Radiothérapie pour les tumeurs oculaires (Radiation Therapy for Ocular Tumors)

Points clés de cette maladie

• Il existe cinq types de radiothérapie pour les tumeurs oculaires : radiothérapie externe, radiothérapie stéréotaxique, protonthérapie, thérapie par ions lourds et thérapie par plaque (curiethérapie).
• La méthode d’irradiation et la dose varient selon la maladie, la taille de la tumeur et sa localisation, et sont fixées dans une plage de 30 à 70 Gy.
• La protonthérapie est prise en charge par l’assurance pour le rhabdomyosarcome orbitaire depuis avril 2016.
• La curiethérapie par plaque (¹⁰⁶Ru/¹²⁵I) est indiquée pour les tumeurs localisées d’une épaisseur de 5 mm ou moins et d’un diamètre maximal de 15 mm ou moins, et permet d’obtenir un taux de contrôle local de 80 à 90 %.
• La thérapie par ions lourds (ions carbone) est un traitement prometteur qui peut à la fois préserver l’œil et contrôler la tumeur, notamment dans des cas comme le carcinome adénoïde kystique de la glande lacrymale.
• Lorsque la dose d’irradiation dépasse 30 Gy, le risque de cataracte radique, de rétinopathie et de neuropathie optique augmente, d’où la nécessité d’une prise en charge à long terme des effets secondaires.
• Comme les centres de traitement sont limités, l’orientation vers un centre spécialisé est importante.

1. Qu’est-ce que la radiothérapie utilisée pour les tumeurs oculaires ?

La radiothérapie est un traitement qui utilise des ondes électromagnétiques de haute énergie ou des faisceaux de particules pour irradier la tumeur, endommager son ADN et freiner ou détruire la croissance des cellules tumorales. Dans le domaine des tumeurs oculaires, elle est largement utilisée avec la chirurgie et la chimiothérapie pour contrôler la tumeur localement tout en préservant le globe oculaire et la fonction visuelle.

L’intérêt de la radiothérapie pour les tumeurs oculaires repose sur les trois points suivants.

• Préservation de l’œil : il est possible de contrôler la tumeur tout en évitant l’ablation chirurgicale (exentération orbitaire ou énucléation).
• Contrôle local : pour les tumeurs très sensibles aux rayons, comme le lymphome, une guérison peut être obtenue avec la radiothérapie seule.
• Traitement adjuvant : utilisé après la chimiothérapie ou la chirurgie pour supprimer la tumeur résiduelle ou une récidive.

La radiothérapie est choisie selon le type, la taille et la localisation de la tumeur, ainsi que selon son effet sur les tissus normaux voisins. Il existe cinq principales méthodes d’irradiation : la radiothérapie externe (EBRT), la radiothérapie stéréotaxique, la protonthérapie, la thérapie par ions de carbone et la curiethérapie par plaque.

Aperçu des principales méthodes d’irradiation

• Radiothérapie externe (EBRT) : irradiation conventionnelle utilisant des rayons X ou des faisceaux d’électrons. Elle est largement utilisée pour le lymphome orbitaire, le PIOL et les tumeurs oculaires métastatiques.
• Radiothérapie stéréotaxique : irradiation concentrée sur la tumeur à l’aide de Gamma Knife, CyberKnife ou d’un accélérateur linéaire. Elle est utilisée pour les maladies nécessitant une irradiation précise, comme le méningiome de la gaine du nerf optique.
• Protonthérapie : elle utilise les caractéristiques du pic de Bragg des protons pour concentrer la dose sur la tumeur et réduire au minimum l’effet sur les tissus normaux voisins. Pour le mélanome uvéal, des taux de contrôle local supérieurs à 90 % et un taux de conservation de l’œil d’environ 80 % à 10 ans ont été rapportés [1,2]. Depuis avril 2016, elle est prise en charge pour le rhabdomyosarcome orbitaire.
• Thérapie par ions de carbone : elle utilise des ions de carbone, qui ont un effet biologique encore plus élevé que les protons. Elle est prometteuse pour les tumeurs difficiles à traiter, comme le carcinome adénoïde kystique de la glande lacrymale et le mélanome uvéal, et un taux de conservation de l’œil à 5 ans de 86 % a été rapporté pour le carcinome de la glande lacrymale avec extension hors de l’orbite [5]. Le glaucome néovasculaire est une complication relativement fréquente avec ce traitement.
• Curiethérapie par plaque : une plaque (applicateur) contenant un isotope radioactif est suturée à la surface sclérale correspondant à la tumeur, puis la tumeur est irradiée directement. Elle permet un traitement local et présente un taux élevé de conservation de l’œil.

Q Quels types de radiothérapie sont utilisés pour les tumeurs oculaires ?

A

Il existe cinq types : la radiothérapie externe (EBRT), la radiothérapie stéréotaxique (Gamma Knife, CyberKnife et accélérateur linéaire), la protonthérapie, la thérapie par ions de carbone et la curiethérapie par plaque. La méthode d’irradiation appropriée est choisie selon le type de maladie, la taille de la tumeur et sa localisation.

2. Dose d’irradiation et indications selon la maladie

La dose de radiothérapie recommandée et la méthode d’irradiation diffèrent selon le type de tumeur oculaire. Voici un aperçu des traitements radiothérapeutiques utilisés pour les principales maladies.

La correspondance entre la dose d’irradiation selon la maladie et les méthodes d’irradiation utilisées est la suivante.

Maladie	Dose d’irradiation (approx.)	Principale méthode d’irradiation
Lymphome orbitaire de bas grade	30 Gy	Radiothérapie externe (EBRT)
Lymphome orbitaire de grade intermédiaire ou supérieur	40 Gy	Radiothérapie externe (EBRT)
Carcinome indifférencié orbitaire (dose maximale)	70 Gy	Radiothérapie externe (EBRT)
Lymphome intraoculaire (PIOL)	30 Gy	Radiothérapie externe (EBRT)
Tumeur uvéale métastatique	40–50 Gy	Radiothérapie externe (EBRT)
Rétinoblastome	40–46 Gy	Radiothérapie externe (rayons X fractionnés)
Méningiome de la gaine du nerf optique	Selon l’établissement	Radiothérapie stéréotaxique
rhabdomyosarcome orbitaire	40–50 Gy	protonthérapie (prise en charge par l’assurance)
carcinome adénoïde kystique de la glande lacrymale	dépend de l’établissement	thérapie par ions de carbone

Lymphome orbitaire

Comme le lymphome malin est très radiosensible, une radiothérapie externe est utilisée pour le lymphome malin limité à l’orbite. On administre environ 30 Gy pour les lymphomes de bas grade et environ 40 Gy pour les lymphomes de grade intermédiaire ou supérieur. Lorsque la dose dépasse 30 Gy, le risque de complications telles que cataracte radique, rétinopathie et neuropathie optique augmente. Pour le carcinome indifférencié orbitaire et autres tumeurs similaires, on peut parfois administrer environ 70 Gy, considérée comme la dose maximale, en acceptant le risque de complications.

Lymphome intraoculaire primitif (PIOL)

Pour les lésions oculaires locales du lymphome intraoculaire primitif (PIOL), une radiothérapie d’une dose totale d’environ 30 Gy est efficace. La chimiothérapie est associée pour les atteintes systémiques.

Tumeur uvéale métastatique

Pour les tumeurs métastatiques de l’œil, on utilise une irradiation de 40–50 Gy. Elle est souvent utilisée pour soulager les symptômes (irradiation palliative).

Rétinoblastome

Une irradiation aux rayons X fractionnée de 40 à 46 Gy est utilisée. Toutefois, grâce aux progrès de la chimiothérapie et des traitements locaux (thérapie par plaque, traitement au laser et cryothérapie), l’irradiation externe n’est désormais réalisée que lorsque la maladie ne peut pas être contrôlée par les autres traitements. Chez l’enfant, l’irradiation externe est évaluée avec prudence, car elle expose à un risque de cancer secondaire et de trouble de la croissance orbitaire.

Méningiome de la gaine du nerf optique

Il a été rapporté que la radiothérapie stéréotaxique (LINAC, Gamma Knife, CyberKnife) peut préserver la fonction visuelle et freiner la croissance tumorale. Comme une résection chirurgicale complète peut sacrifier le nerf optique, la radiothérapie constitue le principal traitement.

Rhabdomyosarcome orbitaire

Le traitement standard associe chimiothérapie (protocole VAC) et radiothérapie. Depuis avril 2016, la protonthérapie est prise en charge, ce qui permet une irradiation en minimisant l’effet sur les tissus normaux environnants. Pour les stades (groupe IRS) II à IV, chimiothérapie et radiothérapie sont associées, avec 4 000 à 5 000 cGy (40 à 50 Gy). Avec la protonthérapie, la dose reçue par les structures voisines comme le cristallin et les os orbitaires peut être beaucoup plus réduite qu’avec les photons, et chez l’enfant, un excellent contrôle tumoral et moins de complications à long terme ont été rapportés [6].

Carcinome adénoïde kystique de la glande lacrymale

Pour le carcinome adénoïde kystique non opérable, on utilise la radiothérapie aux ions carbone. C’est un traitement prometteur qui peut contrôler la tumeur tout en préservant la paupière, le globe oculaire et l’orbite, et même dans les cas avec extension extra-orbitaire, un taux de contrôle local à 5 ans de 62 % et une survie globale de 65 % ont été rapportés [5].

Q Quelle dose de rayonnement est utilisée pour la radiothérapie du lymphome orbitaire ?

A

Pour les lymphomes de bas grade, on irradie environ 30 Gy, et pour les lymphomes de grade intermédiaire ou supérieur, environ 40 Gy. Dans des cas comme le carcinome indifférencié orbitaire, une irradiation à très forte dose d’environ 70 Gy peut être réalisée. Lorsque la dose dépasse 30 Gy, le risque de cataracte radique, de rétinopathie et de neuropathie optique augmente.

3. Thérapie par plaque (curiethérapie)

Photo peropératoire de curiethérapie avec une plaque de ¹²⁵I suturée à la surface sclérale (étapes chirurgicales A à H)

Thomas GN, Chou IL, Gopal L. Plaque Radiotherapy for Ocular Melanoma. Cancers (Basel). 2024;16(19):3386. Figure 1. PMCID: PMC11475076. License: CC BY 4.0.

Photos peropératoires montrant les 8 étapes chirurgicales, depuis la suture d’une plaque d’or contenant une graine de ¹²⁵I sur la surface sclérale après la désinsertion temporaire du muscle droit latéral (E et F), jusqu’à la resuture et à la fermeture (G et H). Cela correspond à la technique de suture de plaque décrite dans la section « 3. Thérapie par plaque (curiethérapie) ».

La thérapie par plaque est un traitement local dans lequel une plaque (applicateur en forme de disque) contenant un isotope radioactif est temporairement suturée sur la surface sclérale correspondant à la tumeur, afin d’administrer directement le rayonnement à l’intérieur de la tumeur. Elle constitue un traitement majeur de préservation de l’œil pour le mélanome uvéal et le rétinoblastome (cas récidivants ou résiduels).

Sources de rayonnement utilisées

La source de rayonnement utilisée varie selon les régions.

• ¹⁰⁶Ru (ruthénium, émetteur β) : principalement utilisé au Japon et en Europe. Il émet des rayons bêta (faisceau d’électrons) et irradie sélectivement la tumeur.
• ¹²⁵I (iode, émetteur γ) : principalement utilisé en Amérique du Nord. Il émet des rayons gamma de faible énergie.

Critères d’indication

Les conditions tumorales pour la thérapie par plaque à ¹⁰⁶Ru sont les suivantes.

• Épaisseur de la tumeur : 5 mm ou moins
• Diamètre de la tumeur : 15 mm ou moins
• Localisation de la tumeur : tumeur localisée éloignée de la papille optique

Si la tumeur est au contact de la papille optique ou de la macula, ou si elle est volumineuse, l’indication peut être difficile.

Taux de contrôle local et caractéristiques du traitement

Un contrôle local de 80 à 90 % est possible. Dans l’essai COMS (Collaborative Ocular Melanoma Study), il a été rapporté qu’il n’existait pas de différence significative de survie entre la curiethérapie par plaque à ¹²⁵I et l’énucléation pour le mélanome choroïdien de taille moyenne, et elle s’est imposée comme un traitement conservateur de l’œil [3]. Les résultats à long terme de la thérapie par plaque à ¹⁰⁶Ru montrent des taux de survie à 5, 7 et 9 ans de 99 %, 97 % et 85 % respectivement, avec un taux de récidive locale d’environ 1 %, ce qui est favorable [4]. La thérapie par plaque est une irradiation ponctuelle limitée à la surface sclérale correspondant à la tumeur, et son avantage est de moins affecter les tissus normaux environnants que la radiothérapie externe.

Comme les gestes chirurgicaux tels que la suture et le retrait de la plaque nécessitent une technique spécialisée, et qu’une salle de traitement spéciale pour la gestion des rayonnements est également nécessaire, le nombre d’établissements pouvant la réaliser est limité.

Q Quelle est la différence entre la thérapie par plaque et la radiothérapie externe ?

A

La thérapie par plaque est une méthode d’irradiation locale dans laquelle une plaque radioactive est suturée directement sur la surface sclérale correspondant à la tumeur, ce qui concentre la dose sur la tumeur et limite l’effet sur les tissus normaux environnants. La radiothérapie externe irradie toute la zone tumorale depuis l’extérieur du corps, ce qui permet de traiter des tumeurs plus étendues et des lésions multiples, mais expose davantage les structures voisines comme la partie antérieure de l’orbite, le cristallin et le nerf optique. L’indication est choisie selon la taille, la localisation et le type de la tumeur.

4. Effets indésirables de la radiothérapie et prise en charge

Photographie du fond d’œil et image d’autofluorescence montrant une atrophie de l’EPR et une hyperautofluorescence autour d’un mélanome choroïdien après thérapie par plaque à ¹⁰⁶Ru

Bindewald-Wittich A, Holz FG, Ach T. Fundus Autofluorescence Imaging in Patients with Choroidal Melanoma. Cancers (Basel). 2022;14(7):1809. Figure 4. PMID: 35406581; PMCID: PMC8997882. DOI: 10.3390/cancers14071809. License: CC BY 4.0.

Montre l’évolution temporelle de l’hyperautofluorescence et de l’atrophie de l’épithélium pigmentaire rétinien (EPR) apparaissant autour de la tumeur entre 3 et 9 mois après la thérapie par plaque à ¹⁰⁶Ru, à l’aide de photographies couleur du fond d’œil (colonne de gauche) et d’images d’autofluorescence (colonne de droite). Cela correspond à l’atrophie de l’épithélium pigmentaire rétinien après irradiation abordée dans la section 4, “Effets indésirables de la radiothérapie et prise en charge”.

Dans la radiothérapie des tumeurs oculaires, l’effet thérapeutique sur la tumeur se fait au prix d’effets sur les tissus normaux environnants (effets indésirables). Les effets indésirables varient selon la dose, le champ d’irradiation et le type de traitement.

Principaux effets indésirables ophtalmologiques

Suivi à long terme après radiothérapie

Les effets indésirables après radiothérapie peuvent apparaître plusieurs mois à plusieurs années plus tard. Un suivi ophtalmologique régulier est important pour les détecter tôt et les prendre en charge de façon appropriée.

• Cataracte radique : Le risque augmente lorsque la dose d’irradiation dépasse 30 Gy. Le cristallin est très sensible aux rayonnements et se manifeste souvent sous la forme d’une cataracte sous-capsulaire postérieure. Une chirurgie de la cataracte par phacoémulsification peut être indiquée.
• Rétinopathie radique : L’occlusion capillaire et l’ischémie rétinienne peuvent entraîner des modifications exsudatives, une néovascularisation et un œdème maculaire. Il a été rapporté qu’elle survient dans 20 à 53 % des cas après une curiethérapie par plaques [7]. Les traitements utilisés sont l’anti-VEGF et la photocoagulation au laser, et l’administration prophylactique de bevacizumab pourrait réduire la survenue d’un œdème maculaire [7].
• Neuropathie optique radique : L’irradiation du nerf optique altère sa circulation sanguine, entraînant une baisse de la vision et des déficits du champ visuel. Elle peut provoquer une atteinte visuelle irréversible.
• Sécheresse oculaire : Elle est causée par l’irradiation de la glande lacrymale et des cellules caliciformes conjonctivales. Elle se prend en charge par des larmes artificielles et des collyres anti-inflammatoires.
• Glaucome néovasculaire : Complication relativement fréquente après une radiothérapie par ions lourds, nécessitant un contrôle de la pression intraoculaire.
• Retard de croissance orbitaire : En particulier chez l’enfant, l’irradiation peut entraver la croissance des os de l’orbite et entraîner une asymétrie faciale. La protonthérapie et la thérapie par ions lourds peuvent réduire la dose reçue par les tissus normaux environnants par rapport à la radiothérapie externe conventionnelle aux rayons X.

Risque de cancer secondaire (enfants)

Chez l’enfant, en particulier en cas de rétinoblastome, la radiothérapie externe augmente le risque de cancers secondaires dans le champ d’irradiation, tels que l’ostéosarcome et le sarcome des tissus mous. Dans le rétinoblastome héréditaire (mutation biallélique de RB1), le risque de cancer secondaire est encore plus élevé, de sorte que l’indication d’une radiothérapie externe doit être évaluée avec prudence. La protonthérapie est susceptible de réduire ce risque en diminuant la dose reçue par les tissus normaux environnants.

Points clés du suivi

• Après la radiothérapie, poursuivre des examens ophtalmologiques réguliers au moins tous les 3 à 6 mois.
• Pour détecter précocement une rétinopathie radique, une cataracte ou une neuropathie optique, réaliser régulièrement un examen du fond d’œil, une tomographie en cohérence optique (OCT) et un examen du champ visuel.
• Dans les maladies exposées au risque de glaucome néovasculaire (par exemple après une radiothérapie par ions lourds), ajouter la mesure de la pression intraoculaire et la gonioscopie.

5. Établissements de traitement et prise en charge par l’assurance

Le nombre d’établissements où le traitement peut être réalisé et la prise en charge par l’assurance varient selon le type de radiothérapie.

Protonthérapie

Depuis avril 2016, la protonthérapie pour le rhabdomyosarcome orbitaire est prise en charge par l’assurance. Les centres de protonthérapie sont peu nombreux dans tout le pays, et une orientation vers un centre proche peut être nécessaire.

Hadronthérapie par ions lourds

L’hadronthérapie par ions lourds pour les tumeurs oculaires difficiles à traiter, y compris le carcinome adénoïde kystique de la glande lacrymale, est réalisée dans des établissements au Japon. Le nombre d’indications et celui des établissements augmentent.

Thérapie par plaque

Comme elle nécessite une salle de traitement spéciale et une technique spécialisée, le nombre d’établissements pouvant la réaliser est limité. Une orientation vers un établissement d’ophtalmologie spécialisé qui pratique la thérapie par plaque est nécessaire.

Radiothérapie externe et radiothérapie stéréotaxique

La radiothérapie externe au moyen d’un accélérateur linéaire peut être réalisée dans des centres de radiothérapie dans tout le pays. La radiothérapie stéréotaxique (Gamma Knife et CyberKnife) est pratiquée dans certains centres, et son utilisation pour les tumeurs oculaires nécessite une collaboration entre l’ophtalmologie et la radiologie.

6. Physiopathologie : mécanisme d’action des rayonnements et fondement du réglage de la dose

Effets des rayonnements sur les cellules tumorales

Le rayonnement (rayons X, rayons gamma et faisceaux de particules) provoque des cassures double brin de l’ADN à l’intérieur des cellules et bloque la division cellulaire. Comme les cellules tumorales ont une capacité de réparation de l’ADN plus faible que les cellules normales, elles sont plus sensibles aux rayonnements (une différence relative de sensibilité). Le principe de base de la radiothérapie est d’utiliser ce mécanisme pour détruire sélectivement les cellules tumorales.

Comment la dose est déterminée

La dose d’irradiation (gray, Gy) est déterminée par l’équilibre entre la radiosensibilité de la tumeur et la dose tolérable des tissus normaux environnants.

• Lymphome malin : Il est très radiosensible, et une dose relativement faible de 30 à 40 Gy peut permettre une guérison.
• Adénocarcinome et sarcome : La sensibilité est modérée ou plus faible, et une dose élevée de 40 à 70 Gy est nécessaire.
• Nerf optique et rétine : La dose tolérable aux rayonnements est faible (dans le cristallin, il existe un risque de cataracte dès environ 2 à 4 Gy), il est donc essentiel d’optimiser le champ d’irradiation.

Intérêt de l’irradiation fractionnée

En général, la radiothérapie externe est administrée en fractions de 1,8 à 2 Gy par séance, 5 fois par semaine pendant plusieurs semaines (fractionnement). Le fractionnement laisse aux cellules normales le temps de réparer leur ADN entre les séances, tandis que les cellules tumorales reçoivent la dose suivante alors que la réparation n’est pas complète, ce qui optimise l’équilibre entre l’effet du traitement et les effets secondaires.

Caractéristiques physiques de la thérapie par faisceaux de particules

La thérapie par faisceaux de protons et par faisceaux de particules lourdes (faisceaux d’ions carbone) forme une zone de dose concentrée appelée « pic de Bragg » à la fin du trajet d’irradiation. Alors que les rayons X libèrent de l’énergie de manière continue en traversant les tissus, les faisceaux de particules libèrent brutalement de l’énergie à une profondeur précise, puis tombent presque à zéro. Cela permet d’administrer une dose élevée au cœur de la tumeur tout en réduisant la dose aux tissus normaux situés derrière la tumeur. Les faisceaux d’ions carbone ont une efficacité biologique relative (RBE) encore plus élevée, et l’on s’attend à un effet destructeur supérieur à celui des rayons X, même contre des tumeurs radio-résistantes (comme le carcinome adénoïde kystique).

7. Références

1. Mishra KK, Daftari IK. Proton therapy for the management of uveal melanoma and other ocular tumors. Chin Clin Oncol. 2016;5(4):50. PMID: 27558251. doi:10.21037/cco.2016.07.06
2. Chan AW, Lin H, Yacoub I, et al. Proton Therapy in Uveal Melanoma. Cancers (Basel). 2024;16(20):3497. PMCID: PMC11506608.
3. Diener-West M, Earle JD, Fine SL, et al; Collaborative Ocular Melanoma Study Group. The COMS randomized trial of iodine 125 brachytherapy for choroidal melanoma, III: initial mortality findings. COMS Report No. 18. Arch Ophthalmol. 2001;119(7):969-982. PMID: 11448319.
4. Cennamo G, Montorio D, D’Andrea L, et al. Long-Term Outcomes in Uveal Melanoma After Ruthenium-106 Brachytherapy. Front Oncol. 2022;11:754108. doi:10.3389/fonc.2021.754108
5. Hayashi K, Koto M, Ikawa H, Ogawa K, Kamada T. Efficacy and safety of carbon-ion radiotherapy for lacrimal gland carcinomas with extraorbital extension: a retrospective cohort study. Oncotarget. 2018;9(16):12932-12940. PMID: 29560121.
6. Yock T, Schneider R, Friedmann A, Adams J, Fullerton B, Tarbell N. Proton radiotherapy for orbital rhabdomyosarcoma: clinical outcome and a dosimetric comparison with photons. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005;63(4):1161-1168. PMID: 15950401.
7. Mularska W, Chicheł A, Rospond-Kubiak I. Radiation retinopathy following episcleral brachytherapy for intraocular tumors: Current treatment options. J Contemp Brachytherapy. 2023;15(5):372-382. PMID: 38026080. PMCID: PMC10669920.