftalmici come brimonidina (collirio per glaucoma) e farmaci correlati alle prostaglandine. In particolare, la brimonidina può manifestarsi da poche settimane fino a 5 anni dopo l’inizio del trattamento e può essere trascurata se il paziente non dichiara l’uso del collirio. 1)
Il meccanismo di insorgenza dell’uveite indotta da farmaci si divide in meccanismo diretto e meccanismo indiretto. 1)
Meccanismo diretto: la tossicità diretta del farmaco, dei suoi metaboliti o degli eccipienti rompe la barriera emato-oculare (BAB/BRB), consentendo l’afflusso di cellule infiammatorie. Di solito si manifesta entro 24-48 ore.
Meccanismo indiretto (3 vie principali):
L’uveite indotta da farmaci è una diagnosi di esclusione. È necessario escludere l’uveite infettiva (HSV, VZV, citomegalovirus, toxoplasma, ecc.) e l’uveite autoimmune.
In caso di vasculite e uveite posteriore, viene eseguito uno screening aggiuntivo per vasculite (ANCA, ANA, ENA, dsDNA). 1)
La sospensione del farmaco causale è il trattamento più importante. Tuttavia, nell’immunoterapia antitumorale, l’effetto di prolungamento della vita può superare il rischio di uveite. Prima della sospensione è necessaria una consultazione con il medico prescrittore (oncologo, reumatologo, ecc.).
Uveite anteriore: solitamente trattabile con colliri steroidei locali. Uveite posteriore e vasculite retinica: richiedono steroidi sistemici o iniezioni locali di steroidi.
Se si prevede una ri-somministrazione, si raccomanda una visita oculistica entro 1-2 settimane dalla somministrazione. 1)
Bisfosfonati (i più frequenti)
Esempi di farmaci : acido zoledronico, acido alendronico, acido pamidronico
Incidenza : uveite anteriore acuta con acido zoledronico 0,8–1,1%1)
Tempo di insorgenza : 1–7 giorni dopo iniezione endovenosa (media 5 giorni), 15–21 giorni dopo somministrazione orale
Trattamento : sospensione del farmaco + steroidi topici (uveite anteriore); steroidi sistemici (sclerite)
Nota : rappresenta più di due terzi di tutte le uveiti farmaco-indotte1)
Rifabutina (farmaco per il trattamento del MAC)
Esempio di farmaco : Mycobutin®
Tempo di insorgenza : da 2 settimane a 7 mesi dopo l’inizio
Caratteristiche : Uveite anteriore con ipopion. Aumento del rischio in associazione con inibitori del CYP4501)
Trattamento : Sospensione della rifabutina + steroidi topici e cicloplegici
Prognosi : Risoluzione entro 1-2 mesi dalla sospensione
Farmaci anti-VEGF (iniezione intravitreale)
Brolucizumab : rischio di uveite 4,6% (vasculite retinica 3,3%) 1)
Faricimab : incidenza di uveite 0,87%, vitrite 0,63% 1)
Aflibercept/Bevacizumab/Ranibizumab : 0,02-0,16% di endoftalmite asettica 1)
Trattamento : steroidi topici intensivi. Casi gravi: steroidi sistemici. Casi lievi: possibile continuazione dello stesso farmaco, ma spesso necessaria sospensione o cambio
Vancomicina (iniezione intracamerale)
Complicanza : vasculite retinica occlusiva emorragica (HORV)
Tempo di insorgenza : in media 9 giorni dopo vancomicina intravitreale1)
Sintomi : visione offuscata indolore, scotoma periferico. Lieve infiammazione del segmento anteriore/vitreo.
Prognosi : il 56% sviluppa glaucoma neovascolare entro 1-2 mesi1)
Trattamento : steroidi, fotocoagulazione panretinica, terapia anti-VEGF
Un ampio studio retrospettivo su 67.517 pazienti con glaucoma ha confrontato l’incidenza di uveite tra diversi farmaci topici per il glaucoma, con i seguenti risultati. 2)
| Classe di farmaco | Incidenza di uveite | Odds ratio vs PGA |
|---|---|---|
| PGA (analogo delle prostaglandine) | 0,32% | Riferimento |
| Beta-bloccante | 1,95% | 6 volte più alto |
| Alfa-agonista | 1,63% | 5 volte più alto |
| Inibitori dell’anidrasi carbonica | 1,68% | 6 volte più alto |
La convinzione comune che i PGA causino uveite è stata smentita da dati su larga scala.2) Anche nei pazienti con storia di uveite, non è stato osservato un aumento dei flare infiammatori con i PGA.
Collirio alla brimonidina : può causare uveite anteriore granulomatosa. Insorge da 1 settimana fino a 5 anni dopo l’inizio del trattamento.1) La sospensione associata a steroidi topici ha una buona prognosi, ma la riesposizione provoca recidiva.
Metipranololo (beta-bloccante) : il beta-bloccante più comune che causa uveite. Scompare 3-5 settimane dopo la sospensione.
In studi su larga scala, i PGA hanno mostrato la più bassa incidenza di uveite rispetto ad altri farmaci per il glaucoma (beta-bloccanti, alfa-agonisti, inibitori dell’anidrasi carbonica) e non è stato osservato un aumento del rischio di riacutizzazione nei pazienti con precedente uveite. Evitare i PGA a causa dell’uveite potrebbe far perdere l’opportunità di ricevere la terapia ipotensiva oculare più efficace. 2)
Inibitori dei checkpoint immunitari (anti-PD-1, anti-CTLA-4, ecc.): l’attivazione dei linfociti T causa uveite. Lo spettro varia dall’uveite anteriore alla panuveite e alla vasculite retinica. La tempesta citochinica mediata da TNF-α, IL-17 e IL-2 provoca danno tissutale e rottura della barriera emato-oculare. 1) La decisione sulla continuazione del farmaco viene discussa in équipe multidisciplinare, bilanciando l’effetto di prolungamento della vita della terapia antitumorale.
Inibitori del TNF (etanercept, ecc.): spesso sopprimono l’uveite nei pazienti con artrite, ma sono stati riportati anche casi di induzione di uveite. Nell’uveite indotta da etanercept, il passaggio ad adalimumab o infliximab è un’opzione. 1)
Inibitori di BRAF e MEK: farmaci per il melanoma. Comportano un rischio di uveite. 1)
La sindrome da nefrite tubulointerstiziale e uveite indotta da farmaci (TINU) è un’entità clinica indipendente che si presenta con nefrite interstiziale acuta + uveite anteriore bilaterale. È stata riportata dopo l’uso di flurbiprofene, antibiotici (spesso usati per infezioni respiratorie: 24% dei casi) e farmaci antinfiammatori non steroidei. Trattamento: sospensione del farmaco causale + steroidi topici (steroidi sistemici nei casi gravi).
:::caution Avvertenze L’uveite indotta da farmaci è una diagnosi di esclusione. Nei pazienti immunocompromessi, escludere un’uveite infettiva (in particolare CMV e tubercolosi) prima di formulare la diagnosi. Anche dopo la sospensione degli inibitori del TNF, prestare attenzione alla riattivazione di una tubercolosi latente.1) :::
La via finale comune dell’uveite indotta da farmaci è la rottura della barriera emato-oculare. Il meccanismo di rottura della BRB varia a seconda del farmaco.3)
| Farmaco | Meccanismo d’azione | Meccanismo di rottura della BRB |
|---|---|---|
| Brimonidina | Agonista α2 selettivo | Aumento della produzione di citochine infiammatorie |
| Bisfosfonato | Inibizione della funzione degli osteoclasti | Reazione idiosincratica del sistema immunitario (attivazione dei linfociti T) |
| Brolucizumab | Anti-VEGF | Reazione di ipersensibilità di tipo IV (aumento di citochine infiammatorie come CCL2, IL-6, IL-8, ICAM-1) 3) |
| Inibitori dei checkpoint immunitari | Blocco dei recettori immunosoppressivi | Aumento del tasso di reazione autoimmune |
Nel caso del brolucizumab, è stato confermato che l’iniezione intravitreale provoca l’accumulo di cellule T CD4+, cellule T CD8+, cellule B CD20+ e istiociti CD68+ nel vitreo, aggravando l’infiammazione. 3)
Si ritiene che l’HORV sia una reazione di ipersensibilità di tipo III (deposizione di complessi antigene-anticorpo nelle pareti vascolari), ma istologicamente è stata suggerita anche la possibilità di un processo coroidale primario in cui una coroidite non granulomatosa causa necrosi della rete vascolare retinica. 1)
Negli ultimi anni sono aumentate le segnalazioni di uveite dopo vaccinazione con mRNA COVID-19. Sono proposti tre meccanismi: ① infezione diretta da vaccino vivo attenuato, ② accumulo di adiuvanti/additivi nel tessuto uveale e ③ reazione crociata immunitaria con le strutture oculari per mimetismo molecolare. 1)
Con la diffusione dei nuovi farmaci antitumorali, lo spettro delle uveiti farmaco-indotte si sta ampliando. La maggior parte delle evidenze proviene da case report e studi retrospettivi; la quantificazione dell’incidenza e degli esiti tramite studi prospettici o registri rimane una sfida. 1)
La collaborazione tra oftalmologi, oncologi, reumatologi, medici di medicina generale e farmacisti è essenziale per il riconoscimento precoce e la gestione appropriata dell’uveite indotta da farmaci. Farmacisti e optometristi sono spesso il primo punto di contatto e il loro ruolo nel riconoscimento precoce è significativo. 1)
:::danger Dichiarazione di non responsabilità Questo articolo è un contenuto educativo volto a fornire informazioni mediche. Per la diagnosi e il trattamento di ogni singolo paziente, si prega di consultare il proprio medico curante o specialista. Non praticare l’autodiagnosi o l’autotrattamento basandosi sulle informazioni di questo articolo. In particolare, se si stanno utilizzando farmaci antitumorali come gli inibitori del checkpoint immunitario, non interrompere l’assunzione del farmaco senza consultare il medico curante, anche se compaiono sintomi di uveite. :::
