眼類肉瘤病中的結膜活檢

一目了然的要點

• 眼類肉瘤病是葡萄膜炎的常見原因，在日本是內眼炎的首要病因。
• 確診需要非乾酪性肉芽腫的組織學證據。
• 結膜切片檢查微創且有用。目標性切片檢查的診斷率為36–75%。
• 多平面切片法將診斷率從43%提升至63%。
• 根據IWOS標準，分為「確定、推定、疑似」三個等級進行診斷。

本文定位

本文聚焦於結膜切片檢查作為眼結節病診斷技術的專論。關於疾病整體與葡萄膜炎的臨床表現及治療，請參閱結節病葡萄膜炎。

1. 眼類肉瘤病的結膜切片檢查

類肉瘤病是一種侵犯多個器官系統的慢性肉芽腫性疾病。它是一種原因不明的自體免疫疾病，被認為是由抗原刺激引起的Th1型細胞免疫反應（第四型過敏反應）導致全身各器官形成肉芽腫。

眼部病變見於約25%–38%的類肉瘤病患者。¹⁾ 約20%的患者以眼部症狀為首發表現。¹⁾ 該病在日本相對常見，是葡萄膜炎/眼內炎的首要原因。

確診需要非乾酪性肉芽腫的組織學證據，但並非總能輕易進行切片檢查。結膜切片檢查作為一種微創手術，有助於眼類肉瘤病的組織學診斷。

結膜切片檢查的優點

微創性：可在局部麻醉下短時間內完成。

直接診斷依據：可進行非乾酪性肉芽腫的組織學確認

避免其他侵入性操作：應在支氣管鏡或縱膈腔鏡檢查前嘗試

限制與注意事項

使用類固醇時可能出現偽陰性：活檢前使用類固醇眼藥水可能導致陰性

結節不一定可見：盲目活檢會降低診斷效能

全身檢查也必不可少：僅憑眼部表現無法確診

2. 主要症狀與臨床所見

自覺症狀

• 充血、眼痛、畏光（前眼部發炎）
• 視力模糊、視力下降
• 飛蚊症（玻璃體混濁）
• 視野異常（視神經病變、黃斑水腫）

臨床所見

眼類肉瘤病的特徵性所見：

部位	代表性所見
前房	羊脂狀角膜後沉著物（mutton-fat KP）、虹膜結節（Koeppe・Busacca結節）
隅角	隅角結節、帳篷狀周邊虹膜前粘連
玻璃體	雪球狀/串珠狀混濁
眼底	蠟樣脈絡膜視網膜滲出斑、視網膜靜脈周圍炎、視神經乳頭肉芽腫
結膜	小的黃色至淺褐色結節（好發於下眼瞼穹窿部）

眼底表現多樣，包括瀰漫性玻璃體混濁、類似雷射光凝斑的脈絡膜視網膜萎縮灶、黃斑囊樣水腫和脈絡膜肉芽腫等。 發病時引起眼壓升高的隅角結節是相對特異的表現。

IWOS診斷標準（7項眼內表現）：²⁾

1. 羊脂狀KP和/或虹膜結節
2. 小梁網結節和/或帳篷狀周邊虹膜前粘連
3. 雪球狀或串珠狀玻璃體混濁
4. 周邊視網膜脈絡膜病變
5. 結節性或節段性視網膜靜脈周圍炎和/或大動脈瘤
6. 視神經盤或脈絡膜結節
7. 雙側性

診斷分類如下：²⁾

• 確診眼類肉瘤病（Definite OS）：切片陽性 + 符合的葡萄膜炎
• 推定眼類肉瘤病（Presumed OS）：雙側肺門淋巴結腫大 + 上述7項中的2項
• 疑似眼類肉瘤病（Probable OS）：無切片或肺門淋巴結腫大，上述3項 + 全身表現2項

Q 眼類肉瘤病是否一定侵犯前眼部？

A

不一定。可能僅有前部葡萄膜炎，但炎症也可能波及中間部、後部或全葡萄膜炎。特別是老年患者和重症病例，向後部進展更常見。此外，約20%的病例報告眼部症狀是全身檢查的首個契機。

3. 原因與風險因素

類肉瘤病的原因不明。一般認為，在易感個體中，病原性抗原引發Th1型免疫反應，導致非乾酪性肉芽腫形成。

可能相關的因素：

• 細菌性：已有報導痤瘡丙酸桿菌的參與
• 病毒性：已有報導在COVID-19疫苗接種後發病。疫苗誘發性葡萄膜炎的機制包括疫苗肽與葡萄膜肽的交叉反應、鋁鹽引起的炎症損傷以及IV型過敏反應³⁾
• 藥物性：TNF-α抑制劑（尤其是依那西普）可能引起類肉瘤樣肉芽腫反應⁴⁾
• 環境與遺傳因素：已有兄弟姐妹（親子）間發病的報導

藥物誘發的類肉瘤樣反應（DISR）： ⁴⁾

TNF-α抑制劑可能矛盾地引起類肉瘤病，而該病正是其適應症（矛盾性不良事件）。 一項匯總超過100例病例的綜述發現，約半數DISR病例由依那西普引起。 這被認為是因為依那西普主要靶向可溶性TNF-α，對膜結合型TNF-α作用不完全，導致Th1調控不足。 ⁴⁾

日常照護與預防

考慮到類肉瘤病的病程有波動，定期眼科追蹤很重要。 由於長期使用類固醇的情況較多，需同時管理白內障、青光眼和骨質疏鬆等併發症。 刺青也被報導為類肉瘤病的誘因或加重因素，建議向患者提供相關資訊。

4. 診斷與檢查方法

全身檢查

當根據眼部表現懷疑結節病時，進行以下全身檢查並轉診至內科/皮膚科。 診斷確定前原則上應避免全身使用類固醇（因為可能縮小病變，導致診斷困難）。

檢查	意義
血清ACE、可溶性IL-2受體（sIL-2R）	活動性指標
胸部X光/CT	確認雙側肺門淋巴結腫大
鎵閃爍掃描	聚集徵象評估
支氣管肺泡灌洗	淋巴球比例增加，CD4/CD8比值≥3.5
血液檢查	ESR、CRP、肝臟酵素

眼部OCT與FAG檢查所見：⁵⁾

OCT上，視網膜前結節表現為高反射性病變（伴後方陰影）。螢光眼底血管攝影顯示視網膜血管炎和乳頭炎引起的螢光滲漏。吲哚青綠血管攝影對評估脈絡膜病變有用，但在視網膜局限型中可能正常。⁵⁾

結膜活檢的適應症與操作技術

如果結膜結節可視，考慮定向切片；如果不可視，考慮非定向切片（盲法切片）。

診斷能力比較：¹⁾

• 盲結膜活檢：20–70%
• 標靶結膜活檢：36–75%
• 標準切片製備（機構標準）：43%
• 多平面切片製備：63%（通過對標準陰性病例重新切片提高）¹⁾

活檢技術（標準步驟）：¹⁾

1. 識別並標記結膜結節後，向結膜下腔注入1%利多卡因使其隆起。
2. 牽拉下眼瞼，用0.12鑷子夾持遠離結節的下穹窿部。
3. 使用Westcott剪刀將病變結膜帶狀切除，平放在濾紙上。
4. 壓迫止血2-3分鐘，然後給予預防性抗生素眼藥水。
5. 空氣乾燥後，放入10%中性緩衝福馬林中進行石蠟包埋和HE染色。

多平面切片製作方法：¹⁾

除了標準方法（1個層面5張切片）外，再以15微米間隔從3個不同層面製作額外切片。這可以在不同深度檢測到分佈不均的肉芽腫，提高累積診斷能力。

活檢前注意事項

使用類固醇眼藥水期間，肉芽腫可能縮小或消失，導致偽陰性結果。 切片陽性的患者在切片時均未使用類固醇眼藥水，而大多數陰性患者在切片前至少使用了一個月的類固醇。¹⁾ 盡可能考慮在切片前停用類固醇。

5. 標準治療方法

局部治療（眼前段發炎）

• 類固醇眼藥水（如利美達松0.1%）：每日4～6次
• 散瞳藥（如美多林P）：預防和分離虹膜後粘連
• 眼壓升高時：加用β受體阻斷劑或碳酸酐酶抑制劑（原則上避免使用毛果芸香鹼和前列腺素類藥物）

對於頻繁點眼藥水仍無法控制的前葡萄膜炎，可進行水溶性類固醇的結膜下注射。 對於黃斑部水腫、玻璃體混濁及後極部發炎，曲安奈德後部Tenon囊下注射有效。

全身治療

第一線治療：口服類固醇（潑尼松龍）

輕症僅用眼藥水即可期待自然緩解，但重症及後葡萄膜炎需要全身使用類固醇。 病程多為慢性，常需長期使用類固醇。

類固醇節約療法：²⁾

對於類固醇依賴或難治性病例，加用免疫調節劑。

• 甲氨蝶呤（最常用；據報導為HLA-B27相關、幼年特發性關節炎相關及結節病相關葡萄膜炎的第一線藥物）²⁾
• 黴酚酸嗎替酯（1000 mg，每日兩次）
• 硫唑嘌呤

生物製劑：

• 阿達木單抗（TNF-α抑制劑）：在難治性眼結節病中報導有效²⁾
• 但需注意TNF-α抑制劑本身可能誘發DISR⁴⁾

治療變更實例（PMC11584688）：²⁾

一名47歲男性多系統類肉瘤病患，從prednisolone+adalimumab逐步轉換為methotrexate 7.5mg每週一次，再轉換為mycophenolate mofetil 1000mg每日兩次，最終達到緩解。FAST試驗中，mycophenolate mofetil與methotrexate之間無顯著差異，但治療成功率methotrexate為74%，mycophenolate mofetil為55%。²⁾

藥物誘發性類肉瘤病（DISR）的管理：⁴⁾

etanercept誘發的類肉瘤病，基本處理是停用致病藥物。全身性類固醇（prednisone 50mg/日）可部分改善發炎，但對於一例持續類固醇依賴的患者，引入secukinumab（IL-17A抑制劑）後實現了4年的完全緩解。⁴⁾

Q 類肉瘤病的眼部病變容易發生白內障和青光眼嗎？

A

是的。病程常呈慢性，易合併囊樣黃斑水腫、視網膜前膜、續發性青光眼和併發性白內障。續發性青光眼的原因包括隅角結節、周邊虹膜前粘連、小樑網炎和類固醇反應性等。定期測量眼壓和裂隙燈顯微鏡檢查對於早期發現這些併發症很重要。

6. 病理生理學與發病機制

肉芽腫形成的機制

在類肉瘤病中，致病抗原（病原體來源或環境抗原）被巨噬細胞吞噬和處理，活化Th1淋巴細胞。活化的Th1細胞產生IFN-γ和TNF-α，使巨噬細胞分化為上皮樣細胞。這些細胞聚集形成肉芽腫。

結膜肉芽腫的組織病理學特徵

固有層內可見非乾酪性肉芽腫（上皮樣組織細胞的聚集）。¹⁾ 周圍有少量淋巴細胞和漿細胞形成的「袖套」。可見或不見多核巨細胞。

輔助性顯微鏡下特徵（非特異性）： ¹⁾

• Schaumann小體：由鈣和蛋白質構成的層狀凝固物
• 星狀小體：巨細胞內包含的星狀包涵體

關於視網膜肉芽腫的定位

脈絡膜是後眼部病變的好發部位。 脈絡膜血管系統血流量大，血管壁存在開窗，因此淋巴球和巨噬細胞容易相互作用。⁵⁾ 侷限於視網膜的肉芽腫罕見，因為外血-視網膜屏障被認為能阻斷大多數發炎。⁵⁾ 然而，前視網膜和視網膜內肉芽腫的病例報告提示其與神經症狀相關。⁵⁾

COVID-19疫苗後的眼類肉瘤病

疫苗誘發的葡萄膜炎通常較輕，對局部類固醇反應良好。³⁾ BNT162b2（mRNA疫苗）引發的強烈免疫反應可能導致葡萄膜炎。³⁾ 一名35歲男性有神經類肉瘤病史，在接種Covishield COVID-19疫苗2年後出現雙側前部和後部葡萄膜炎（前房細胞2+、靜脈周圍炎、多灶性脈絡膜炎），使用1%醋酸普賴蘇濃滴眼液每日4次和噻嗎洛爾滴眼液每日2次，2週內改善。³⁾

7. 最新研究與未來展望

IL-17A抑制劑的新可能性

對於伴有TNF-α抑制劑相關DISR的難治性類肉瘤病眼病變，司庫奇尤單抗（IL-17A抑制劑）已被報導為一種有前景的選擇。⁴⁾ Hueber等人的概念驗證試驗顯示司庫奇尤單抗在乾癬、類風濕性關節炎和葡萄膜炎中具有活性，Letko等人的試驗證實了其在非感染性葡萄膜炎中的類固醇節約效應（靜脈給藥優於皮下給藥）。⁴⁾ 然而，司庫奇尤單抗尚未獲批用於葡萄膜炎。

診斷技術的發展

OCT能夠顯示視網膜前和視網膜內肉芽腫，超廣角眼底攝影也有助於評估周邊病變。⁵⁾ 隨著多平面切片製作方法的普及，結膜活檢的診斷能力有望進一步提高。

免責聲明

本文旨在提供醫療資訊，不推薦任何特定的診斷或治療。在實際診斷和治療中，請務必諮詢您的眼科醫生或內科醫生。結節病是一種多系統疾病，多學科協作管理非常重要。

8. 參考文獻

1. Pasadhika S, Rosenbaum JT. Ocular sarcoidosis. Clin Chest Med. 2015;36(4):669-683. doi:10.1016/j.ccm.2015.08.009.
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3. Gandhi S, Paranjpe R, Radhakrishnan O, et al. A Case of Ocular Sarcoidosis Post-COVID-19 Vaccination. Cureus. 2023;15(11):e49303. doi:10.7759/cureus.49303.
4. Bonifazi T, Cerquaglia A, Iaccheri B. Etanercept-induced sarcoidosis presenting with bilateral panuveitis: diagnostic value of ocular signs and therapeutic response to IL-17A inhibition—a case-based review. Clin Rheumatol. 2025;44:5123-5128. doi:10.1007/s10067-025-07759-4.
5. de Saint Sauveur G, Gratiot C, Debieb AC, et al. Retinal and pre-retinal nodules: A rare manifestation of probable ocular sarcoidosis. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;26:101525. doi:10.1016/j.ajoc.2022.101525.