بیوپسی ملتحمه در سارکوئیدوز چشمی

1. بیوپسی ملتحمه در سارکوئیدوز چشمی چیست؟

سارکوئیدوز یک بیماری گرانولوماتوز مزمن است که چندین سیستم اندامی را درگیر می‌کند. این یک بیماری خودایمنی با علت ناشناخته است و تصور می‌شود که در پاسخ به تحریک آنتی‌ژنی، واکنش ایمنی سلولی نوع Th1 (آلرژی نوع IV) منجر به تشکیل گرانولوم در اندام‌های مختلف بدن می‌شود.

ضایعات چشمی در حدود 25 تا 38 درصد از موارد سارکوئیدوز مشاهده می‌شود. ¹⁾ در حدود 20 درصد از موارد، علائم چشمی اولین نشانه بیماری هستند. ¹⁾ در ژاپن نسبتاً شایع است و شایع‌ترین علت یووئیت و اندوفتالمیت محسوب می‌شود.

برای تشخیص قطعی، شواهد بافت‌شناسی گرانولوم غیرکازئوزی لازم است، اما همیشه نمی‌توان به راحتی بیوپسی انجام داد. بیوپسی ملتحمه به عنوان یک روش کم‌تهاجمی به تشخیص بافت‌شناسی سارکوئیدوز چشمی کمک می‌کند.

مزایای بیوپسی ملتحمه

حداقل تهاجم: قابل انجام در مدت زمان کوتاه تحت بی‌حسی موضعی

شواهد تشخیصی مستقیم: امکان تأیید بافتی گرانولوم غیرکازئوزی

اجتناب از روش‌های تهاجمی دیگر: باید قبل از برونکوسکوپی و مدیاستینوسکوپی انجام شود

محدودیت‌ها و نکات احتیاطی

منفی کاذب در حین مصرف استروئید: قطره استروئیدی قبل از بیوپسی ممکن است نتیجه را منفی کند

ندول‌ها همیشه قابل مشاهده نیستند: بیوپسی کور باعث کاهش توان تشخیصی می‌شود

بررسی سیستمیک نیز ضروری است: تشخیص قطعی تنها با یافته‌های چشمی ممکن نیست

2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

علائم ذهنی

قرمزی چشم، درد چشم، حساسیت به نور (التهاب بخش قدامی چشم)
تاری دید و کاهش بینایی
مگس‌پران (کدورت زجاجیه)
اختلال میدان بینایی (آسیب عصب بینایی، ادم ماکولا)

یافته‌های بالینی

یافته‌های مشخصه سارکوئیدوز چشمی:

ناحیه	یافته‌های نمایان
اتاق قدامی	رسوبات چربی‌مانند روی قرنیه (mutton-fat KP)، ندول‌های عنبیه (ندول‌های Koeppe و Busacca)
زاویه	ندول زاویه، چسبندگی عنبیه محیطی چادری
زجاجیه	کدورت‌های گلوله برفی/رشته مروارید
فوندوس	لکه‌های اگزوداتیو مومی شکل کوریورتینال، پری فلبیت شبکیه، گرانولوم سر عصب بینایی
ملتحمه	ندول‌های کوچک زرد تا قهوه‌ای روشن (شایع در فورنیکس تحتانی)

یافته‌های فوندوس متنوع هستند و شامل کدورت منتشر زجاجیه، آتروفی کوریورتینال شبیه اسکار لیزر فوتوکوآگولاسیون، ادم ماکولای کیستیک و گرانولوم کوروئید می‌باشند. ندول زاویه که باعث افزایش فشار داخل چشم در زمان شروع بیماری می‌شود، یافته نسبتاً اختصاصی است.

معیارهای تشخیصی IWOS (۷ یافته داخل چشمی):²⁾

KP چرب و/یا ندول عنبیه
ندول ترابکولار و/یا سینشیای قدامی محیطی چادرمانند
کدورت‌های زجاجیه‌ای به شکل گلوله برفی یا تسبیح‌مانند
ضایعات کوریورتینال محیطی
التهاب ورید شبکیه به صورت ندولار یا سگمنتال و/یا آنوریسم ماکرو
ندول در سر عصب بینایی یا مشیمیه
دو طرفه

دسته‌بندی تشخیصی به شرح زیر است: ²⁾

یووئیت سارکوئیدوز قطعی (Definite OS): بیوپسی مثبت + یووئیت سازگار
یووئیت سارکوئیدوز احتمالی (Presumed OS): لنفادنوپاتی دوطرفه ناف ریه + 2 مورد از 7 یافته فوق
یووئیت سارکوئیدوز مشکوک (Probable OS): بدون بیوپسی یا لنفادنوپاتی ناف ریه، 3 مورد فوق + 2 یافته سیستمیک

Q آیا در یووئیت سارکوئیدوز حتماً بخش قدامی چشم درگیر می‌شود؟

خیر. ممکن است فقط التهاب قدامی وجود داشته باشد، اما التهاب ممکن است به بخش میانی، خلفی یا پان‌یووئیت گسترش یابد. به‌ویژه در بیماران مسن یا موارد شدید، گسترش به بخش خلفی شایع‌تر است. همچنین در حدود 20% موارد، علائم چشمی در زمان شروع اولین دلیل برای بررسی سیستمیک بوده است.

3. علل و عوامل خطر

علت سارکوئیدوز ناشناخته است. تصور می‌شود که در افراد مستعد، آنتی‌ژن‌های بیماری‌زا پاسخ ایمنی Th1 را تحریک کرده و گرانولوم‌های غیرکازئوزی تشکیل می‌شود.

عوامل مرتبط احتمالی:

باکتریایی: نقش Propionibacterium acnes گزارش شده است
ویروسی: بروز پس از واکسیناسیون COVID-19 گزارش شده است. مکانیسم‌های یووئیت ناشی از واکسن شامل واکنش متقاطع بین پپتید واکسن و پپتید یووه‌آ، التهاب ناشی از نمک آلومینیوم و حساسیت نوع IV است ³⁾
دارویی: مهارکننده‌های TNF-α (به ویژه اتانرسپت) ممکن است واکنش گرانولوماتوز سارکوئید مانند ایجاد کنند ⁴⁾
محیطی و ژنتیکی: موارد بروز در خواهر و برادر (والدین و فرزندان) گزارش شده است

واکنش سارکوئیدوز مانند ناشی از دارو (DISR): ⁴⁾

مهارکننده‌های TNF-α می‌توانند به طور متناقضی باعث سارکوئیدوز شوند (عوارض جانبی متناقض). در مروری بر بیش از ۱۰۰ گزارش، حدود نیمی از موارد DISR مربوط به اتانرسپت بود. این به این دلیل است که اتانرسپت عمدتاً TNF-α محلول را هدف قرار می‌دهد و اثر ناقصی بر شکل متصل به غشا دارد که منجر به کنترل ناکافی Th1 می‌شود. ⁴⁾

4. تشخیص و روش‌های آزمایش

بررسی سیستمیک

در صورت مشکوک بودن به سارکوئیدوز بر اساس یافته‌های چشمی، بررسی‌های سیستمیک زیر انجام شده و بیمار به پزشک داخلی یا پوست ارجاع داده می‌شود. تجویز سیستمیک استروئیدها پیش از تأیید تشخیص به طور کلی اجتناب می‌شود (زیرا باعث کوچک شدن ضایعات و دشوار شدن تشخیص می‌گردد).

آزمایش	اهمیت
ACE سرم و گیرنده محلول IL-2 (sIL-2R)	شاخص فعالیت بیماری
رادیوگرافی و سی‌تی قفسه سینه	تأیید لنفادنوپاتی دوطرفه ناف ریه
سینتی‌گرافی گالیوم	ارزیابی یافته‌های تجمع
لاواژ برونکوآلوئولار	افزایش نسبت لنفوسیت‌ها و نسبت CD4/CD8 ≥ 3.5
آزمایش خون	ESR، CRP، آنزیم‌های کبدی

یافته‌های OCT و FAG چشم:⁵⁾

در OCT، ندول‌های پیش‌شبکیه به صورت یافته‌های با بازتاب بالا (همراه با سایه پشتی) دیده می‌شوند. در آنژیوگرافی فلورسئین، نشت فلورسئین ناشی از واسکولیت شبکیه و پاپیلیت تأیید می‌شود. آنژیوگرافی با ایندوسیانین گرین برای ارزیابی ضایعات مشیمیه مفید است، اما در نوع محدود به شبکیه ممکن است طبیعی باشد.⁵⁾

اندیکاسیون و روش بیوپسی ملتحمه

در صورت قابل مشاهده بودن ندول ملتحمه، بیوپسی هدفمند (directed biopsy) و در غیر این صورت، بیوپسی کور (non-directed biopsy) در نظر گرفته می‌شود.

مقایسه توان تشخیصی:¹⁾

بیوپسی کور ملتحمه: ۲۰ تا ۷۰٪
بیوپسی هدفمند ملتحمه: 36-75%
روش استاندارد تهیه برش (استاندارد مرکز): 43%
روش تهیه برش چندصفحه‌ای: 63% (با برش مجدد نمونه‌های منفی در روش استاندارد بهبود می‌یابد) ¹⁾

روش بیوپسی (مراحل استاندارد): ¹⁾

پس از شناسایی و علامت‌گذاری ندول ملتحمه، 1% لیدوکائین به فضای زیرملتحمه تزریق می‌شود تا باعث برآمدگی (بالونینگ) شود
پلک پایین کشیده می‌شود و با فورسپس 0.12، فورنیکس تحتانی دور از ندول گرفته می‌شود
نوار باریکی از ملتحمه دارای ضایعه را با قیچی وستکات برش دهید و روی کاغذ صافی صاف قرار دهید.
با فشار به مدت ۲-۳ دقیقه خونریزی را متوقف کنید و قطره چشمی آنتی‌بیوتیک پیشگیرانه تجویز کنید.
پس از خشک شدن در هوا، در فرمالین بافر خنثی ۱۰% قرار داده و برای قالب‌گیری پارافین و رنگ‌آمیزی H&E آماده کنید.

روش تهیه برش‌های چندسطحی:¹⁾

علاوه بر روش استاندارد (۵ برش از یک سطح)، برش‌هایی از سه سطح مختلف با فاصله ۱۵ میکرون تهیه کنید. این کار امکان تشخیص گرانولوم‌هایی که به طور یکنواخت توزیع نشده‌اند را در اعماق مختلف فراهم کرده و توان تشخیصی تجمعی را افزایش می‌دهد.

5. روش‌های درمانی استاندارد

درمان موضعی (التهاب بخش قدامی چشم)

قطره‌های استروئیدی چشمی (مانند لیندلون 0.1%): 4 تا 6 بار در روز
قطره‌های گشادکننده مردمک (میدرین P): برای پیشگیری و رفع چسبندگی عنبیه به عدسی
در صورت افزایش فشار چشم: افزودن بتا بلوکر یا مهارکننده کربنیک آنهیدراز (از پیلوکارپین و پروستاگلاندین‌ها معمولاً خودداری می‌شود)

برای التهاب بخش قدامی چشم که با قطره‌های مکرر کنترل نمی‌شود، تزریق زیرملتحمه‌ای استروئید محلول در آب انجام می‌شود. برای ادم ماکولا، کدورت زجاجیه و التهاب قطب خلفی، تزریق تریامسینولون به زیر تِنون خلفی مفید است.

درمان سیستمیک

خط اول: استروئید خوراکی (پردنیزولون)

در موارد خفیف، تنها با قطره می‌توان انتظار بهبود خودبه‌خودی داشت، اما در موارد شدید و التهاب بخش خلفی چشم، استروئید سیستمیک ضروری است. بسیاری از موارد سیر مزمن دارند و نیاز به استفاده طولانی‌مدت از استروئید است.

درمان کاهش‌دهنده استروئید:²⁾

در موارد وابسته به استروئید و مقاوم، داروهای تعدیل‌کننده ایمنی اضافه می‌شوند.

متوترکسات (پرکاربردترین؛ برای HLA-B27، آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان و سارکوئیدوز به عنوان داروی خط اول گزارش شده است) ²⁾
میکوفنولات موفتیل (1000 میلی‌گرم دو بار در روز)
آزاتیوپرین

عوامل بیولوژیک:

آدالیموماب (مهارکننده TNF-α): در سارکوئیدوز چشمی مقاوم به درمان مؤثر گزارش شده است ²⁾
با این حال، باید به خطر القای DISR توسط خود مهارکننده‌های TNF-α توجه کرد ⁴⁾

نمونه واقعی تغییر درمان (PMC11584688):²⁾

در یک مورد سارکوئیدوز چندسیستمی در مرد 47 ساله، تغییر تدریجی از پردنیزولون + آدالیموماب به متوترکسات 7.5 میلی‌گرم هفته‌ای یک بار و سپس به مایکوفنولات موفتیل 1000 میلی‌گرم دو بار در روز منجر به بهبودی نهایی شد. در مطالعه FAST تفاوت معنی‌داری بین مایکوفنولات موفتیل و متوترکسات مشاهده نشد، اما موفقیت درمان با متوترکسات 74% و با مایکوفنولات موفتیل 55% بود.²⁾

مدیریت سارکوئیدوز ناشی از دارو (DISR):⁴⁾

در سارکوئیدوز ناشی از اتانرسپت، قطع داروی مسبب اساس درمان است. با استروئید سیستمیک (پردنیزون 50 میلی‌گرم در روز) بهبود نسبی التهاب مشاهده شد، اما در مواردی که وابستگی به استروئید ادامه داشت، با معرفی سکوسینوماب (مهارکننده IL-17A) بهبودی کامل به مدت 4 سال حاصل شد.⁴⁾

Q آیا درگیری چشمی سارکوئیدوز مستعد ایجاد آب مروارید و گلوکوم است؟

بله. سیر مزمن شایع است و عوارضی مانند ادم ماکولای کیستیک، اپی‌رتینال ممبران، گلوکوم ثانویه و آب مروارید همراه شایع هستند. علل گلوکوم ثانویه شامل ندول زاویه، چسبندگی عنبیه به عدسی، ترابکولیت و پاسخ به استروئید است. برای تشخیص زودهنگام این عوارض، اندازه‌گیری منظم فشار چشم و معاینه با لامپ شکافی ضروری است.

6. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم بیماری

مکانیسم تشکیل گرانولوم

در سارکوئیدوز، آنتی‌ژن‌های عامل (مشتق از پاتوژن یا آنتی‌ژن‌های محیطی) توسط ماکروفاژها فاگوسیتوز و پردازش شده و لنفوسیت‌های Th1 را فعال می‌کنند. لنفوسیت‌های Th1 فعال شده IFN-γ و TNF-α تولید می‌کنند که باعث تمایز ماکروفاژها به سلول‌های اپیتلیوئیدی می‌شوند. این سلول‌ها تجمع یافته و گرانولوم را تشکیل می‌دهند.

ویژگی‌های هیستوپاتولوژیک گرانولوم ملتحمه

در لایه پروپریا (substantia propria)، گرانولوم‌های غیرکازئوزی (تجمع هیستوسیت‌های اپیتلیوئیدی) مشاهده می‌شود.¹⁾ در اطراف آن، یک “کاف” حداقلی از لنفوسیت‌ها و پلاسماسل‌ها دیده می‌شود. سلول‌های غول‌پیکر چند هسته‌ای ممکن است وجود داشته باشند یا نداشته باشند.

ویژگی‌های میکروسکوپی کمکی (غیراختصاصی):¹⁾

جسم شاومان (Schaumann bodies): رسوبات لایه‌ای متشکل از کلسیم و پروتئین
اجسام ستاره‌ای (asteroid bodies): اجسام محصور ستاره‌شکل درون سلول‌های غول‌پیکر

محل گرانولوم شبکیه

مشیمیه محل شایع ضایعات بخش خلفی چشم است. در سیستم عروقی مشیمیه، جریان خون زیاد است و دیواره عروق دارای منافذی است که تعامل لنفوسیت‌ها و ماکروفاژها را تسهیل می‌کند.⁵⁾ گرانولوم محدود به شبکیه نادر است و تصور می‌شود سد خونی-شبکیه خارجی بسیاری از التهاب‌ها را مسدود می‌کند.⁵⁾ با این حال، در موارد گزارش‌شده گرانولوم پیش‌شبکیه‌ای و داخل شبکیه‌ای، همراهی با علائم عصبی مشاهده شده است.⁵⁾

سارکوئیدوز چشمی پس از واکسن COVID-19

یووئیت ناشی از واکسن معمولاً خفیف است و به استروئیدهای موضعی پاسخ خوبی می‌دهد.³⁾ واکنش ایمنی قوی ناشی از BNT162b2 (واکسن mRNA) ممکن است باعث یووئیت شود.³⁾ در یک مرد ۳۵ ساله با سابقه سارکوئیدوز عصبی، دو سال پس از واکسیناسیون کووید-۱۹ با Covishield، یووئیت قدامی و خلفی دوطرفه (سلول‌های اتاق قدامی ۲+، پری فلبیت، کوریورتینیت چندکانونی) ایجاد شد که با پردنیزولون استات ۱% قطره چشمی ۴ بار در روز و تیمولول قطره چشمی ۲ بار در روز طی دو هفته بهبود یافت.³⁾

7. تحقیقات جدید و چشم‌انداز آینده

پتانسیل جدید مهارکننده‌های IL-17A

برای ضایعات چشمی سارکوئیدوز مقاوم به درمان همراه با DISR ناشی از مهارکننده‌های TNF-α، سکوسینوماب (مهارکننده IL-17A) به عنوان یک گزینه امیدوارکننده گزارش شده است. ⁴⁾ در مطالعه اثبات مفهوم Hueber و همکاران، فعالیت سکوسینوماب در پسوریازیس، آرتریت روماتوئید و یووئیت نشان داده شد و در مطالعه Letko و همکاران، اثر صرفه‌جویی در استروئید در یووئیت غیرعفونی تأیید شد (تجویز داخل وریدی نتایج بهتری نسبت به زیرجلدی داشت). ⁴⁾ با این حال، سکوسینوماب هنوز برای یووئیت تأیید نشده است.

پیشرفت در تکنیک‌های تشخیصی

با استفاده از OCT، تصویربرداری از گرانولوم‌های پیش‌شبکیه و داخل شبکیه امکان‌پذیر شده است و عکاسی فوندوس با زاویه فوق‌عریض نیز به ارزیابی ضایعات محیطی کمک می‌کند. ⁵⁾ با گسترش روش برش چندصفحه‌ای، انتظار می‌رود توان تشخیصی بیوپسی ملتحمه بیشتر بهبود یابد.

8. منابع

Pasadhika S, Rosenbaum JT. Ocular sarcoidosis. Clin Chest Med. 2015;36(4):669-683. doi:10.1016/j.ccm.2015.08.009.
Rao A, Hwang J, Wen J, et al. Clinico-pathologic correlation in ocular sarcoidosis. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;36:102220. doi:10.1016/j.ajoc.2024.102220.
Gandhi S, Paranjpe R, Radhakrishnan O, et al. A Case of Ocular Sarcoidosis Post-COVID-19 Vaccination. Cureus. 2023;15(11):e49303. doi:10.7759/cureus.49303.
Bonifazi T, Cerquaglia A, Iaccheri B. Etanercept-induced sarcoidosis presenting with bilateral panuveitis: diagnostic value of ocular signs and therapeutic response to IL-17A inhibition—a case-based review. Clin Rheumatol. 2025;44:5123-5128. doi:10.1007/s10067-025-07759-4.
de Saint Sauveur G, Gratiot C, Debieb AC, et al. Retinal and pre-retinal nodules: A rare manifestation of probable ocular sarcoidosis. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;26:101525. doi:10.1016/j.ajoc.2022.101525.