眼结节病中的结膜活检

一目了然的要点

• 眼结节病是葡萄膜炎的常见原因，在日本是内眼炎的首要病因。
• 确诊需要非干酪性肉芽肿的组织学证据。
• 结膜活检微创且有用。靶向活检的诊断率为36–75%。
• 多平面切片法将诊断率从43%提高到63%。
• 根据IWOS标准，分为“确诊、可能、疑似”三个级别进行诊断。

本文定位

本文是聚焦于结膜活检作为眼结节病诊断技术的专论。关于疾病整体和葡萄膜炎的临床特征及治疗，请参阅结节病葡萄膜炎。

1. 眼结节病的结膜活检

结节病是一种累及多个器官系统的慢性肉芽肿性疾病。它是一种原因不明的自身免疫性疾病，被认为是由抗原刺激引起的Th1型细胞免疫反应（IV型过敏反应）导致全身各器官形成肉芽肿。

眼部病变见于约25%–38%的结节病患者。¹⁾ 约20%的患者以眼部症状为首发表现。¹⁾ 该病在日本相对常见，是葡萄膜炎/眼内炎的首要病因。

确诊需要非干酪样肉芽肿的组织学证据，但并非总能轻易进行活检。结膜活检作为一种微创操作，有助于眼结节病的组织学诊断。

结膜活检的优点

微创性：可在局部麻醉下短时间内完成。

直接诊断依据：可进行非干酪性肉芽肿的组织学确认

避免其他侵入性操作：应在支气管镜或纵隔镜检查前尝试

局限性与注意事项

使用类固醇时可能出现假阴性：活检前使用类固醇滴眼液可能导致阴性

结节不一定可见：盲目活检会降低诊断效能

全身检查也必不可少：仅凭眼部表现无法确诊

2. 主要症状和临床所见

自觉症状

• 充血、眼痛、畏光（眼前段炎症）
• 视物模糊、视力下降
• 飞蚊症（玻璃体混浊）
• 视野异常（视神经病变、黄斑水肿）

临床所见

眼结节病的特征性所见：

部位	代表性所见
前房	羊脂状角膜后沉着物（mutton-fat KP）、虹膜结节（Koeppe・Busacca结节）
房角	房角结节、帐篷状周边虹膜前粘连
玻璃体	雪球状/串珠状混浊
眼底	蜡样脉络膜视网膜渗出斑、视网膜静脉周围炎、视乳头肉芽肿
结膜	小的黄色至浅褐色结节（好发于下眼睑穹窿部）

眼底表现多样，包括弥漫性玻璃体混浊、类似激光光凝斑的脉络膜视网膜萎缩灶、黄斑囊样水肿和脉络膜肉芽肿等。 发病时引起眼压升高的房角结节是相对特异的体征。

IWOS诊断标准（7项眼内表现）：²⁾

1. 羊脂状KP和/或虹膜结节
2. 小梁网结节和/或帐篷状周边虹膜前粘连
3. 雪球状或串珠状玻璃体混浊
4. 周边视网膜脉络膜病变
5. 结节性或节段性视网膜静脉周围炎和/或大动脉瘤
6. 视盘或脉络膜结节
7. 双侧性

诊断分类如下：²⁾

• 确诊眼结节病（Definite OS）：活检阳性 + 符合的葡萄膜炎
• 推定眼结节病（Presumed OS）：双侧肺门淋巴结肿大 + 上述7项中的2项
• 疑似眼结节病（Probable OS）：无活检或肺门淋巴结肿大，上述3项 + 全身表现2项

Q 眼结节病是否一定累及前眼部？

A

不一定。可能仅有前部葡萄膜炎，但炎症也可能波及中间部、后部或全葡萄膜炎。特别是老年患者和重症病例，向后部进展更为常见。此外，约20%的病例报告眼部症状是全身检查的首个契机。

3. 原因与风险因素

结节病的原因尚不明确。一般认为，在易感个体中，病原性抗原引发Th1型免疫应答，导致非干酪样肉芽肿形成。

可能相关的因素：

• 细菌性：已有报道痤疮丙酸杆菌的参与
• 病毒性：已有报道在COVID-19疫苗接种后发病。疫苗诱导性葡萄膜炎的机制包括疫苗肽与葡萄膜肽的交叉反应、铝盐引起的炎症损伤以及IV型超敏反应³⁾
• 药物性：TNF-α抑制剂（尤其是依那西普）可能引起结节病样肉芽肿反应⁴⁾
• 环境与遗传因素：已有兄弟姐妹（亲子）间发病的报道

药物诱导的结节病样反应（DISR）： ⁴⁾

TNF-α抑制剂可矛盾性地引起结节病，而该病正是其适应症（矛盾性不良事件）。 一项汇总超过100例病例的综述发现，约半数DISR病例由依那西普引起。 这被认为是因为依那西普主要靶向可溶性TNF-α，对膜结合型TNF-α作用不完全，导致Th1调控不足。 ⁴⁾

日常护理与预防

考虑到结节病的病程有波动，定期眼科随访很重要。 由于长期使用类固醇的情况较多，需同时管理白内障、青光眼和骨质疏松等并发症。 纹身也被报道为结节病的诱因或加重因素，建议向患者提供相关信息。

4. 诊断与检查方法

全身检查

当根据眼部表现怀疑结节病时，进行以下全身检查并转诊至内科/皮肤科。 诊断确定前原则上应避免全身使用类固醇（因为可能缩小病变，导致诊断困难）。

检查	意义
血清ACE、可溶性IL-2受体（sIL-2R）	活动性指标
胸部X线/CT	确认双侧肺门淋巴结肿大
镓闪烁扫描	聚集征象评估
支气管肺泡灌洗	淋巴细胞比例升高，CD4/CD8比值≥3.5
血液检查	ESR、CRP、肝酶

眼部OCT和FAG检查所见：⁵⁾

OCT上，视网膜前结节表现为高反射性病变（伴后方阴影）。荧光素眼底血管造影显示视网膜血管炎和视乳头炎引起的荧光渗漏。吲哚青绿血管造影对评估脉络膜病变有用，但在视网膜局限型中可能正常。⁵⁾

结膜活检的适应证与操作技术

如果结膜结节可见，考虑定向活检；如果不可见，考虑非定向活检（盲法活检）。

诊断能力比较：¹⁾

• 盲结膜活检：20–70%
• 靶向结膜活检：36–75%
• 标准切片制备（机构标准）：43%
• 多平面切片制备：63%（通过对标准阴性病例重新切片提高）¹⁾

活检技术（标准步骤）：¹⁾

1. 识别并标记结膜结节后，向结膜下腔注入1%利多卡因使其隆起。
2. 牵拉下眼睑，用0.12镊子夹持远离结节的下穹隆部。
3. 用Westcott剪刀带状切除病变结膜，平放在滤纸上。
4. 压迫止血2-3分钟，然后滴用预防性抗生素眼药水。
5. 空气干燥后，放入10%中性缓冲福尔马林中进行石蜡包埋和HE染色。

多平面切片制作方法：¹⁾

除标准方法（1个层面5张切片）外，再以15微米间隔从3个不同层面制作额外切片。这可以在不同深度检测到分布不均的肉芽肿，提高累积诊断能力。

活检前注意事项

使用类固醇眼药水期间，肉芽肿可能缩小或消失，导致假阴性结果。 活检阳性的患者在活检时均未使用类固醇眼药水，而大多数阴性患者在活检前至少使用了一个月的类固醇。¹⁾ 尽可能考虑在活检前停用类固醇。

5. 标准治疗方法

局部治疗（眼前段炎症）

• 类固醇眼药水（如利美达松0.1%）：每日4～6次
• 散瞳药（如美多林P）：预防和分离虹膜后粘连
• 眼压升高时：加用β受体阻滞剂或碳酸酐酶抑制剂（原则上避免使用毛果芸香碱和前列腺素类药物）

对于频繁滴眼液无法控制的前葡萄膜炎，可进行水溶性类固醇的结膜下注射。 对于黄斑水肿、玻璃体混浊和后极部炎症，曲安奈德后部Tenon囊下注射有效。

全身治疗

一线治疗：口服类固醇（泼尼松龙）

轻症仅用滴眼液即可期待自然缓解，但重症和后葡萄膜炎需要全身使用类固醇。 病程多呈慢性，常需长期使用类固醇。

类固醇节约疗法：²⁾

对于类固醇依赖或难治性病例，加用免疫调节剂。

• 甲氨蝶呤（最常用；据报道是HLA-B27相关、幼年特发性关节炎相关和结节病相关葡萄膜炎的一线药物）²⁾
• 吗替麦考酚酯（1000 mg，每日两次）
• 硫唑嘌呤

生物制剂：

• 阿达木单抗（TNF-α抑制剂）：在难治性眼结节病中报道有效²⁾
• 但需注意TNF-α抑制剂本身可能诱发DISR⁴⁾

治疗变更实例（PMC11584688）：²⁾

一名47岁男性多系统结节病患者，从泼尼松龙+阿达木单抗逐步转换为甲氨蝶呤7.5mg每周一次，再转换为吗替麦考酚酯1000mg每日两次，最终达到缓解。FAST试验中，吗替麦考酚酯与甲氨蝶呤之间无显著差异，但治疗成功率甲氨蝶呤为74%，吗替麦考酚酯为55%。²⁾

药物诱导性结节病（DISR）的管理：⁴⁾

依那西普诱导的结节病，基本处理是停用致病药物。全身性类固醇（泼尼松50mg/日）可部分改善炎症，但对于一例持续类固醇依赖的患者，引入司库奇尤单抗（IL-17A抑制剂）后实现了4年的完全缓解。⁴⁾

Q 结节病的眼部病变容易发生白内障和青光眼吗？

A

是的。病程常呈慢性，易合并囊样黄斑水肿、视网膜前膜、继发性青光眼和并发性白内障。继发性青光眼的原因包括房角结节、周边虹膜前粘连、小梁网炎和类固醇反应性等。定期测量眼压和裂隙灯显微镜检查对于早期发现这些并发症很重要。

6. 病理生理学与发病机制

肉芽肿形成的机制

在结节病中，致病抗原（病原体来源或环境抗原）被巨噬细胞吞噬和处理，激活Th1淋巴细胞。活化的Th1细胞产生IFN-γ和TNF-α，使巨噬细胞分化为上皮样细胞。这些细胞聚集形成肉芽肿。

结膜肉芽肿的组织病理学特征

固有层内可见非干酪样肉芽肿（上皮样组织细胞的聚集）。¹⁾ 周围有少量淋巴细胞和浆细胞形成的“套袖”。可见或不可见多核巨细胞。

辅助性显微镜下特征（非特异性）： ¹⁾

• Schaumann小体：由钙和蛋白质构成的层状凝固物
• 星状小体：巨细胞内包含的星状包涵体

关于视网膜肉芽肿的定位

脉络膜是后眼部病变的好发部位。 脉络膜血管系统血流量大，血管壁存在开窗，因此淋巴细胞和巨噬细胞容易相互作用。⁵⁾ 局限于视网膜的肉芽肿罕见，因为外血-视网膜屏障被认为能阻断大多数炎症。⁵⁾ 然而，前视网膜和视网膜内肉芽肿的病例报告提示其与神经症状相关。⁵⁾

COVID-19疫苗后的眼结节病

疫苗诱导的葡萄膜炎通常较轻，对局部类固醇反应良好。³⁾ BNT162b2（mRNA疫苗）引发的强烈免疫反应可能导致葡萄膜炎。³⁾ 一名35岁男性有神经结节病史，在接种Covishield COVID-19疫苗2年后出现双侧前部和后部葡萄膜炎（前房细胞2+、静脉周围炎、多灶性脉络膜炎），使用1%醋酸泼尼松龙滴眼液每日4次和噻吗洛尔滴眼液每日2次，2周内改善。³⁾

7. 最新研究与未来展望

IL-17A抑制剂的新可能性

对于伴有TNF-α抑制剂相关DISR的难治性结节病眼病变，司库奇尤单抗（IL-17A抑制剂）已被报道为一种有前景的选择。⁴⁾ Hueber等人的概念验证试验显示司库奇尤单抗在银屑病、类风湿关节炎和葡萄膜炎中具有活性，Letko等人的试验证实了其在非感染性葡萄膜炎中的类固醇节约效应（静脉给药优于皮下给药）。⁴⁾ 然而，司库奇尤单抗尚未获批用于葡萄膜炎。

诊断技术的发展

OCT能够显示视网膜前和视网膜内肉芽肿，超广角眼底成像也有助于评估周边病变。⁵⁾ 随着多平面切片制作方法的普及，结膜活检的诊断能力有望进一步提高。

免责声明

本文旨在提供医疗信息，不推荐任何特定的诊断或治疗。在实际诊断和治疗中，请务必咨询您的眼科医生或内科医生。结节病是一种多系统疾病，多学科协作管理非常重要。

8. 参考文献

1. Pasadhika S, Rosenbaum JT. Ocular sarcoidosis. Clin Chest Med. 2015;36(4):669-683. doi:10.1016/j.ccm.2015.08.009.
2. Rao A, Hwang J, Wen J, et al. Clinico-pathologic correlation in ocular sarcoidosis. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;36:102220. doi:10.1016/j.ajoc.2024.102220.
3. Gandhi S, Paranjpe R, Radhakrishnan O, et al. A Case of Ocular Sarcoidosis Post-COVID-19 Vaccination. Cureus. 2023;15(11):e49303. doi:10.7759/cureus.49303.
4. Bonifazi T, Cerquaglia A, Iaccheri B. Etanercept-induced sarcoidosis presenting with bilateral panuveitis: diagnostic value of ocular signs and therapeutic response to IL-17A inhibition—a case-based review. Clin Rheumatol. 2025;44:5123-5128. doi:10.1007/s10067-025-07759-4.
5. de Saint Sauveur G, Gratiot C, Debieb AC, et al. Retinal and pre-retinal nodules: A rare manifestation of probable ocular sarcoidosis. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;26:101525. doi:10.1016/j.ajoc.2022.101525.