La sarcoidosi è una malattia granulomatosa cronica che colpisce più sistemi di organi. È una malattia autoimmune di causa sconosciuta, in cui si ritiene che la risposta immunitaria cellulare di tipo Th1 (allergia di tipo IV) a uno stimolo antigenico porti alla formazione di granulomi in vari organi del corpo.
Le manifestazioni oculari si riscontrano in circa il 25-38% dei casi di sarcoidosi. 1) In circa il 20% dei casi, i sintomi oculari sono il primo segno della malattia. 1) In Giappone è relativamente comune ed è la prima causa di uveite/endoftalmite.
Per la diagnosi definitiva è necessaria la prova istologica di granulomi non caseosi, ma non sempre è possibile eseguire una biopsia facilmente. La biopsia congiuntivale, in quanto procedura mini-invasiva, contribuisce alla diagnosi istologica della sarcoidosi oculare.
Vantaggi della biopsia congiuntivale
Mini-invasività: eseguibile in breve tempo in anestesia locale.
Evidenza diagnostica diretta: è possibile confermare istologicamente la presenza di granulomi non caseosi
Evitare altre procedure invasive: dovrebbe essere tentata prima della broncoscopia e della mediastinoscopia
Limiti e precauzioni
Falsi negativi durante l’uso di steroidi: l’instillazione di steroidi prima della biopsia può portare a negativizzazione
I noduli non sono sempre visibili: la biopsia cieca riduce la capacità diagnostica
È essenziale anche una valutazione sistemica: non è possibile una diagnosi definitiva basandosi solo sui reperti oculari
Reperti caratteristici della sarcoidosi oculare:
| Sede | Reperti tipici |
|---|---|
| Camera anteriore | Precipitati corneali posteriori a grasso di montone (mutton-fat KP), noduli dell’iride (noduli di Koeppe e Busacca) |
| Angolo | Noduli dell’angolo, sinechie anteriori periferiche a tenda |
| Vitreo | Opacità a forma di palla di neve o a collana di perle (snowballs/string of pearls) |
| Fondo oculare | Essudati corioretinici cerosi, periflebite retinica, granuloma del disco ottico |
| Congiuntiva | Piccoli noduli gialli o marrone chiaro (frequenti nel fornice palpebrale inferiore) |
I reperti del fondo oculare sono vari e comprendono opacità vitreali diffuse, lesioni di atrofia corioretinica simili a cicatrici da fotocoagulazione, edema maculare cistoide e granulomi coroidali. I noduli dell’angolo che causano un aumento della pressione intraoculare all’esordio sono un reperto relativamente specifico.
Criteri diagnostici IWOS (7 reperti intraoculari):2)
Le categorie diagnostiche sono le seguenti: 2)
No. Può verificarsi solo un’infiammazione del segmento anteriore, ma l’infiammazione può estendersi anche al segmento intermedio, posteriore o alla panuveite. In particolare nei pazienti anziani e nei casi gravi, si osserva spesso una progressione verso il segmento posteriore. Inoltre, in circa il 20% dei casi, i sintomi oculari all’esordio rappresentano il primo indizio per un’indagine sistemica.
La causa della sarcoidosi è sconosciuta. Si ritiene che in individui suscettibili, un antigene patogeno inneschi una risposta immunitaria di tipo Th1, portando alla formazione di granulomi non caseosi.
Fattori suggeriti come correlati:
Reazione sarcoidosica indotta da farmaci (DISR): 4)
Gli inibitori del TNF-α possono paradossalmente causare la sarcoidosi, per la quale sono indicati (eventi avversi paradossali). In una revisione di oltre 100 casi, circa la metà di tutte le DISR era dovuta a etanercept. Ciò è attribuito al fatto che l’etanercept ha come bersaglio principalmente il TNF-α solubile, con un effetto incompleto sulla forma legata alla membrana, portando a un controllo insufficiente di Th1. 4)
Se i reperti oculari suggeriscono una sarcoidosi, eseguire i seguenti esami sistemici e indirizzare il paziente a un internista o dermatologo. Evitare in linea di principio la somministrazione sistemica di steroidi prima della conferma diagnostica (poiché potrebbe ridurre le lesioni e rendere difficile la diagnosi).
| Esame | Significato |
|---|---|
| ACE sierico e recettore solubile dell’IL-2 (sIL-2R) | Indicatore di attività |
| Radiografia del torace e TC | Conferma della linfoadenopatia ilare bilaterale |
| Scintigrafia con gallio | Valutazione dei reperti di accumulo |
| Lavaggio broncoalveolare | Aumento del rapporto linfocitario, CD4/CD8 ≥ 3.5 |
| Esami del sangue | VES, PCR, enzimi epatici |
Reperti OCT e FAG oculari:5)
All’OCT, i noduli preretinici appaiono come reperti iperriflettenti (con ombra posteriore). L’angiografia con fluoresceina mostra perdita di fluorescenza associata a vasculite retinica e papillite. L’angiografia con verde indocianina è utile per valutare le lesioni coroidali, ma può essere normale nella forma retinica localizzata.5)
Se il nodulo congiuntivale è visibile, si considera una biopsia mirata (directed biopsy); se non è visibile, si considera una biopsia cieca (non-directed biopsy).
Confronto della capacità diagnostica:1)
Tecnica bioptica (procedura standard): 1)
Metodo di sezionamento su più piani:1)
Oltre al metodo standard (5 sezioni da 1 livello), preparare sezioni aggiuntive da 3 diversi livelli con intervalli di 15 micron. Ciò consente di rilevare granulomi distribuiti in modo non uniforme a diverse profondità, migliorando la capacità diagnostica cumulativa.
Per l’infiammazione del segmento anteriore non controllabile con colliri frequenti, si esegue un’iniezione sottocongiuntivale di steroidi idrosolubili. Per l’edema maculare, l’opacità vitreale e l’infiammazione del polo posteriore, è utile l’iniezione di triamcinolone nella borsa di Tenon posteriore.
Prima scelta: steroidi orali (prednisolone)
Nei casi lievi si può attendere una risoluzione spontanea con solo colliri, ma nei casi gravi e con infiammazione del segmento posteriore sono necessari steroidi sistemici. Spesso il decorso è cronico e richiede l’uso prolungato di steroidi.
Terapia di risparmio di steroidi:2)
Nei casi di dipendenza da steroidi o refrattari, si aggiungono farmaci immunomodulatori.
Farmaci biologici:
Esempio di modifica della terapia (PMC11584688):2)
In un caso di sarcoidosi multisistemica in un uomo di 47 anni, è stata ottenuta la remissione finale attraverso un passaggio graduale da prednisolone + adalimumab a metotrexato 7,5 mg una volta a settimana, quindi a micofenolato mofetile 1000 mg due volte al giorno. Nello studio FAST non è stata riscontrata una differenza significativa tra micofenolato mofetile e metotrexato, ma il successo terapeutico è stato del 74% per il metotrexato e del 55% per il micofenolato mofetile.2)
Gestione della sarcoidosi indotta da farmaci (DISR):4)
Nella sarcoidosi indotta da etanercept, la sospensione del farmaco causale è la base del trattamento. Con steroidi sistemici (prednisone 50 mg/die) si è osservato un miglioramento parziale dell’infiammazione, ma in un caso con persistente dipendenza da steroidi, è stato introdotto secukinumab (inibitore di IL-17A), ottenendo una remissione completa per 4 anni.4)
Sì. Spesso il decorso è cronico e sono frequenti complicanze come edema maculare cistoide, membrana epiretinica, glaucoma secondario e cataratta concomitante. Le cause del glaucoma secondario sono varie: noduli dell’angolo, sinechie posteriori periferiche dell’iride, trabecolite, risposta steroidea, ecc. Per la diagnosi precoce di queste complicanze sono importanti la misurazione periodica della pressione intraoculare e l’esame con lampada a fessura.
Nella sarcoidosi, l’antigene eziologico (derivante da agenti patogeni o antigeni ambientali) viene fagocitato e processato dai macrofagi, attivando i linfociti Th1. I linfociti Th1 attivati producono IFN-γ e TNF-α, che inducono la differenziazione dei macrofagi in cellule epitelioidi. Queste si aggregano per formare il granuloma.
Nella lamina propria (substantia propria) si osservano granulomi non caseosi (aggregati di istiociti epitelioidi). 1) Intorno si nota un minimo “mantello” di linfociti e plasmacellule. Possono essere presenti o assenti cellule giganti multinucleate.
Caratteristiche microscopiche accessorie (non specifiche): 1)
La coroide è la sede preferita delle lesioni del segmento posteriore. Nel sistema vascolare coroidale, il flusso sanguigno è elevato e la parete dei vasi presenta fenestrazioni, facilitando l’interazione tra linfociti e macrofagi. 5) I granulomi limitati alla retina sono rari, poiché si ritiene che la barriera emato-retinica esterna blocchi molte infiammazioni. 5) Tuttavia, nei casi riportati di granulomi preretinici e intraretinici, è stata suggerita un’associazione con sintomi neurologici. 5)
L’uveite indotta da vaccino è solitamente lieve e risponde bene agli steroidi topici. 3) La forte risposta immunitaria indotta da BNT162b2 (vaccino a mRNA) può causare uveite. 3) In un uomo di 35 anni con precedenti di neurosarcoidosi, due anni dopo la vaccinazione con Covishield COVID-19 si è sviluppata uveite anteriore e posteriore bilaterale (cellule in camera anteriore 2+, periflebite, coroidite multifocale), migliorata entro due settimane con prednisolone acetato 1% collirio 4 volte/die + timololo collirio 2 volte/die. 3)
Per la sarcoidosi oculare refrattaria con DISR associata a inibitori del TNF-α, il secukinumab (inibitore dell’IL-17A) è stato riportato come un’opzione promettente. 4) Nello studio proof-of-concept di Hueber et al., il secukinumab ha mostrato attività in psoriasi, artrite reumatoide e uveite, e lo studio di Letko et al. ha confermato un effetto di risparmio di steroidi nell’uveite non infettiva (con risultati migliori per la somministrazione endovenosa rispetto a quella sottocutanea). 4) Tuttavia, il secukinumab non è ancora approvato per l’uveite.
L’OCT consente di visualizzare i granulomi preretinali e intraretinici, e la fotografia ultra-wide-field contribuisce alla valutazione delle lesioni periferiche. 5) Con la diffusione della tecnica di sezionamento multiplanare, si prevede un ulteriore miglioramento della capacità diagnostica della biopsia congiuntivale.
