Лекарственно-индуцированный увеит (drug-induced uveitis) — это относительно редкое состояние, при котором системное или местное применение препарата вызывает внутриглазное воспаление. Он составляет 0,38–1,4% всех случаев увеита 1) и, по сообщениям, менее 0,5% в третичных реферальных клиниках увеита.
Он стал широко известен в 1990-х годах после сообщений о случаях у пациентов со СПИДом, получавших рифабутин и цидофовир. 1) В последние годы количество сообщений увеличилось из-за распространения интравитреальных инъекций, ингибиторов иммунных контрольных точек и вакцин.
Для установления причинно-следственной связи с лекарством используются следующие критерии.
Нет необходимости соответствовать всем этим критериям, но следует рассмотреть отмену подозреваемого препарата и замену его на альтернативный.
В зависимости от вызвавшего препарата клиническая картина может варьировать от переднего увеита до панувеита. Наиболее часто встречается передний увеит (84,7%), затем задний (10,2%) и промежуточный (2,6%). 2)
Да, увеит также был зарегистрирован при применении местных офтальмологических препаратов, таких как бримонидин (глазные капли от глаукомы) и препараты, связанные с простагландинами. В частности, бримонидин может проявиться через несколько недель или до 5 лет после начала лечения, и его можно пропустить, если пациент не сообщит о применении глазных капель. 1)
Механизм развития лекарственно-индуцированного увеита делится на прямой механизм и непрямой механизм. 1)
Прямой механизм: Прямая токсичность лекарственного средства, его метаболитов или вспомогательных веществ приводит к разрушению гематоофтальмического барьера (BAB/BRB) и притоку воспалительных клеток. Обычно развивается в течение 24–48 часов.
Непрямой механизм (3 основных пути):
Лекарственно-индуцированный увеит является диагнозом исключения. Необходимо исключить инфекционный увеит (HSV, VZV, цитомегаловирус, токсоплазма и др.) и аутоиммунный увеит.
При васкулите и заднем увеите дополнительно проводится скрининг васкулита (АНЦА, АНА, ENA, dsDNA). 1)
Отмена причинного препарата является наиболее важным лечением. Однако при противораковой иммунотерапии эффект продления жизни может перевешивать риск увеита. Перед отменой необходима консультация с лечащим врачом (онкологом, ревматологом и т.д.).
Передний увеит: обычно поддается лечению местными стероидными каплями. Задний увеит и ретинальный васкулит: требуют системных стероидов или местных инъекций стероидов.
Если планируется повторное введение, рекомендуется осмотр офтальмолога в течение 1–2 недель после введения. 1)
Бисфосфонаты (наиболее частые)
Примеры препаратов : золедроновая кислота, алендроновая кислота, памидроновая кислота
Частота : острый передний увеит при применении золедроновой кислоты 0,8–1,1%1)
Время развития : через 1–7 дней после внутривенного введения (в среднем 5 дней), через 15–21 день после перорального приема
Лечение : отмена препарата + местные стероиды (передний увеит); системные стероиды (склерит)
Примечание : составляет более двух третей всех лекарственно-индуцированных увеитов1)
Рифабутин (препарат для лечения MAC)
Пример препарата : Микобутин®
Время начала : от 2 недель до 7 месяцев после начала приема
Особенности : Передний увеит с гипопионом. Риск повышается при совместном применении с ингибиторами CYP4501)
Лечение : Отмена рифабутина + местные стероиды и циклоплегики
Прогноз : Исчезновение в течение 1–2 месяцев после отмены
Анти-VEGF препараты (интравитреальная инъекция)
Бролуцизумаб : риск увеита 4,6% (ретинальный васкулит 3,3%) 1)
Фарицимаб : частота увеита 0,87%, витрита 0,63% 1)
Афлиберцепт/Бевацизумаб/Ранибизумаб : 0,02-0,16% асептический эндофтальмит 1)
Лечение : интенсивные местные стероиды. Тяжелые случаи: системные стероиды. Легкие случаи: возможно продолжение того же препарата, но часто требуется отмена или замена
Ванкомицин (интракамеральная инъекция)
Осложнение : геморрагический окклюзионный ретинальный васкулит (HORV)
Время возникновения : в среднем через 9 дней после интравитреального введения ванкомицина1)
Симптомы : безболезненная нечеткость зрения, периферические скотомы. Незначительное воспаление переднего отрезка/стекловидного тела.
Прогноз : у 56% в течение 1–2 месяцев развивается неоваскулярная глаукома1)
Лечение : стероиды, панретинальная лазеркоагуляция, анти-VEGF терапия
В крупном ретроспективном исследовании с участием 67 517 пациентов с глаукомой сравнивалась частота увеита при применении различных местных глаукомных препаратов, результаты были следующими. 2)
| Класс препарата | Частота увеита | Отношение шансов к PGA |
|---|---|---|
| PGA (аналог простагландина) | 0,32% | Референс |
| Бета-блокатор | 1,95% | в 6 раз выше |
| Альфа-агонист | 1,63% | в 5 раз выше |
| Ингибиторы карбоангидразы | 1,68% | в 6 раз выше |
Распространенное мнение о том, что ПГА вызывают увеит, опровергнуто крупномасштабными данными.2) Даже у пациентов с увеитом в анамнезе не было отмечено увеличения воспалительных вспышек при применении ПГА.
Глазные капли бримонидина : могут вызывать гранулематозный передний увеит. Возникает от 1 недели до 5 лет после начала применения.1) Отмена препарата в сочетании с местными стероидами дает благоприятный прогноз, но при повторном применении возникает рецидив.
Метипранолол (бета-блокатор) : самый распространенный бета-блокатор, вызывающий увеит. Исчезает через 3–5 недель после отмены.
В крупных исследованиях ПГА имели самую низкую частоту увеита по сравнению с другими препаратами от глаукомы (бета-блокаторы, альфа-агонисты, ингибиторы карбоангидразы), и у пациентов с увеитом в анамнезе не было выявлено повышенного риска рецидива. Избегание ПГА из-за увеита может лишить возможности получить наиболее эффективную гипотензивную терапию. 2)
Ингибиторы иммунных контрольных точек (анти-PD-1, анти-CTLA-4 и др.): активация Т-клеток вызывает увеит. Спектр варьирует от переднего увеита до панувеита и ретинального васкулита. Цитокиновый шторм с участием ФНО-α, ИЛ-17 и ИЛ-2 приводит к повреждению тканей и нарушению гематоофтальмического барьера. 1) Вопрос о продолжении терапии решается мультидисциплинарной командой с учетом продления жизни при противораковом лечении.
Ингибиторы ФНО (этанерцепт и др.): они часто подавляют увеит у пациентов с артритом, но также есть сообщения об индукции увеита. При увеите, вызванном этанерцептом, возможна замена на адалимумаб или инфликсимаб. 1)
Ингибиторы BRAF и MEK: препараты для лечения меланомы. Они несут риск увеита. 1)
Синдром лекарственно-индуцированного тубулоинтерстициального нефрита и увеита (TINU) представляет собой самостоятельную нозологическую единицу, проявляющуюся острым интерстициальным нефритом + двусторонним передним увеитом. Сообщалось о случаях после применения флурбипрофена, антибиотиков (часто при лечении респираторных инфекций: 24% случаев) и нестероидных противовоспалительных препаратов. Лечение: отмена причинного препарата + местные стероиды (в тяжелых случаях системные стероиды).
:::caution Примечания Лекарственно-индуцированный увеит является диагнозом исключения. У пациентов с иммуносупрессией перед постановкой диагноза необходимо исключить инфекционный увеит (особенно ЦМВ и туберкулез). Даже после отмены ингибиторов ФНО следует обращать внимание на возможную реактивацию латентного туберкулеза.1) :::
Конечный общий путь лекарственно-индуцированного увеита — нарушение гематоофтальмического барьера. Механизм нарушения ГРБ различается в зависимости от препарата.3)
| Препарат | Механизм действия | Механизм нарушения ГРБ |
|---|---|---|
| Бримонидин | Селективный α2-агонист | Увеличение продукции провоспалительных цитокинов |
| Бисфосфонат | Ингибирование функции остеокластов | Идиосинкразическая реакция иммунной системы (активация Т-клеток) |
| Бролуцизумаб | Анти-VEGF | Реакция гиперчувствительности IV типа (повышение провоспалительных цитокинов, таких как CCL2, IL-6, IL-8, ICAM-1) 3) |
| Ингибиторы иммунных контрольных точек | Блокада иммуносупрессивных рецепторов | Увеличение частоты аутоиммунных реакций |
В случае бролуцизумаба было подтверждено, что после интравитреальной инъекции в стекловидном теле накапливаются CD4+ Т-клетки, CD8+ Т-клетки, CD20+ В-клетки и CD68+ гистиоциты, что усугубляет воспаление. 3)
Считается, что HORV представляет собой реакцию гиперчувствительности III типа (отложение иммунных комплексов антиген-антитело в стенках сосудов), однако гистологические данные также указывают на возможность первичного хориоидального процесса, при котором негранулематозный хориоидит вызывает некроз сосудистой сети сетчатки. 1)
В последние годы увеличивается количество сообщений об увеите после вакцинации мРНК COVID-19. Предлагаются три механизма: ① прямая инфекция живой аттенуированной вакциной, ② накопление адъювантов/добавок в увеальной ткани и ③ иммунная перекрестная реакция с глазными структурами вследствие молекулярной мимикрии. 1)
С распространением новых противоопухолевых препаратов расширяется спектр лекарственно-индуцированных увеитов. Большинство доказательств основано на клинических случаях и ретроспективных исследованиях; количественная оценка заболеваемости и исходов с помощью проспективных исследований или регистров остается проблемой. 1)
Сотрудничество между офтальмологами, онкологами, ревматологами, врачами общей практики и фармацевтами необходимо для раннего выявления и надлежащего лечения лекарственно-индуцированного увеита. Фармацевты и оптометристы часто являются первым контактным лицом, и их роль в раннем распознавании значительна. 1)
:::danger Отказ от ответственности Данная статья представляет собой образовательный контент, предназначенный для предоставления медицинской информации. Для диагностики и лечения каждого пациента обращайтесь к своему лечащему врачу или специалисту. Не занимайтесь самодиагностикой или самолечением на основе информации из этой статьи. Особенно если вы принимаете противораковые препараты, такие как ингибиторы иммунных контрольных точек, не прекращайте прием лекарств самостоятельно без консультации с лечащим врачом, даже если появятся симптомы увеита. :::
