Konjonktivadan kaynaklanan malign melanom, konjonktival melanositlerden köken alan malign bir tümördür. Batı ülkelerinde sık görülürken Japonya’da nadirdir. Sıklıkla primer akkiz melanozisten (PAM) gelişir.
Dünya genelinde insidans yılda 0.3-0.8/1 milyon kişi olup en yüksek İskandinavya ve Kuzey Amerika’da görülür. Son 50 yılda artış eğilimindedir. ABD’de yılda yaklaşık 130, Avrupa’da ise yaklaşık 320 yeni vaka tahmin edilmektedir8). Asyalılarda yaşa göre düzeltilmiş insidans yılda 0.15/1 milyon kişi ile düşüktür ve en sık beyazlarda görülür (%91.2)1, 8).
Ortalama başlangıç yaşı 55-65 olup 20 yaş altında başlangıç oldukça nadirdir1, 4, 5, 6). 5 yıllık hastalığa özgü sağkalım yaklaşık %82.9, 10 yıllık ise %69.3 olarak bildirilmiştir8).
Kaynaklandığı zemine göre dağılım:
Konjonktival melanom, mukoza melanomları arasında, bulbar konjonktivanın doğrudan UV ışınlarına maruz kalması nedeniyle UV maruziyeti ile ilişkilendirilen tek melanomdur 4).
Konjonktival malign melanom insidansı yılda 0.3-0.8/milyon kişi olup nadir bir hastalıktır, ancak son 50 yılda artış eğilimindedir. Asyalılarda beyazlara göre risk daha düşüktür ve yılda 0.15/milyon kişi olarak bildirilmiştir. Pediatrik vakalar tüm konjonktival melanomların sadece %1’ini oluşturur ve 20 yaş altında görülme son derece nadirdir.
Klinik olarak, bulbar veya palpebral konjonktivada kabarık siyah-kahverengi lezyon ve tümöre doğru yoğun damarlanma görülür.
Pigmente melanom (%70)
Sık görülen yer: Yaklaşık %90’ı bulbar konjonktivada, %63’ü temporal kadranda yerleşir4, 6).
Görünüm: Siyah-kahverengi kabarık lezyon. Tümöre giden bol miktarda besleyici damar (feeder vessels) eşlik eder.
Sklera ile ilişkisi: Bazen skleraya yapışıklık görülebilir. Tümörün korneal limbus’a ortalama uzaklığı 2 mm’dir ve %61’i korneal limbus’a ulaşır2).
Pigmentsiz melanom (%30)
Görünüm: Pembe-kırmızı renkli, neredeyse hiç pigment içermeyen kitle.
Yanlış tanı riski: Skuamöz hücreli karsinom veya diğer kırmızı konjonktival kitlelerle kolayca karıştırılabilir3).
Prognoz: Hipopigmente ve pigmentsiz tipler daha kötü prognozla ilişkili olabilir.
Görüntüleme değerlendirmesi:
Evet. Konjonktival melanomların yaklaşık %30’u pigmentsizdir (amelanotik) ve pembe-kırmızı kitle olarak ortaya çıkar. Pigmentsiz melanom, skuamöz hücreli karsinom gibi lezyonlara benzer görünümü nedeniyle sıklıkla yanlış tanı alır ve bu da tanıda gecikmeye yol açabilir. Şüpheli konjonktival kitlelerde biyopsi ile patolojik tanı şarttır.
Aşağıdaki faktörler artmış metastaz ve ölüm riski ile ilişkilidir1, 4, 5, 6, 8).
AJCC (Amerikan Kanser Ortak Komitesi) evrelemesi prognoz ile güçlü bir şekilde ilişkilidir1).
| Evre | 5 yıllık kümülatif mortalite |
|---|---|
| cT1 | %2.5 |
| cT2 | %28.6 |
| cT3 | %31.6 |
| cT3c (orbital invazyon) | %100 |
T3 tümörlerde 5 yıllık tahmini uzak metastaz oranı %42 ve 5 yıllık mortalite oranı %23’tür1).
Metastazın ana yolu lenfojendir. Temporal konjonktival lezyonlar preauriküler lenf nodlarına, nazal konjonktival lezyonlar ise submandibular lenf nodlarına metastaz yapma eğilimindedir. Uzak metastaz (hematojen) beyin, akciğer, karaciğer, deri ve adrenal bezlerde oluşur6, 1). Lenf nodu metastazı tanıdan sonra 2.3 yıl içinde %15-41 oranında görülür ve sistemik metastaz 3 yıl içinde %9-25 oranında oluşur. Lenf nodu metastazı saptanmasa bile %38 oranında uzak hematojen organ metastazı gelişir6).
Tümör kalınlığı (özellikle 2 mm üzeri), lezyon yeri (karunkül en kötü prognoza sahiptir), AJCC evrelemesi, nodüler morfoloji, lenfovasküler invazyon ve orbital invazyon başlıca kötü prognostik faktörlerdir. Rezeksiyonun tamlığı da büyük ölçüde etkilidir; tam olmayan rezeksiyon vakalarında yaklaşık %49.3 oranında nüks görülür. Sentinel lenf nodu pozitifliği ölüm riskini artırır.
Kesin tanı için biyopsi gereklidir. Histopatolojik olarak, melanin pigmenti içeren, belirgin nükleollü, yüksek nükleus/sitoplazma oranına sahip hücrelerin proliferasyonundan oluşur. Melanin pigmenti fazla ise patoloji örneğinin depigmentasyon işlemi gerekir.
İmmünohistokimyasal boyama, kesin tanı ve ayırıcı tanı için vazgeçilmezdir.
| Belirteç | Özellik | Açıklama |
|---|---|---|
| HMB-45 | Melanositik hücrelerde pozitif | Tanıda faydalıdır 2, 8) |
| SOX10 | Melanositik hücrelerde pozitif | Yüksek duyarlılık 1, 4) |
| Melan-A/MART-1 | Melanositik hücrelerde pozitif | Genel kullanım belirteci 3, 5, 6) |
| S-100 | Melanositik hücrelerde pozitif | Duyarlılığı yüksek ancak özgüllüğü düşük 1) |
| PRAME | Melanomda pozitif, nevüste negatif | En güçlü ayırıcı tanı belirteci 5) |
| Ki-67 | Melanomda %10-15 veya daha fazla | Çoğalma indeksi 3, 4) |
| p16 | Melanomda kaybolur | Nevüste korunur5) |
Melanom tanısı kesinleşmiş vakalarda sistematik tam vücut değerlendirmesi gereklidir.
Tümörün çevre dokularla birlikte cerrahi olarak çıkarılması temel tedavidir. Ameliyat sırasında ve sonrasında MMC ve interferon alfa-2b’nin lokal uygulanması da etkilidir. Tümörün yaygın olduğu ve konjonktiva altına belirgin invazyon olduğu durumlarda orbital ekzenterasyon gerekebilir.
Cerrahi Tedavi
Rezeksiyon sınırı: 3-5 mm güvenlik marjı ile tümörün tamamen çıkarılması 4, 8)
No-touch tekniği: Tümör hücrelerinin yayılmasını önlemek için aletlerle tümöre doğrudan dokunulmaması 4, 8)
Kuru teknik: Yıkama solüsyonu (BSS) kullanılmadan rezeksiyon
Kornea invazyonu olan olgular: Alkol ile kornea epiteli soyulması + hokey bıçağı ile tek parça halinde eksizyon 2)
Orbital ekzenterasyon: Yaygın ve nüks olgularda endikedir (ileri evre)
Enükleasyon: İntraoküler yayılım olgularında endikedir
Adjuvan Tedavi
Kriyoterapi: Çift dondurma yöntemi ile rezeksiyon tabanına ve kenarlarına uygulanır. Sklera hasarını önlemek için konjonktiva kaldırılır 3)
MMC lokal kemoterapisi:
IFNα-2b: Limbus kök hücre hasarına yol açmayan MMC alternatifi 3)
Radyoterapi: Brakiterapi veya harici ışın tedavisi3)
Sentinel lenf nodu biyopsisi: Tümör kalınlığı 2 mm’den fazla olduğunda değerlendirilir7)
Geniş eksizyon sonrası konjonktiva rekonstrüksiyonu için aşağıdakiler kullanılır4, 5):
Tümör hücrelerinin yayılmasını (lokal nüks veya metastaz) önlemek için, ameliyat sırasında aletlerle tümöre doğrudan dokunulmaz ve irrigasyon sıvısı (BSS) kullanılmadan kuru bir ortamda eksizyon yapılır. 3-5 mm güvenlik marjı korunarak tümör tek parça halinde çıkarılır ve böylece tam olmayan eksizyona bağlı nüks riski azaltılır. Tümör hücrelerinin konjonktivaya yayılmasını en aza indirmesi açısından normal eksizyondan temel olarak farklıdır.
Konjonktival melanom, genetik olarak uveal melanomdan ziyade kütanöz melanom ile benzerlik gösterir. Ultraviyole ile ilişkili sürücü mutasyonlar (C>T dönüşümü) olarak BRAF, NF1 ve RAS başlıcalarıdır. Uveal melanom belirteçlerinin (BAP1, GNAQ, GNA11, SF3B1) konjonktival melanomda negatif olduğu doğrulanmıştır1).
Lally ve ark. (2022) tarafından 101 vaka üzerinde yapılan bir çalışmada, dört yüksek frekanslı mutasyon tanımlanmıştır1).
NF1 Mutasyonu (%33-50)
Sıklık: En yaygın mutasyon.
Prognoz: NF1 mutasyonu tek başına 2 ve 5 yılda düşük metastaz oranı ile ilişkilidir.
Özellik: BRAF mutasyonu ile birlikte bulunabilir. Sıklıkla ATRX mutasyonu ile birlikte görülür8).
BRAF Mutasyonu (%29-46)
Sıklık: İkinci en yaygın mutasyon. V600E mutasyonu %80-90’ını oluşturur.
Dağılım: Bulber konjonktiva melanomunda (güneşe maruz kalan bölge) daha sıktır4).
Prognoz: Metastaz veya ölüm ile anlamlı ilişkisi yoktur. Hedefe yönelik tedavi (BRAF inhibitörleri) için tedavi hedefidir.
NRAS Mutasyonu (%11-26)
Sıklık: Üçüncü en yaygın mutasyon.
Prognoz: Metastaz ve ölüm riskinde artış, özellikle ölüm riski yaklaşık 5 kat1).
Özellik: BRAF mutasyonu ile karşılıklı olarak dışlayıcıdır.
ATRX Mutasyonu (%25)
Sıklık: En sık görülen dördüncü mutasyon.
Prognoz: NF1 mutasyonu gibi, 2 ve 5 yılda düşük metastaz oranı ile ilişkilidir.
Özellik: Sıklıkla NF1 mutasyonu ile birlikte bulunur8).
TERT promotör mutasyonu (c.-124C>T), telomeraz ters transkriptazını etkiler ve metastatik konjonktival melanom ile ilişkili olduğu bildirilmiştir1, 8, 6). Orta-şiddetli PAM displazisinde de (yaklaşık %8) saptanır ve in situ melanom özelliğini düşündürür6). Ayrıca yüksek tümör mutasyon yükü ile ilişkili olduğu gösterilmiştir4). Konjonktival melanomların %32-64’ünde TERT mutasyonu bulunur ve prognoz ile ilişkisi dikkat çekmektedir8).
Yüksek PD-L1 ekspresyonu ve immün sistemle ilişkili genlerce zengin bir transkripsiyonel alt tipin varlığı doğrulanmıştır; bu durum immün kontrol noktası inhibitörlerinin kullanımı için teorik temel oluşturmaktadır. BRAF inhibitörleri, MEK inhibitörleri ve PD-L1 inhibitörlerine ilişkin veriler umut verici olmakla birlikte şu anda sınırlıdır.
Chou ve ark. (2023), 94 yaşında bir erkekteki T3c konjonktival melanom olgusunda moleküler profili analiz etmiştir. NF1 mutasyonu ve TERT promotör mutasyonu (c.-124C>T, VAF %31.4) tanımlanmış; BRAF, NRAS ve cKIT negatif bulunmuştur. NF1 mutasyonu ve NRAS negatifliğinin kombinasyonu, metastaz olmaksızın nispeten iyi seyir için bir neden olarak değerlendirilmiştir1).
PD-1 inhibitörleri (pembrolizumab, nivolumab) ve CTLA-4 inhibitörü (ipilimumab), metastatik ve lokal ilerlemiş konjonktival melanomda denenmiştir4, 8).
Önemli bir rapor olarak, Sagiv ve ark. (2018), pembrolizumab veya nivolumab ile PD-1 inhibisyonu tedavisini 5 hastada uygulamış ve bazılarında tam yanıt bildirmiştir8). Axtinib + nivolumab kombinasyonu ile bir Faz 2 çalışması (tedavi edilmemiş ilerlemiş/metastatik mukozal melanom için) devam etmektedir.
Metastatik konjonktival melanom için sistemik tedavinin standart rejimi henüz belirlenmemiştir ve her vakada dikkatli karar verilmesi gerekmektedir.
BRAF mutasyonu pozitif vakalarda tek başına BRAF inhibitörü (vemurafenib) veya BRAF/MEK inhibitörü kombinasyonu (dabrafenib + trametinib, encorafenib + binimetinib) denenmektedir4, 8).
Bu ilaçların bazılarında lokal tümör küçülmesi bildirilmiş olsa da, çoğu tek vaka veya az sayıda vaka raporudur ve uzun dönem sonuçlar sınırlıdır. MAPK yolu ve AKT yolunun eş zamanlı hedeflenmesiyle sinerjik etki olasılığı da araştırılmaktadır3).
İmmünohistokimya panelinin (PRAME, p16, HMB-45, Ki-67, Cyclin D1) kullanımıyla, daha önce “belirsiz” olarak kabul edilen lezyonların yeniden sınıflandırılması mümkün hale gelmektedir5). C-MIL (konjonktival melanositik intraepitelyal neoplazi) sınıflandırmasının (WHO 5. baskı, 2022) uluslararası standardizasyonu da ilerlemektedir.
Kütanöz melanomla genetik benzerlikler (BRAF, NF1, NRAS mutasyonları, yüksek PD-L1 ekspresyonu) temelinde, PD-1 inhibitörleri (pembrolizumab, nivolumab), CTLA-4 inhibitörleri ve BRAF inhibitörleri metastatik ve lokal ilerlemiş vakalarda denenmiştir. Ancak büyük ölçekli klinik çalışmalar yapılmamıştır ve mevcut kanıtlar sınırlı olup standart bir rejim belirlenmemiştir. Uluslararası çok merkezli işbirlikleriyle büyük ölçekli veri birikimi acil ihtiyaç olarak görülmektedir.
