Göz tümörleri için radyasyon tedavisi (Radiation Therapy for Ocular Tumors)

Bu hastalığın önemli noktaları

• Göz tümörleri için beş tür radyoterapi vardır: dış ışın tedavisi, stereotaktik radyoterapi, proton tedavisi, ağır iyon tedavisi ve plak tedavisi (brakiterapi).
• Işınlama yöntemi ve doz, hastalığa, tümörün boyutuna ve konumuna göre değişir ve 30 ile 70 Gy aralığında belirlenir.
• Proton tedavisi, Nisan 2016’dan bu yana orbital rabdomiyosarkom için sigorta kapsamındadır.
• Plak tedavisi (¹⁰⁶Ru/¹²⁵I), tümör kalınlığı 5 mm veya daha az ve en büyük çapı 15 mm veya daha az olan lokalize tümörlerde uygulanır ve %80–90 yerel kontrol oranı sağlar.
• Ağır iyon (karbon iyonu) tedavisi, gözyaşı bezinin adenoid kistik karsinomu gibi durumlarda hem gözü koruyup hem de tümörü kontrol edebilen umut verici bir tedavidir.
• Işınlama dozu 30 Gy’yi aştığında radyasyon kataraktı, retinopati ve optik nöropati riski artar; bu nedenle yan etkilerin uzun vadeli yönetimi gerekir.
• Tedavi merkezleri sınırlı olduğundan, uzman bir merkeze yönlendirme önemlidir.

1. Göz tümörlerinde kullanılan radyoterapi nedir?

Radyoterapi, yüksek enerjili elektromanyetik dalgalar veya parçacık demetleriyle tümöre ışın verilerek DNA’sının hasar görmesini ve tümör hücrelerinin çoğalmasının baskılanmasını ya da yok edilmesini sağlayan bir tedavidir. Göz tümörleri alanında, göz küresini ve görme işlevini korurken tümörü yerel olarak kontrol etme yöntemi olarak cerrahi ve kemoterapi ile birlikte yaygın şekilde kullanılır.

Göz tümörlerinde radyoterapinin önemi şu üç noktada toplanır.

• Gözün korunması: Cerrahi çıkarımdan (orbita eksenterasyonu veya enükleasyon) kaçınırken tümör kontrol altına alınabilir.
• Yerel kontrol: Lenfoma gibi radyasyona duyarlı tümörlerde yalnızca radyoterapi ile tedavi beklenebilir.
• Yardımcı tedavi: Kemoterapi veya ameliyattan sonra kalan tümörü ya da nüksü baskılamak için kullanılır.

Radyoterapi, tümörün türüne, boyutuna ve yerleşimine, ayrıca çevredeki normal dokulara etkisine göre seçilir. Başlıca ışınlama yöntemleri beş tanedir: dış ışın radyoterapisi (EBRT), stereotaktik radyoterapi, proton tedavisi, karbon iyon tedavisi ve plak brakiterapi.

Başlıca ışınlama yöntemlerine genel bakış

• Dış ışın radyoterapisi (EBRT): X-ışınları veya elektron demetleri kullanılan klasik ışınlama. Orbital lenfoma, PIOL ve metastatik göz tümörlerinde yaygın olarak kullanılır.
• Stereotaktik radyoterapi: Gamma Knife, CyberKnife veya lineer hızlandırıcı ile tümöre odaklı ışınlama yapılır. Optik sinir kılıf menenjiyomu gibi hassas ışınlama gerektiren hastalıklarda kullanılır.
• Proton tedavisi: Proton demetinin Bragg tepe özelliğinden yararlanarak dozu tümörde yoğunlaştırır ve çevredeki normal dokuya etkiyi en aza indirir. Uveal melanomda %90’ın üzerinde lokal kontrol oranı ve yaklaşık %80 10 yıllık göz koruma oranı bildirilmiştir [1,2]. Nisan 2016’dan beri orbital rabdomiyosarkom için sigorta kapsamındadır.
• Karbon iyon tedavisi: Protonlardan daha yüksek biyolojik etkiye sahip karbon iyonları kullanır. Lakrimal bez adenokistik karsinomu ve uveal melanom gibi tedavisi zor tümörler için umut vericidir; orbita dışına uzanan lakrimal karsinomda 5 yıllık göz koruma oranı %86 olarak bildirilmiştir [5]. Bu tedavide neovasküler glokom nispeten sık görülen bir komplikasyondur.
• Plak brakiterapi: Radyoaktif izotop içeren bir plak (uygulayıcı), tümöre karşılık gelen skleral yüzeye dikilir ve tümör doğrudan ışınlanır. Lokal tedavi sağlar ve göz koruma oranı yüksektir.

Q Göz tümörleri için hangi tür radyoterapi kullanılır?

A

Beş tür vardır: dış ışın radyoterapisi (EBRT), stereotaktik radyoterapi (Gamma Knife, CyberKnife ve lineer hızlandırıcı), proton tedavisi, karbon iyon tedavisi ve plak brakiterapi. Uygun ışınlama yöntemi, hastalığın türüne, tümör boyutuna ve yerleşimine göre seçilir.

2. Hastalığa göre ışın dozu ve endikasyonlar

Önerilen radyasyon dozu ve ışınlama yöntemi, göz tümörünün türüne göre değişir. Aşağıda başlıca hastalıklar için radyoterapinin özeti yer almaktadır.

Hastalığa göre ışın dozu ile kullanılan ışınlama yöntemleri arasındaki ilişki aşağıdaki gibidir.

Hastalık	Radyasyon dozu (yaklaşık)	Başlıca radyasyon yöntemi
Orbital düşük dereceli lenfoma	30 Gy	Dış ışın radyoterapisi (EBRT)
Orbital orta veya daha yüksek dereceli lenfoma	40 Gy	Dış ışın radyoterapisi (EBRT)
Orbital farklılaşmamış karsinom (maksimum doz)	70 Gy	Dış ışın radyoterapisi (EBRT)
İntraoküler lenfoma (PIOL)	30 Gy	Dıştan ışın radyoterapisi (EBRT)
Metastatik uveal tümör	40–50 Gy	Dıştan ışın radyoterapisi (EBRT)
Retinoblastom	40–46 Gy	Dıştan ışın radyoterapisi (bölünmüş X ışınları)
Optik sinir kılıfı menenjiyomu	Merkeze bağlı	Stereotaktik radyoterapi
orbital rabdomiyosarkom	40–50 Gy	proton tedavisi (sigorta kapsamında)
gözyaşı bezinin adenoid kistik karsinomu	kuruma bağlı	karbon iyon tedavisi

orbital lenfoma

Malign lenfoma radyasyona çok duyarlı olduğu için, orbit ile sınırlı malign lenfomada dış ışın tedavisi uygulanır. Düşük dereceli lenfomada yaklaşık 30 Gy, orta ve daha yüksek dereceli lenfomada yaklaşık 40 Gy verilir. Doz 30 Gy’yi aştığında radyasyon kataraktı, retinopati ve optik nöropati gibi komplikasyonların riski artar. Orbital undiferansiye karsinom gibi durumlarda, komplikasyon riski bilinerek bazen en yüksek doz kabul edilen yaklaşık 70 Gy verilebilir.

primer intraoküler lenfoma (PIOL)

Primer intraoküler lenfomanın (PIOL) yerel göz lezyonlarında toplam yaklaşık 30 Gray’lik radyoterapi etkilidir. Sistemik hastalıkta kemoterapi eklenir.

metastatik uveal tümör

Gözdeki metastatik tümörler için 40–50 Gy ışınlama kullanılır. Genellikle semptomları hafifletmek için (palyatif ışınlama) kullanılır.

Retinoblastom

40–46 Gy’lik bölünmüş X-ışını ışınlaması kullanılır. Ancak günümüzde kemoterapi ve lokal tedavilerdeki (plak tedavisi, lazer tedavisi ve kriyoterapi) ilerlemeler sayesinde dış ışınlama yalnızca diğer tedavilerle kontrol altına alınamayan durumlarda uygulanır. Çocuklarda dış ışınlama, ikincil kanser riski ve orbitanın büyüme bozukluğu nedeniyle dikkatle değerlendirilir.

Optik sinir kılıfı menenjiyomu

Stereotaktik radyoterapinin (LINAC, Gamma Knife, CyberKnife) görme fonksiyonunu koruyup tümör büyümesini baskılayabildiği bildirilmiştir. Tam cerrahi çıkarım optik sinirin feda edilmesini gerektirebileceğinden, radyoterapi başlıca tedavi yöntemidir.

Orbital rabdomiyosarkom

Standart tedavi, kemoterapi (VAC rejimi) ile radyoterapinin birleşimidir. Nisan 2016’dan bu yana proton tedavisi geri ödeme kapsamına alınmış ve çevredeki normal dokulara etkisi en aza indirilerek ışınlama yapılabilir olmuştur. Evre (IRS grubu) II–IV hastalıkta kemoterapi ile radyoterapi birlikte uygulanır ve 4.000–5.000 cGy (40–50 Gy) verilir. Proton tedavisinde lens ve orbital kemikler gibi komşu yapılara verilen doz, foton tedavisine göre çok daha fazla azaltılabilir; çocuk olgularda mükemmel tümör kontrolü ve uzun dönem komplikasyonlarda azalma bildirilmiştir [6].

Lakrimal bez adenokistik karsinomu

Cerrahi olarak çıkarılamayan adenokistik karsinomda karbon iyon radyoterapisi uygulanır. Göz kapağı, göz küresi ve orbita korunurken tümörü kontrol edebilen umut verici bir tedavidir ve orbita dışına yayılım olan olgularda bile 5 yıllık lokal kontrol oranı %62 ve genel sağkalım oranı %65 olarak bildirilmiştir [5].

Q Orbital lenfomanın radyoterapisinde ne kadar doz verilir?

A

Düşük dereceli lenfomalarda yaklaşık 30 Gy, orta veya daha yüksek dereceli lenfomalarda yaklaşık 40 Gy verilir. Orbital diferansiye olmamış karsinom gibi durumlarda yaklaşık 70 Gy gibi çok yüksek dozlu ışınlama da yapılabilir. Doz 30 Gy’yi aştığında radyasyon kataraktı, retinopati ve optik nöropati riski artar.

3. Plak tedavisi (brakiterapi)

Thomas GN, Chou IL, Gopal L. Plaque Radiotherapy for Ocular Melanoma. Cancers (Basel). 2024;16(19):3386. Figure 1. PMCID: PMC11475076. License: CC BY 4.0.

Lateral rektus kası geçici olarak ayrıldıktan sonra (E ve F), ¹²⁵I tohumu içeren altın plağın sklera yüzeyine sütüre edilmesinden başlayıp yeniden sütür ve kapatmaya (G ve H) kadar uzanan 8 cerrahi basamağı gösteren ameliyat içi fotoğraflar. Bu, “3. Plak tedavisi (brakiterapi)” bölümünde ele alınan plak sütür tekniğine karşılık gelir.

Plak tedavisi, radyoaktif izotop içeren bir plağın (disk biçimli aplikatör) tümöre karşılık gelen sklera yüzeyine geçici olarak sütüre edilerek radyasyonun doğrudan tümörün içine verildiği lokal bir tedavidir. Uveal melanom ve retinoblastomda (nüks eden veya artık olgular) gözü koruyan başlıca tedavilerden biridir.

Kullanılan radyasyon kaynakları

Kullanılan radyasyon kaynağı bölgeye göre değişir.

• ¹⁰⁶Ru (rutenyum, β kaynağı): Başlıca Japonya ve Avrupa’da kullanılır. Beta ışınları (elektron demeti) yayar ve tümörü seçici olarak ışınlar.
• ¹²⁵I (iyot, γ kaynağı): Başlıca Kuzey Amerika’da kullanılır. Düşük enerjili gama ışınları yayar.

Endikasyon kriterleri

¹⁰⁶Ru plak tedavisi için tümör koşulları aşağıdaki gibidir.

• Tümör kalınlığı: 5 mm veya daha az
• Tümör çapı: 15 mm veya daha az
• Tümörün yeri: Optik diskten uzakta yer alan sınırlı tümör

Tümör optik diske veya makulaya temas ediyorsa ya da tümör büyükse, endikasyon zor olabilir.

Yerel kontrol oranları ve tedavi özellikleri

Yüzde 80–90 oranında lokal kontrol sağlanabilir. COMS (Collaborative Ocular Melanoma Study) çalışmasında, orta boy koroid melanomu için ¹²⁵I plak brakiterapisi ile enükleasyon arasında sağkalım açısından anlamlı fark olmadığı bildirilmiş ve göz koruyucu bir tedavi olarak yerleşmiştir [3]. ¹⁰⁶Ru plak tedavisinin uzun dönem sonuçlarında 5, 7 ve 9 yıllık sağkalım oranları sırasıyla %99, %97 ve %85, lokal nüks oranı ise yaklaşık %1 olup sonuçlar iyidir [4]. Plak tedavisi, tümöre karşılık gelen sklera yüzeyine uygulanan noktasal bir ışınlamadır; dıştan ışınlamaya göre çevredeki normal dokulara etkisi daha azdır.

Plak dikişi ve çıkarılması gibi cerrahi işlemler uzmanlık gerektirdiğinden ve radyasyon yönetimi için özel bir tedavi odası da gerektiğinden, bunu yapabilen merkezler sınırlıdır.

Q Plak tedavisi ile dıştan ışınlama arasındaki fark nedir?

A

Plak tedavisi, radyoaktif plağın tümöre karşılık gelen sklera yüzeyine doğrudan dikildiği lokal bir ışınlama yöntemidir; böylece doz tümörde yoğunlaşır ve çevredeki normal dokular daha az etkilenir. Dıştan ışınlama, tümör bölgesinin tamamını vücudun dışından ışınladığı için daha geniş tümörlere ve çoklu lezyonlara uygulanabilir, ancak ön orbit, lens ve optik sinir gibi çevre yapılara daha fazla doz verir. Endikasyon, tümörün boyutuna, yerleşimine ve tipine göre seçilir.

4. Radyoterapinin yan etkileri ve yönetimi

Bindewald-Wittich A, Holz FG, Ach T. Fundus Autofluorescence Imaging in Patients with Choroidal Melanoma. Cancers (Basel). 2022;14(7):1809. Figure 4. PMID: 35406581; PMCID: PMC8997882. DOI: 10.3390/cancers14071809. License: CC BY 4.0.

¹⁰⁶Ru plak tedavisinden sonra 3 ila 9 ay içinde tümör çevresinde ortaya çıkan hiperotofloresans ve retina pigment epiteli (RPE) atrofisinin zamansal değişimini, renkli fundus fotoğrafları (sol sütun) ve otofloresans görüntüleri (sağ sütun) ile gösterir. Bu, 4. bölümde, “Radyoterapinin yan etkileri ve yönetimi” başlığı altında ele alınan ışınlama sonrası retina pigment epiteli atrofisine karşılık gelir.

Göz tümörlerinin radyoterapisinde tümör üzerindeki tedavi etkisi, çevredeki normal dokular üzerindeki etkiyi (yan etkiler) göze alarak elde edilir. Yan etkiler, ışın dozu, ışınlanan alan ve tedavi türüne göre değişir.

Başlıca oftalmolojik yan etkiler

Radyoterapi sonrası uzun dönem takip

Radyoterapi sonrası yan etkiler tedaviden birkaç ay ila birkaç yıl sonra ortaya çıkabilir. Düzenli göz hastalıkları takibi, erken saptama ve uygun yönetim için önemlidir.

• Radyasyon kataraktı: Işınlama dozu 30 Gy’yi aştığında risk artar. Lens radyasyona çok duyarlıdır ve çoğu zaman arka subkapsüler katarakt olarak ortaya çıkar. Fakoemülsifikasyon ile katarakt ameliyatı gerekebilir.
• Radyasyon retinopatisi: Kılcal damar tıkanıklığı ve retinal iskemi, eksüdatif değişikliklere, neovaskülarizasyona ve makula ödemine yol açabilir. Plak brakiterapi sonrası %20–53 oranında görüldüğü bildirilmiştir [7]. Tedavide anti-VEGF tedavisi ve lazer fotokoagülasyon kullanılır; koruyucu bevacizumab uygulanması makula ödemi gelişimini azaltabilir [7].
• Radyasyon optik nöropatisi: Optik sinire verilen ışınlama, optik sinir kan akımını bozar ve görme azalması ile görme alanı kayıplarına neden olur. Geri dönüşsüz görme bozukluğuna yol açabilir.
• Kuru göz: Lakrimal bez ve konjonktival goblet hücrelerinin ışınlanmasıyla oluşur. Suni gözyaşı ve antiinflamatuvar göz damlalarıyla yönetilir.
• Neovasküler glokom: Ağır iyon tedavisinden sonra nispeten sık görülen bir komplikasyondur ve göz içi basıncının kontrolünü gerektirir.
• Orbital büyüme yetersizliği: Özellikle çocuklarda, ışınlama orbital kemiklerin büyümesini engelleyebilir ve yüz asimetrisine neden olabilir. Proton tedavisi ve ağır iyon tedavisi, çevredeki normal dokulara verilen dozu geleneksel X-ışını dış ışınlamaya kıyasla azaltabilir.

İkincil kanser riski (çocuklar)

Çocuklarda, özellikle retinoblastomda, dış ışınlama alan içindeki osteosarkom ve yumuşak doku sarkomu gibi ikincil kanserlerin riskini artırır. Kalıtsal retinoblastomda (RB1 çift alel mutasyonu) ikincil kanser riski daha da yüksektir, bu nedenle dış ışınlamanın endikasyonu dikkatle değerlendirilmelidir. Proton tedavisinin, çevredeki normal dokulara verilen dozu azaltarak ikincil kanser riskini düşürmesi beklenir.

Takipte temel noktalar

• Radyasyon tedavisinden sonra en az 3–6 ayda bir düzenli göz muayenesine devam edin.
• Radyasyon retinopatisi, katarakt ve optik nöropatinin erken saptanması için fundus muayenesi, optik koherens tomografi (OCT) ve görme alanı testi düzenli olarak yapılmalıdır.
• Neovasküler glokom riski olan hastalıklarda (örneğin ağır iyon tedavisi sonrası) göz içi basınç ölçümü ve gonioskopi de eklenmelidir.

5. Tedavi merkezleri ve sigorta kapsamı

Tedavinin uygulanabildiği merkez sayısı ve sigorta kapsamı, radyoterapinin türüne göre değişir.

Proton tedavisi

Nisan 2016’dan beri orbital rabdomiyosarkom için proton tedavisi sigorta kapsamına alınmıştır. Proton tedavisi merkezleri ülke genelinde sınırlıdır, bu nedenle yakın bir merkeze yönlendirme gerekebilir.

Ağır iyon tedavisi

Gözyaşı bezi adenoid kistik karsinomu da dahil olmak üzere tedavisi zor göz tümörleri için ağır iyon tedavisi Japonya’daki merkezlerde uygulanmaktadır. Endikasyon kapsamı ve merkez sayısı artmaktadır.

Plak tedavisi

Özel bir tedavi odası ve uzman teknik gerektirdiği için bunu uygulayabilen merkez sayısı sınırlıdır. Plak tedavisi yapan göz hastalıkları uzmanı bir merkeze yönlendirme gerekir.

Dış ışın tedavisi ve stereotaktik radyoterapi

Lineer hızlandırıcı ile yapılan dış ışın tedavisi, ülke genelindeki radyoterapi merkezlerinde uygulanabilir. Stereotaktik radyoterapi (Gamma Knife ve CyberKnife) bazı merkezlerde uygulanmaktadır ve göz tümörlerinde kullanımı için göz hastalıkları ile radyoloji arasında iş birliği gerekir.

6. Patofizyoloji: radyasyonun etki mekanizması ve doz belirleme temeli

Radyasyonun tümör hücreleri üzerindeki etkileri

Radyasyon (X-ışınları, gama ışınları ve parçacık demetleri) hücre içindeki DNA’da çift zincir kırıkları oluşturur ve hücre bölünmesini durdurur. Tümör hücrelerinin DNA onarım kapasitesi normal hücrelere göre daha düşük olduğu için, radyasyona daha duyarlıdırlar (duyarlılıktaki göreceli fark). Radyoterapinin temel amacı, bu ilkeyi kullanarak tümör hücrelerini seçici olarak yok etmektir.

Dozun nasıl belirlendiği

Işın dozu (gray, Gy), tümörün radyosensitivitesi ile çevredeki normal dokuların tolere edebileceği doz arasındaki dengeye göre belirlenir.

• Malign lenfoma: Radyasyona çok duyarlıdır ve 30–40 Gy gibi nispeten düşük bir dozla kür sağlanması beklenebilir.
• Adenokarsinom ve sarkom: Duyarlılık orta düzeyde veya daha düşüktür ve 40–70 Gy gibi yüksek bir doza ihtiyaç duyulur.
• Optik sinir ve retina: Radyasyon tolerans dozu düşüktür (lens için yaklaşık 2–4 Gy’de katarakt riski vardır), bu nedenle ışınlama alanının optimize edilmesi gerekir.

Bölünmüş ışınlamanın önemi

Genellikle dış ışınlama, seans başına 1.8–2 Gy olacak şekilde, haftada 5 kez ve birkaç hafta boyunca bölünmüş dozlar halinde uygulanır (fraksiyonasyon). Fraksiyonasyon, normal hücrelere seanslar arasında DNA onarmak için zaman verirken, tümör hücreleri onarım tamamlanmadan bir sonraki dozu alır; böylece tedavi etkisi ile yan etkiler arasındaki denge optimize edilir.

Parçacık demeti tedavisinin fiziksel özellikleri

Proton demeti ve ağır parçacık demeti (karbon iyonu demeti) tedavisi, ışınlama yolunun sonunda “Bragg piki” adı verilen yoğun bir doz bölgesi oluşturur. X-ışınları dokudan geçerken enerjiyi sürekli olarak bırakırken, parçacık demetleri enerjiyi belirli bir derinlikte ani olarak bırakır ve ardından neredeyse sıfıra düşer. Bu sayede tümörün derin kısmına yüksek doz verilirken, tümörün arkasındaki normal dokulara verilen doz da aynı anda azaltılabilir. Karbon iyonu demetleri daha da yüksek bir göreceli biyolojik etkiye (RBE) sahiptir ve radyaya dirençli tümörlerde (adenoid kistik karsinom gibi) bile X-ışınlarına göre daha güçlü bir yok edici etki beklenir.

7. Kaynaklar

1. Mishra KK, Daftari IK. Proton therapy for the management of uveal melanoma and other ocular tumors. Chin Clin Oncol. 2016;5(4):50. PMID: 27558251. doi:10.21037/cco.2016.07.06
2. Chan AW, Lin H, Yacoub I, et al. Proton Therapy in Uveal Melanoma. Cancers (Basel). 2024;16(20):3497. PMCID: PMC11506608.
3. Diener-West M, Earle JD, Fine SL, et al; Collaborative Ocular Melanoma Study Group. The COMS randomized trial of iodine 125 brachytherapy for choroidal melanoma, III: initial mortality findings. COMS Report No. 18. Arch Ophthalmol. 2001;119(7):969-982. PMID: 11448319.
4. Cennamo G, Montorio D, D’Andrea L, et al. Long-Term Outcomes in Uveal Melanoma After Ruthenium-106 Brachytherapy. Front Oncol. 2022;11:754108. doi:10.3389/fonc.2021.754108
5. Hayashi K, Koto M, Ikawa H, Ogawa K, Kamada T. Efficacy and safety of carbon-ion radiotherapy for lacrimal gland carcinomas with extraorbital extension: a retrospective cohort study. Oncotarget. 2018;9(16):12932-12940. PMID: 29560121.
6. Yock T, Schneider R, Friedmann A, Adams J, Fullerton B, Tarbell N. Proton radiotherapy for orbital rhabdomyosarcoma: clinical outcome and a dosimetric comparison with photons. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005;63(4):1161-1168. PMID: 15950401.
7. Mularska W, Chicheł A, Rospond-Kubiak I. Radiation retinopathy following episcleral brachytherapy for intraocular tumors: Current treatment options. J Contemp Brachytherapy. 2023;15(5):372-382. PMID: 38026080. PMCID: PMC10669920.