Radioterapia per i tumori oculari (Radiation Therapy for Ocular Tumors)

Punti chiave di questa malattia

• Esistono cinque tipi di radioterapia per i tumori oculari: radioterapia esterna, radioterapia stereotassica, protonterapia, terapia con ioni pesanti e terapia a placca (brachiterapia).
• La tecnica di irradiazione e la dose variano in base alla malattia, alle dimensioni del tumore e alla sua sede, e vengono impostate in un intervallo compreso tra 30 e 70 Gy.
• La terapia con protoni è coperta dall’assicurazione per il rabdomiosarcoma orbitario da aprile 2016.
• La terapia con placca (¹⁰⁶Ru/¹²⁵I) viene applicata ai tumori localizzati con spessore di 5 mm o meno e diametro massimo di 15 mm o meno, e consente un tasso di controllo locale dell’80–90%.
• La terapia con ioni pesanti (ioni carbonio) è un trattamento promettente che, in casi come il carcinoma adenoideo-cistico della ghiandola lacrimale, può sia preservare l’occhio sia controllare il tumore.
• Quando la dose di irradiazione supera i 30 Gy, aumenta il rischio di cataratta da radiazioni, retinopatia e neuropatia ottica, per cui è necessario un controllo a lungo termine degli effetti collaterali.
• Poiché le strutture di trattamento sono limitate, è importante l’invio a un centro specializzato.

1. Che cos’è la radioterapia usata per i tumori oculari?

La radioterapia è un trattamento che utilizza onde elettromagnetiche ad alta energia o fasci di particelle per irradiare il tumore, danneggiare il DNA e inibire o distruggere la crescita delle cellule tumorali. Nel campo dei tumori oculari, viene ampiamente utilizzata insieme alla chirurgia e alla chemioterapia come metodo per controllare localmente il tumore preservando il bulbo oculare e la funzione visiva.

L’importanza della radioterapia per i tumori oculari si riassume nei tre punti seguenti.

• Preservazione del bulbo oculare: il tumore può essere controllato evitando l’asportazione chirurgica (exenteratio orbitaria o enucleazione).
• Controllo locale: nei tumori molto radiosensibili, come il linfoma, la guarigione può essere ottenuta anche con la sola radioterapia.
• Terapia adiuvante: viene usata dopo chemioterapia o intervento chirurgico per sopprimere il tumore residuo o una recidiva.

La radioterapia viene scelta in base al tipo, alla dimensione e alla localizzazione del tumore, oltre che all’effetto sui tessuti normali circostanti. I principali metodi di irradiazione sono cinque: radioterapia a fasci esterni (EBRT), radioterapia stereotassica, protonterapia, terapia con ioni di carbonio e brachiterapia con placca.

Panoramica dei principali metodi di irradiazione

• Radioterapia a fasci esterni (EBRT): irradiazione convenzionale con raggi X o fasci di elettroni. È ampiamente usata per il linfoma orbitario, il PIOL e i tumori oculari metastatici.
• Radioterapia stereotassica: irradiazione concentrata sul tumore con Gamma Knife, CyberKnife o acceleratore lineare. Si usa per malattie che richiedono un’irradiazione precisa, come il meningioma della guaina del nervo ottico.
• Protonterapia: sfrutta le caratteristiche del picco di Bragg dei protoni per concentrare la dose sul tumore e ridurre al minimo l’effetto sui tessuti normali circostanti. Nel melanoma uveale sono stati riportati tassi di controllo locale superiori al 90% e un tasso di conservazione dell’occhio di circa l’80% a 10 anni [1,2]. Da aprile 2016 è coperta dall’assicurazione per il rabdomiosarcoma orbitario.
• Terapia con ioni di carbonio: utilizza ioni di carbonio, che hanno un effetto biologico ancora maggiore dei protoni. È promettente per tumori difficili da trattare, come il carcinoma adenoide cistico della ghiandola lacrimale e il melanoma uveale, e per il carcinoma della ghiandola lacrimale con estensione oltre l’orbita è stato riportato un tasso di conservazione dell’occhio a 5 anni dell’86% [5]. Con questo trattamento, il glaucoma neovascolare è una complicanza relativamente frequente.
• Brachiterapia con placca: una placca (applicatore) contenente un isotopo radioattivo viene suturata sulla superficie sclerale corrispondente al tumore, e il tumore viene irradiato direttamente. Consente un trattamento locale e ha un alto tasso di conservazione dell’occhio.

Q Quali tipi di radioterapia si usano per i tumori oculari?

A

Ci sono cinque tipi: radioterapia a fasci esterni (EBRT), radioterapia stereotassica (Gamma Knife, CyberKnife e acceleratore lineare), protonterapia, terapia con ioni di carbonio e brachiterapia con placca. Il metodo di irradiazione appropriato viene scelto in base al tipo di malattia, alla dimensione del tumore e alla localizzazione.

2. Dose di irradiazione e indicazioni per malattia

La dose di radiazioni raccomandata e il metodo di irradiazione variano in base al tipo di tumore oculare. Di seguito è riportato un riepilogo della radioterapia usata per le principali malattie.

La corrispondenza tra la dose di irradiazione per malattia e i metodi di irradiazione utilizzati è la seguente.

Malattia	Dose di radiazione (circa)	Principale metodo di irradiazione
Linfoma orbitario di basso grado	30 Gy	Radioterapia a fasci esterni (EBRT)
Linfoma orbitario di grado intermedio o superiore	40 Gy	Radioterapia a fasci esterni (EBRT)
Carcinoma indifferenziato orbitario (dose massima)	70 Gy	Radioterapia a fasci esterni (EBRT)
Linfoma intraoculare (PIOL)	30 Gy	Radioterapia a fasci esterni (EBRT)
Tumore uveale metastatico	40–50 Gy	Radioterapia a fasci esterni (EBRT)
Retinoblastoma	40–46 Gy	Radioterapia a fasci esterni (raggi X frazionati)
Meningioma della guaina del nervo ottico	Dipende dalla struttura	Radioterapia stereotassica
rabdomiosarcoma orbitario	40–50 Gy	terapia protonica (coperta dall’assicurazione)
carcinoma adenoide cistico della ghiandola lacrimale	dipende dalla struttura	terapia con ioni di carbonio

Linfoma orbitario

Poiché il linfoma maligno è molto radiosensibile, si utilizza la radioterapia esterna per il linfoma maligno limitato all’orbita. Nei linfomi di basso grado si somministrano circa 30 Gy, mentre nei linfomi di grado intermedio o superiore circa 40 Gy. Quando la dose supera 30 Gy, aumenta il rischio di complicanze come cataratta da radiazioni, retinopatia e neuropatia ottica. Per il carcinoma indifferenziato dell’orbita e simili, a volte si somministrano circa 70 Gy, considerati la dose massima, accettando il rischio di complicanze.

Linfoma intraoculare primario (PIOL)

Per le lesioni oculari locali del linfoma intraoculare primario (PIOL), la radioterapia con una dose totale di circa 30 Gy è efficace. Per le lesioni sistemiche si associa la chemioterapia.

Tumore uveale metastatico

Per i tumori metastatici nell’occhio si utilizza un’irradiazione di 40–50 Gy. Spesso viene usata per alleviare i sintomi (irradiazione palliativa).

Retinoblastoma

Si usa l’irradiazione frazionata con raggi X da 40 a 46 Gy. Tuttavia, grazie ai progressi della chemioterapia e dei trattamenti locali (terapia con placca, trattamento laser e crioterapia), l’irradiazione esterna oggi viene eseguita solo quando non è possibile controllare la malattia con gli altri trattamenti. Nei bambini l’irradiazione esterna va valutata con cautela, perché comporta il rischio di tumore secondario e di alterazione della crescita dell’orbita.

Meningioma della guaina del nervo ottico

È stato riportato che la radioterapia stereotassica (LINAC, Gamma Knife, CyberKnife) può preservare la funzione visiva e frenare la crescita tumorale. Poiché una resezione chirurgica completa può sacrificare il nervo ottico, la radioterapia rappresenta il trattamento principale.

Rabdomiosarcoma orbitario

Il trattamento standard è la combinazione di chemioterapia (schema VAC) e radioterapia. Da aprile 2016 la protonterapia è coperta dall’assicurazione, rendendo possibile irradiare minimizzando gli effetti sui tessuti normali circostanti. Per la malattia allo stadio (gruppo IRS) II–IV, si combinano chemioterapia e radioterapia, con una dose di 4.000–5.000 cGy (40–50 Gy). Con la protonterapia, la dose alle strutture vicine come il cristallino e le ossa orbitarie può essere ridotta molto più che con i fotoni, e nei casi pediatrici sono stati riportati un ottimo controllo del tumore e minori complicanze a lungo termine [6].

Carcinoma adenoido-cistico della ghiandola lacrimale

Per il carcinoma adenoido-cistico non resecabile si usa la radioterapia con ioni carbonio. È un trattamento promettente che può controllare il tumore preservando palpebra, bulbo oculare e orbita, e anche nei casi con estensione extraorbitaria sono stati riportati un tasso di controllo locale a 5 anni del 62% e una sopravvivenza globale del 65% [5].

Q Quanta dose si usa nella radioterapia del linfoma orbitario?

A

Nei linfomi di basso grado si irradiano circa 30 Gy, mentre nei linfomi di grado intermedio o superiore circa 40 Gy. In casi come il carcinoma indifferenziato dell’orbita, può essere utilizzata anche un’irradiazione ad altissima dose di circa 70 Gy. Quando la dose supera 30 Gy, aumenta il rischio di cataratta da radiazioni, retinopatia e neuropatia ottica.

3. Terapia con placca (brachiterapia)

Foto intraoperatoria di brachiterapia con una placca di ¹²⁵I suturata sulla superficie sclerale (fasi chirurgiche A–H)

Thomas GN, Chou IL, Gopal L. Plaque Radiotherapy for Ocular Melanoma. Cancers (Basel). 2024;16(19):3386. Figure 1. PMCID: PMC11475076. License: CC BY 4.0.

Foto intraoperatorie che mostrano gli 8 passaggi chirurgici, dalla sutura di una placca d’oro contenente un seme di ¹²⁵I sulla superficie sclerale dopo la temporanea dissezione del muscolo retto laterale (E e F), fino alla risutura e alla chiusura (G e H). Corrisponde alla tecnica di sutura della placca descritta nella sezione “3. Terapia con placca (brachiterapia)”.

La terapia con placca è un trattamento locale in cui una placca (applicatore a forma di disco) contenente un isotopo radioattivo viene temporaneamente suturata sulla superficie sclerale corrispondente al tumore, per somministrare la radiazione direttamente all’interno del tumore. È uno dei principali trattamenti per preservare l’occhio nel melanoma uveale e nel retinoblastoma (casi recidivi o residui).

Sorgenti di radiazione utilizzate

La sorgente di radiazione utilizzata varia a seconda della regione.

• ¹⁰⁶Ru (rutenio, emettitore β): usato principalmente in Giappone e in Europa. Emissione di raggi beta (fasci di elettroni) con irradiazione selettiva del tumore.
• ¹²⁵I (iodio, emettitore γ): usato principalmente in Nord America. Emissione di raggi gamma a bassa energia.

Criteri di indicazione

Le condizioni del tumore per la terapia con placca ¹⁰⁶Ru sono le seguenti.

• Spessore del tumore: 5 mm o meno
• Diametro del tumore: 15 mm o meno
• Sede del tumore: tumore localizzato lontano dalla papilla ottica

Se il tumore è a contatto con la papilla ottica o con la macula, oppure se il tumore è grande, l’indicazione può essere difficile.

Tassi di controllo locale e caratteristiche del trattamento

È possibile ottenere un controllo locale dell’80–90%. Nello studio COMS (Collaborative Ocular Melanoma Study) è stato riportato che non vi è una differenza significativa nella sopravvivenza tra la brachiterapia con placca a ¹²⁵I e l’enucleazione per il melanoma coroideale di dimensioni medie, e si è affermata come trattamento che preserva l’occhio [3]. I risultati a lungo termine della terapia con placca a ¹⁰⁶Ru mostrano tassi di sopravvivenza a 5, 7 e 9 anni rispettivamente del 99%, 97% e 85%, con un tasso di recidiva locale di circa l’1%, quindi con esiti favorevoli [4]. La terapia con placca è un’irradiazione mirata solo alla superficie sclerale corrispondente al tumore, e il suo vantaggio è il minore impatto sui tessuti normali circostanti rispetto alla radioterapia esterna.

Poiché le manovre chirurgiche come la sutura e la rimozione della placca richiedono competenze specialistiche, e poiché è necessaria anche una sala di trattamento speciale per la gestione delle radiazioni, le strutture in grado di eseguirla sono limitate.

Q Qual è la differenza tra la terapia con placca e la radioterapia esterna?

A

La terapia con placca è un metodo di irradiazione locale in cui una placca radioattiva viene suturata direttamente sulla superficie sclerale corrispondente al tumore, concentrando così la dose sul tumore e incidendo poco sui tessuti normali circostanti. La radioterapia esterna irradia l’intera area tumorale dall’esterno del corpo, quindi può trattare tumori più estesi e lesioni multiple, ma somministra una dose maggiore alle strutture vicine come la porzione anteriore dell’orbita, il cristallino e il nervo ottico. L’indicazione viene scelta in base a dimensioni, localizzazione e tipo del tumore.

4. Effetti collaterali della radioterapia e loro gestione

Fotografia del fondo oculare e immagine di autofluorescenza che mostrano atrofia dell’EPR e iperautofluorescenza attorno a un melanoma coroideale dopo terapia con placca a ¹⁰⁶Ru

Bindewald-Wittich A, Holz FG, Ach T. Fundus Autofluorescence Imaging in Patients with Choroidal Melanoma. Cancers (Basel). 2022;14(7):1809. Figure 4. PMID: 35406581; PMCID: PMC8997882. DOI: 10.3390/cancers14071809. License: CC BY 4.0.

Mostra i cambiamenti nel tempo dell’iperautofluorescenza e dell’atrofia dell’epitelio pigmentato retinico (EPR) che compaiono attorno al tumore da 3 a 9 mesi dopo la terapia con placca a ¹⁰⁶Ru, mediante fotografie a colori del fondo oculare (colonna sinistra) e immagini di autofluorescenza (colonna destra). Corrisponde all’atrofia dell’epitelio pigmentato retinico dopo irradiazione trattata nella sezione 4, “Effetti collaterali della radioterapia e loro gestione”.

Nella radioterapia dei tumori oculari, l’effetto terapeutico sul tumore si ottiene a prezzo di effetti sui tessuti normali circostanti (effetti collaterali). Gli effetti collaterali variano in base alla dose, al campo di irradiazione e al tipo di trattamento.

Principali effetti collaterali oftalmologici

Follow-up a lungo termine dopo la radioterapia

Gli effetti collaterali dopo la radioterapia possono comparire da alcuni mesi fino a diversi anni dopo il trattamento. Un follow-up oftalmologico regolare è importante per una diagnosi precoce e una gestione appropriata.

• Cataratta da radiazioni: Il rischio aumenta quando la dose di irradiazione supera i 30 Gy. Il cristallino è molto sensibile alle radiazioni e spesso si presenta come cataratta sottocapsulare posteriore. Può essere indicato un intervento di cataratta con facoemulsificazione.
• Retinopatia da radiazioni: L’occlusione dei capillari e l’ischemia retinica possono causare alterazioni essudative, neovascolarizzazione ed edema maculare. È stato riportato che compare nel 20–53% dei casi dopo brachiterapia con placca [7]. Per il trattamento si usano terapia anti-VEGF e fotocoagulazione laser, e la somministrazione profilattica di bevacizumab può ridurre la comparsa di edema maculare [7].
• Neuropatia ottica da radiazioni: L’irradiazione del nervo ottico ne compromette il flusso sanguigno, causando riduzione della vista e difetti del campo visivo. Può portare a un danno visivo irreversibile.
• Occhio secco: È causato dall’irradiazione della ghiandola lacrimale e delle cellule caliciformi della congiuntiva. Si gestisce con lacrime artificiali e colliri antinfiammatori.
• Glaucoma neovascolare: Complicanza relativamente frequente dopo la terapia con ioni pesanti, che richiede il controllo della pressione intraoculare.
• Ritardo della crescita orbitale: In particolare nei bambini, l’irradiazione può ostacolare la crescita delle ossa dell’orbita e causare asimmetria facciale. La terapia con protoni e la terapia con ioni pesanti possono ridurre la dose ai tessuti normali circostanti rispetto alla radioterapia esterna convenzionale con raggi X.

Rischio di tumori secondari (bambini)

La radioterapia esterna nei bambini, soprattutto nei pazienti con retinoblastoma, aumenta il rischio di tumori secondari all’interno del campo di irradiazione, come osteosarcoma e sarcoma dei tessuti molli. Nel retinoblastoma ereditario (mutazione biallelica di RB1), il rischio di tumori secondari è ancora più elevato, quindi l’indicazione alla radioterapia esterna deve essere valutata con attenzione. La terapia con protoni dovrebbe ridurre il rischio di tumori secondari diminuendo la dose ai tessuti normali circostanti.

Punti chiave del follow-up

• Dopo la radioterapia, continuare controlli oculistici regolari almeno ogni 3–6 mesi.
• Per individuare precocemente retinopatia da radiazioni, cataratta e neuropatia ottica, eseguire regolarmente esame del fundus, tomografia a coerenza ottica (OCT) e campo visivo.
• Nelle malattie con rischio di glaucoma neovascolare (ad esempio dopo terapia con ioni pesanti), aggiungere la misurazione della pressione intraoculare e la gonioscopia.

5. Strutture di trattamento e copertura assicurativa

Il numero di strutture in cui è possibile effettuare il trattamento e la copertura assicurativa variano in base al tipo di radioterapia.

Terapia protonica

Da aprile 2016, la terapia protonica per il rabdomiosarcoma orbitario è coperta dall’assicurazione. Le strutture per la terapia protonica sono limitate a livello nazionale, quindi può essere necessario l’invio a una struttura vicina.

Terapia con ioni pesanti

La terapia con ioni pesanti per i tumori oculari difficili da trattare, incluso il carcinoma adenoide cistico della ghiandola lacrimale, viene eseguita in strutture in Giappone. Il numero di patologie per cui è indicata e quello delle strutture stanno aumentando.

Terapia con placca

Poiché richiede una sala di trattamento speciale e una tecnica specialistica, le strutture che possono eseguirla sono limitate. È necessario l’invio a una struttura oculistica specializzata che esegua la terapia con placca.

Radioterapia esterna e radioterapia stereotassica

La radioterapia esterna con un acceleratore lineare può essere eseguita in strutture di radioterapia in tutto il paese. La radioterapia stereotassica (Gamma Knife e CyberKnife) viene eseguita in alcune strutture, e il suo impiego per i tumori oculari richiede la collaborazione tra oftalmologia e radiologia.

6. Fisiopatologia: meccanismo d’azione delle radiazioni e base per la definizione della dose

Effetti delle radiazioni sulle cellule tumorali

Le radiazioni (raggi X, raggi gamma e fasci di particelle) provocano rotture a doppio filamento del DNA all’interno della cellula e arrestano la divisione cellulare. Poiché le cellule tumorali hanno una capacità di riparazione del DNA inferiore rispetto alle cellule normali, sono più sensibili alle radiazioni (una differenza relativa di sensibilità). Il concetto di base della radioterapia è usare questo principio per distruggere in modo selettivo le cellule tumorali.

Come si determina la dose

La dose di irradiazione (gray, Gy) viene stabilita in base all’equilibrio tra la radiosensibilità del tumore e la dose di tolleranza dei tessuti normali circostanti.

• Linfoma maligno: È molto radiosensibile e una dose relativamente bassa di 30–40 Gy può portare alla guarigione.
• Adenocarcinoma e sarcoma: La sensibilità è moderata o inferiore, e sono necessarie dosi elevate di 40–70 Gy.
• Nervo ottico e retina: La dose di tolleranza alle radiazioni è bassa (nel cristallino il rischio di cataratta è presente già intorno a 2–4 Gy), quindi ottimizzare il campo di irradiazione è essenziale.

Importanza dell’irradiazione frazionata

Di solito, la radioterapia esterna viene somministrata in frazioni di 1,8–2 Gy per seduta, 5 volte a settimana per diverse settimane (frazionamento). Il frazionamento dà alle cellule normali il tempo di riparare il DNA tra una seduta e l’altra, mentre le cellule tumorali ricevono la dose successiva quando la riparazione è ancora incompleta, ottimizzando il rapporto tra effetto terapeutico ed effetti collaterali.

Caratteristiche fisiche della terapia con fasci di particelle

La terapia con fasci di protoni e fasci di particelle pesanti (fasci di ioni carbonio) forma una regione di dose concentrata chiamata “picco di Bragg” alla fine del percorso di irradiazione. Mentre i raggi X rilasciano energia in modo continuo attraversando i tessuti, i fasci di particelle rilasciano energia in modo brusco a una profondità specifica e poi scendono quasi a zero. Ciò consente di erogare una dose elevata in profondità nel tumore e, allo stesso tempo, di ridurre la dose ai tessuti normali dietro il tumore. I fasci di ioni carbonio hanno un’efficacia biologica relativa (RBE) ancora più elevata e si prevede che producano un effetto di distruzione maggiore dei raggi X anche contro tumori radioresistenti (come il carcinoma adenoide cistico).

7. Riferimenti

1. Mishra KK, Daftari IK. Proton therapy for the management of uveal melanoma and other ocular tumors. Chin Clin Oncol. 2016;5(4):50. PMID: 27558251. doi:10.21037/cco.2016.07.06
2. Chan AW, Lin H, Yacoub I, et al. Proton Therapy in Uveal Melanoma. Cancers (Basel). 2024;16(20):3497. PMCID: PMC11506608.
3. Diener-West M, Earle JD, Fine SL, et al; Collaborative Ocular Melanoma Study Group. The COMS randomized trial of iodine 125 brachytherapy for choroidal melanoma, III: initial mortality findings. COMS Report No. 18. Arch Ophthalmol. 2001;119(7):969-982. PMID: 11448319.
4. Cennamo G, Montorio D, D’Andrea L, et al. Long-Term Outcomes in Uveal Melanoma After Ruthenium-106 Brachytherapy. Front Oncol. 2022;11:754108. doi:10.3389/fonc.2021.754108
5. Hayashi K, Koto M, Ikawa H, Ogawa K, Kamada T. Efficacy and safety of carbon-ion radiotherapy for lacrimal gland carcinomas with extraorbital extension: a retrospective cohort study. Oncotarget. 2018;9(16):12932-12940. PMID: 29560121.
6. Yock T, Schneider R, Friedmann A, Adams J, Fullerton B, Tarbell N. Proton radiotherapy for orbital rhabdomyosarcoma: clinical outcome and a dosimetric comparison with photons. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005;63(4):1161-1168. PMID: 15950401.
7. Mularska W, Chicheł A, Rospond-Kubiak I. Radiation retinopathy following episcleral brachytherapy for intraocular tumors: Current treatment options. J Contemp Brachytherapy. 2023;15(5):372-382. PMID: 38026080. PMCID: PMC10669920.