Terapi radiasi untuk tumor mata (Radiation Therapy for Ocular Tumors)

Poin utama kondisi ini

• Ada lima jenis radioterapi untuk tumor mata: terapi sinar luar, radioterapi stereotaktik, terapi proton, terapi ion berat, dan terapi plak (brakiterapi).
• Metode penyinaran dan dosis berbeda-beda tergantung penyakit, ukuran tumor, dan lokasinya, dan ditetapkan dalam rentang 30 hingga 70 Gy.
• Terapi proton telah ditanggung oleh asuransi untuk rabdomiosarkoma orbita sejak April 2016.
• Terapi plak (¹⁰⁶Ru/¹²⁵I) digunakan untuk tumor terlokalisasi dengan ketebalan tumor 5 mm atau kurang dan diameter terbesar 15 mm atau kurang, dan menghasilkan angka pengendalian lokal 80–90%.
• Terapi ion berat (ion karbon) adalah pengobatan yang menjanjikan karena dapat mempertahankan bola mata sekaligus mengendalikan tumor pada kasus seperti karsinoma adenoid kistik kelenjar lakrimal.
• Ketika dosis penyinaran melebihi 30 Gy, risiko katarak radiasi, retinopati, dan neuropati optik meningkat, sehingga diperlukan pemantauan jangka panjang terhadap efek samping.
• Karena fasilitas pengobatan terbatas, rujukan ke pusat spesialis penting.

1. Apa itu radioterapi untuk tumor mata

Terapi radiasi (radioterapi) adalah pengobatan yang menggunakan gelombang elektromagnetik berenergi tinggi atau berkas partikel untuk menyinari tumor, merusak DNA, dan menghambat atau mematikan pertumbuhan sel tumor. Di bidang tumor mata, terapi ini banyak digunakan bersama pembedahan dan kemoterapi sebagai cara mengendalikan tumor secara lokal sambil mempertahankan bola mata dan fungsi penglihatan.

Manfaat terapi radiasi untuk tumor mata terletak pada tiga hal berikut.

• Mempertahankan bola mata: tumor dapat dikendalikan tanpa perlu pengangkatan bedah (eksenterasi orbita atau enukleasi).
• Pengendalian lokal: pada tumor yang sangat peka terhadap radiasi seperti limfoma, kesembuhan dapat diharapkan dengan terapi radiasi saja.
• Terapi adjuvan: digunakan setelah kemoterapi atau operasi untuk menekan sisa tumor atau kekambuhan.

Terapi radiasi dipilih berdasarkan jenis, ukuran, dan lokasi tumor, serta pengaruhnya terhadap jaringan normal di sekitarnya. Ada lima metode utama penyinaran: radiasi berkas eksternal (EBRT), radioterapi stereotaktik, terapi proton, terapi ion karbon, dan brachiterapi plak.

Gambaran umum metode penyinaran utama

• Radiasi berkas eksternal (EBRT): penyinaran konvensional dengan sinar-X atau berkas elektron. Banyak digunakan untuk limfoma orbita, PIOL, dan tumor mata metastatik.
• Radioterapi stereotaktik: penyinaran yang dipusatkan pada tumor dengan Gamma Knife, CyberKnife, atau akselerator linear. Digunakan untuk penyakit yang memerlukan penyinaran presisi, seperti meningioma selubung saraf optik.
• Terapi proton: memanfaatkan karakteristik puncak Bragg dari proton untuk memusatkan dosis pada tumor dan meminimalkan pengaruh pada jaringan normal di sekitarnya. Pada melanoma uveal, dilaporkan angka kontrol lokal di atas 90% dan angka pelestarian bola mata sekitar 80% dalam 10 tahun [1,2]. Sejak April 2016, terapi ini ditanggung asuransi untuk rabdomiosarkoma orbita.
• Terapi ion karbon: menggunakan ion karbon yang memiliki efek biologis lebih tinggi daripada proton. Terapi ini menjanjikan untuk tumor yang sulit diobati seperti karsinoma adenoid kistik kelenjar lakrimal dan melanoma uveal, dan dilaporkan angka pelestarian bola mata 5 tahun sebesar 86% pada karsinoma kelenjar lakrimal dengan perluasan ke luar orbita [5]. Pada terapi ini, glaukoma neovaskular relatif sering terjadi.
• Brachiterapi plak: sebuah plak (aplikator) yang berisi isotop radioaktif dijahit pada permukaan sklera yang sesuai dengan tumor, lalu tumor disinari secara langsung. Metode ini memungkinkan penyinaran lokal dan memiliki angka pelestarian bola mata yang tinggi.

Q Jenis terapi radiasi apa yang digunakan untuk tumor mata?

A

Ada lima jenis: radiasi berkas eksternal (EBRT), radioterapi stereotaktik (Gamma Knife, CyberKnife, dan akselerator linear), terapi proton, terapi ion karbon, dan brachiterapi plak. Metode penyinaran yang tepat dipilih menurut jenis penyakit, ukuran tumor, dan lokasi.

2. Dosis penyinaran dan indikasi menurut penyakit

Dosis radiasi yang dianjurkan dan metode penyinarannya berbeda tergantung pada jenis tumor mata. Berikut ringkasan terapi radiasi untuk penyakit utama.

Kesesuaian antara dosis penyinaran menurut penyakit dan metode penyinaran yang digunakan adalah sebagai berikut.

Penyakit	Dosis radiasi (perkiraan)	Metode radiasi utama
Limfoma orbita derajat rendah	30 Gy	Terapi radiasi berkas eksternal (EBRT)
Limfoma orbita derajat menengah atau lebih tinggi	40 Gy	Terapi radiasi berkas eksternal (EBRT)
Karsinoma tidak berdiferensiasi orbita (dosis maksimum)	70 Gy	Terapi radiasi berkas eksternal (EBRT)
Limfoma intraokular (PIOL)	30 Gy	Radioterapi berkas eksternal (EBRT)
Tumor uvea metastatik	40–50 Gy	Radioterapi berkas eksternal (EBRT)
Retinoblastoma	40–46 Gy	Radioterapi berkas eksternal (sinar-X fraksinasi)
Meningioma selubung saraf optik	Tergantung fasilitas	Radioterapi stereotaktik
rabdomiosarkoma orbita	40–50 Gy	terapi proton (ditanggung asuransi)
karsinoma adenoid kistik kelenjar lakrimal	tergantung fasilitas	terapi ion karbon

limfoma orbita

Karena limfoma ganas sangat peka terhadap radiasi, terapi radiasi eksternal diberikan untuk limfoma ganas yang terbatas pada orbita. Sekitar 30 Gy diberikan untuk limfoma derajat rendah, dan sekitar 40 Gy untuk limfoma derajat sedang atau lebih tinggi. Bila dosis melebihi 30 Gy, risiko komplikasi seperti katarak radiasi, retinopati, dan neuropati optik meningkat. Pada karsinoma tak berdiferensiasi orbita dan yang serupa, kadang diberikan sekitar 70 Gy, yang dianggap sebagai dosis maksimum, dengan tetap menyadari risiko komplikasi.

limfoma intraokular primer (PIOL)

Pada lesi mata lokal limfoma intraokular primer (PIOL), terapi radiasi dengan dosis total sekitar 30 Gy efektif. Kemoterapi dikombinasikan untuk lesi sistemik.

tumor uvea metastatik

Untuk tumor metastatik pada mata, digunakan penyinaran 40–50 Gy. Ini sering dipakai untuk meredakan gejala (penyinaran paliatif).

Retinoblastoma

Iradiasi sinar-X fraksinasi 40–46 Gy digunakan. Namun, dengan kemajuan kemoterapi dan terapi lokal (terapi plak, terapi laser, dan krioterapi), penyinaran eksternal kini hanya dilakukan bila tidak dapat dikendalikan dengan terapi lain. Penyinaran eksternal pada anak dinilai dengan hati-hati karena berisiko menimbulkan kanker sekunder dan gangguan pertumbuhan orbita.

Meningioma selubung saraf optik

Dilaporkan bahwa radioterapi stereotaktik (LINAC, Gamma Knife, CyberKnife) dapat mempertahankan fungsi penglihatan dan menekan pertumbuhan tumor. Karena pengangkatan bedah total dapat mengorbankan saraf optik, radioterapi menjadi modalitas terapi utama.

Rabdomiosarkoma orbita

Terapi standar adalah kombinasi kemoterapi (regimen VAC) dan radioterapi. Sejak April 2016, terapi proton telah ditanggung asuransi, sehingga penyinaran dapat dilakukan dengan meminimalkan dampak pada jaringan normal di sekitarnya. Untuk stadium (kelompok IRS) II–IV, kemoterapi dan radioterapi dikombinasikan, dengan dosis 4.000–5.000 cGy (40–50 Gy). Pada terapi proton, dosis ke struktur di sekitar seperti lensa dan tulang orbita dapat dikurangi jauh lebih besar dibandingkan sinar foton, dan pada kasus anak dilaporkan kontrol tumor yang sangat baik serta lebih sedikit komplikasi jangka panjang [6].

Karsinoma adenoid kistik kelenjar lakrimal

Untuk karsinoma adenoid kistik yang tidak dapat dioperasi, digunakan terapi ion karbon. Ini adalah terapi menjanjikan yang dapat mengendalikan tumor sambil mempertahankan kelopak mata, bola mata, dan orbita, dan bahkan pada kasus dengan perluasan ekstraorbita dilaporkan angka kontrol lokal 5 tahun 62% dan angka kelangsungan hidup keseluruhan 65% [5].

Q Berapa dosis radiasi yang digunakan dalam radioterapi limfoma orbita?

A

Pada limfoma derajat rendah, diberikan sekitar 30 Gy, dan pada limfoma derajat menengah atau lebih tinggi sekitar 40 Gy. Pada kasus seperti karsinoma tidak berdiferensiasi orbita, penyinaran dosis sangat tinggi sekitar 70 Gy juga dapat diberikan. Bila dosis melebihi 30 Gy, risiko katarak radiasi, retinopati, dan neuropati optik meningkat.

3. Terapi plak (brakiterapi)

Foto intraoperatif brakiterapi saat plak ¹²⁵I dijahit pada permukaan sklera (langkah pembedahan A–H)

Thomas GN, Chou IL, Gopal L. Plaque Radiotherapy for Ocular Melanoma. Cancers (Basel). 2024;16(19):3386. Figure 1. PMCID: PMC11475076. License: CC BY 4.0.

Foto intraoperatif yang menunjukkan 8 langkah operasi, mulai dari penjahitan plak emas yang berisi seed ¹²⁵I ke permukaan sklera setelah otot rektus lateral dilepas sementara (E dan F), hingga penjahitan kembali dan penutupan luka (G dan H). Ini sesuai dengan prosedur penjahitan plak yang dibahas pada bagian “3. Terapi plak (brakiterapi)”.

Terapi plak adalah pengobatan lokal di mana plak (aplikator berbentuk cakram) yang berisi isotop radioaktif dijahit sementara ke permukaan sklera yang sesuai dengan tumor, sehingga radiasi diberikan langsung ke dalam tumor. Ini merupakan terapi utama untuk mempertahankan bola mata pada melanoma uveal dan retinoblastoma (kasus kambuh atau sisa).

Sumber radiasi yang digunakan

Sumber radiasi yang digunakan berbeda حسب wilayah.

• ¹⁰⁶Ru (rutenium, sumber β): Utamanya digunakan di Jepang dan Eropa. Memancarkan sinar beta (berkas elektron) dan menyinari tumor secara selektif.
• ¹²⁵I (iodin, sumber γ): Utamanya digunakan di Amerika Utara. Memancarkan sinar gamma berenergi rendah.

Kriteria indikasi

Kondisi tumor untuk terapi plak ¹⁰⁶Ru adalah sebagai berikut.

• Ketebalan tumor: 5 mm atau kurang
• Diameter tumor: 15 mm atau kurang
• Lokasi tumor: Tumor terlokalisasi yang jauh dari papil optik

Jika tumor menempel pada papil optik atau makula, atau jika tumor berukuran besar, indikasinya menjadi sulit.

Tingkat kontrol lokal dan karakteristik terapi

Kontrol lokal sebesar 80%–90% dapat dicapai. Dalam uji COMS (Collaborative Ocular Melanoma Study), dilaporkan tidak ada perbedaan bermakna dalam kelangsungan hidup antara brachytherapy plak ¹²⁵I dan enukleasi pada melanoma koroid ukuran sedang, sehingga telah mapan sebagai terapi yang mempertahankan bola mata [3]. Hasil jangka panjang terapi plak ¹⁰⁶Ru menunjukkan angka kelangsungan hidup 5, 7, dan 9 tahun masing-masing 99%, 97%, dan 85%, dengan angka kekambuhan lokal sekitar 1%, sehingga hasilnya baik [4]. Terapi plak adalah penyinaran titik yang hanya ditujukan pada permukaan sklera yang sesuai dengan tumor, dan kelebihannya adalah dampaknya lebih kecil pada jaringan normal di sekitarnya dibandingkan radioterapi eksternal.

Karena tindakan bedah seperti penjahitan dan pelepasan plak memerlukan keterampilan khusus, dan juga membutuhkan ruang perawatan khusus untuk pengelolaan radiasi, fasilitas yang dapat melakukannya terbatas.

Q Apa perbedaan antara terapi plak dan radioterapi eksternal?

A

Terapi plak adalah metode penyinaran lokal yang menjahit plak radioaktif langsung ke permukaan sklera yang sesuai dengan tumor, sehingga dosis terfokus pada tumor dan hanya sedikit memengaruhi jaringan normal di sekitarnya. Radioterapi eksternal menyinari seluruh area tumor dari luar tubuh, sehingga dapat menangani tumor yang lebih luas dan lesi multipel, tetapi memberikan dosis yang lebih besar pada struktur di sekitarnya seperti bagian anterior orbita, lensa, dan saraf optik. Indikasinya dipilih berdasarkan ukuran, lokasi, dan jenis tumor.

4. Efek samping radioterapi dan penatalaksanaannya

Foto fundus dan gambar autofluoresensi yang menunjukkan atrofi RPE dan hiperautofluoresensi di sekitar melanoma koroid setelah terapi plak ¹⁰⁶Ru

Bindewald-Wittich A, Holz FG, Ach T. Fundus Autofluorescence Imaging in Patients with Choroidal Melanoma. Cancers (Basel). 2022;14(7):1809. Figure 4. PMID: 35406581; PMCID: PMC8997882. DOI: 10.3390/cancers14071809. License: CC BY 4.0.

Menunjukkan perubahan waktu hiperautofluoresensi dan atrofi epitel pigmen retina (RPE) yang muncul di sekitar tumor selama 3 hingga 9 bulan setelah terapi plak ¹⁰⁶Ru, dengan foto fundus berwarna (kolom kiri) dan gambar autofluoresensi (kolom kanan). Ini sesuai dengan atrofi epitel pigmen retina pascaradiasi yang dibahas pada bagian 4, “Efek samping radioterapi dan penatalaksanaannya”.

Dalam radioterapi untuk tumor mata, efek terapi pada tumor dicapai dengan konsekuensi adanya pengaruh pada jaringan normal di sekitarnya (efek samping). Efek samping bervariasi tergantung pada dosis radiasi, area penyinaran, dan jenis terapi.

Efek samping oftalmologis utama

Pemantauan jangka panjang setelah radioterapi

Efek samping setelah radioterapi dapat muncul beberapa bulan hingga beberapa tahun kemudian. Tindak lanjut oftalmologi yang teratur penting untuk deteksi dini dan penanganan yang tepat.

• Katarak radiasi: Risiko meningkat ketika dosis penyinaran melebihi 30 Gy. Lensa sangat peka terhadap radiasi, dan sering muncul sebagai katarak subkapsular posterior. Operasi katarak dengan fakoemulsifikasi dapat menjadi pilihan.
• Retinopati radiasi: Sumbatan kapiler dan iskemia retina dapat menyebabkan perubahan eksudatif, neovaskularisasi, dan edema makula. Dilaporkan terjadi pada 20–53% setelah terapi brakiterapi [7]. Terapi anti-VEGF dan fotokoagulasi laser digunakan untuk pengobatan, dan pemberian bevacizumab профилактик dapat membantu menurunkan terjadinya edema makula [7].
• Neuropati optik radiasi: Penyinaran pada saraf optik mengganggu aliran darah saraf optik, sehingga menyebabkan penurunan penglihatan dan defek lapang pandang. Kondisi ini dapat menimbulkan gangguan penglihatan yang tidak dapat dipulihkan.
• Mata kering: Disebabkan oleh penyinaran pada kelenjar lakrimal dan sel goblet konjungtiva. Ditangani dengan air mata buatan dan obat tetes mata antiinflamasi.
• Glaukoma neovaskular: Komplikasi yang relatif sering ditemukan setelah terapi partikel berat dan memerlukan kontrol tekanan intraokular.
• Gangguan pertumbuhan orbita: Terutama pada anak, penyinaran dapat menghambat pertumbuhan tulang orbita dan menyebabkan asimetri wajah. Terapi proton dan terapi partikel berat dapat mengurangi dosis ke jaringan normal di sekitarnya dibandingkan terapi radiasi eksternal sinar-X konvensional.

Risiko kanker sekunder (anak-anak)

Radiasi eksternal pada anak-anak, terutama penderita retinoblastoma, meningkatkan risiko kanker sekunder di dalam lapangan penyinaran, seperti osteosarkoma dan sarkoma jaringan lunak. Pada retinoblastoma herediter (mutasi bialelik RB1), risiko kanker sekunder lebih tinggi, sehingga indikasi radiasi eksternal harus dinilai dengan hati-hati. Terapi proton diharapkan dapat menurunkan risiko kanker sekunder dengan mengurangi dosis ke jaringan normal di sekitarnya.

Poin penting tindak lanjut

• Setelah terapi radiasi, lanjutkan pemeriksaan mata rutin setidaknya setiap 3–6 bulan.
• Untuk mendeteksi dini retinopati radiasi, katarak, dan neuropati optik, lakukan pemeriksaan fundus, tomografi koherensi optik (OCT), dan pemeriksaan lapang pandang secara teratur.
• Pada penyakit yang berisiko glaukoma neovaskular (misalnya setelah terapi partikel berat), tambahkan pengukuran tekanan intraokular dan gonioskopi.

5. Fasilitas pengobatan dan cakupan asuransi

Jumlah fasilitas tempat terapi dapat dilakukan dan status cakupan asuransi berbeda-beda tergantung pada jenis terapi radiasi.

Terapi proton

Sejak April 2016, terapi proton untuk rabdomiosarkoma orbita telah ditanggung asuransi. Fasilitas terapi proton masih terbatas di seluruh Jepang, sehingga rujukan ke fasilitas terdekat mungkin diperlukan.

Terapi ion berat

Terapi ion berat untuk tumor mata yang sulit diobati, termasuk karsinoma adenoid kistik kelenjar lakrimal, dilakukan di fasilitas di Jepang. Cakupan penyakit yang dapat diterapi dan jumlah fasilitas terus bertambah.

Terapi plak

Karena memerlukan ruang perawatan khusus dan teknik yang sangat khusus, jumlah fasilitas yang dapat melaksanakannya terbatas. Rujukan ke fasilitas mata spesialis yang melakukan terapi plak diperlukan.

Radiasi eksternal dan radioterapi stereotaktik

Radiasi eksternal dengan linac (linear accelerator) dapat dilakukan di fasilitas terapi radiasi di seluruh negeri. Radioterapi stereotaktik (Gamma Knife dan CyberKnife) dilakukan di sebagian fasilitas, dan penggunaannya untuk tumor mata memerlukan kerja sama antara oftalmologi dan radiologi.

6. Patofisiologi: mekanisme kerja radiasi dan dasar penentuan dosis

Dampak radiasi pada sel tumor

Radiasi (sinar-X, sinar gamma, dan berkas partikel) menyebabkan putusnya rantai ganda DNA di dalam sel dan menghentikan pembelahan sel. Karena sel tumor memiliki kemampuan memperbaiki DNA yang lebih rendah daripada sel normal, sel tumor lebih peka terhadap radiasi (perbedaan kepekaan yang relatif). Konsep dasar terapi radiasi adalah memanfaatkan prinsip ini untuk membunuh sel tumor secara selektif.

Cara menentukan dosis

Dosis penyinaran (gray, Gy) ditentukan oleh keseimbangan antara kepekaan tumor terhadap radiasi dan dosis toleransi jaringan normal di sekitarnya.

• Limfoma ganas: Sangat peka terhadap radiasi, dan dengan dosis yang relatif rendah, 30–40 Gy, penyembuhan dapat diharapkan.
• Adenokarsinoma dan sarkoma: Kepekaannya sedang hingga rendah, dan diperlukan dosis tinggi 40–70 Gy.
• Saraf optik dan retina: Dosis toleransi terhadap radiasi rendah (pada lensa, risiko katarak muncul pada sekitar 2–4 Gy), sehingga mengoptimalkan area penyinaran sangatlah penting.

Arti penyinaran terbagi

Biasanya, radiasi eksternal dibagi menjadi fraksi 1,8–2 Gy per sesi, 5 kali seminggu selama beberapa minggu (fraksionasi). Fraksionasi memberi sel normal waktu untuk memperbaiki DNA di antara sesi, sementara sel tumor menerima dosis berikutnya saat perbaikannya belum sempurna, sehingga keseimbangan antara efek pengobatan dan efek samping menjadi lebih optimal.

Karakteristik fisik terapi berkas partikel

Terapi berkas proton dan berkas partikel berat (berkas ion karbon) membentuk daerah dosis terkonsentrasi yang disebut “puncak Bragg” di akhir lintasan penyinaran. Jika sinar-X melepaskan energi secara terus-menerus saat melewati jaringan, berkas partikel melepaskan energi secara tajam pada kedalaman tertentu lalu turun menjadi hampir nol. Dengan demikian, dosis tinggi dapat diberikan jauh di dalam tumor sekaligus mengurangi dosis ke jaringan normal di belakang tumor. Berkas ion karbon memiliki efektivitas biologis relatif (RBE) yang lebih tinggi, dan diharapkan memberikan efek pembunuhan yang lebih besar daripada sinar-X, bahkan terhadap tumor yang tahan radiasi (seperti karsinoma adenoid kistik).

7. Referensi

1. Mishra KK, Daftari IK. Proton therapy for the management of uveal melanoma and other ocular tumors. Chin Clin Oncol. 2016;5(4):50. PMID: 27558251. doi:10.21037/cco.2016.07.06
2. Chan AW, Lin H, Yacoub I, et al. Proton Therapy in Uveal Melanoma. Cancers (Basel). 2024;16(20):3497. PMCID: PMC11506608.
3. Diener-West M, Earle JD, Fine SL, et al; Collaborative Ocular Melanoma Study Group. The COMS randomized trial of iodine 125 brachytherapy for choroidal melanoma, III: initial mortality findings. COMS Report No. 18. Arch Ophthalmol. 2001;119(7):969-982. PMID: 11448319.
4. Cennamo G, Montorio D, D’Andrea L, et al. Long-Term Outcomes in Uveal Melanoma After Ruthenium-106 Brachytherapy. Front Oncol. 2022;11:754108. doi:10.3389/fonc.2021.754108
5. Hayashi K, Koto M, Ikawa H, Ogawa K, Kamada T. Efficacy and safety of carbon-ion radiotherapy for lacrimal gland carcinomas with extraorbital extension: a retrospective cohort study. Oncotarget. 2018;9(16):12932-12940. PMID: 29560121.
6. Yock T, Schneider R, Friedmann A, Adams J, Fullerton B, Tarbell N. Proton radiotherapy for orbital rhabdomyosarcoma: clinical outcome and a dosimetric comparison with photons. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005;63(4):1161-1168. PMID: 15950401.
7. Mularska W, Chicheł A, Rospond-Kubiak I. Radiation retinopathy following episcleral brachytherapy for intraocular tumors: Current treatment options. J Contemp Brachytherapy. 2023;15(5):372-382. PMID: 38026080. PMCID: PMC10669920.