Злокачественная меланома, первично возникающая в конъюнктиве, является злокачественной опухолью из меланоцитов конъюнктивы. В западных странах она встречается часто, но в Японии редка. Первичный приобретенный меланоз (ППМ) часто является предшественником.
Мировая заболеваемость составляет 0,3–0,8 на миллион человек в год, наиболее высока в Северной Европе и Северной Америке. За последние 50 лет наблюдается тенденция к росту. В США ежегодно регистрируется около 130 новых случаев, в Европе – около 320 8). Стандартизованный по возрасту показатель заболеваемости у азиатов низкий – 0,15 на миллион в год, и наиболее часто встречается у белых (91,2%) 1, 8).
Средний возраст начала – 55–65 лет, возникновение в возрасте до 20 лет крайне редко 1, 4, 5, 6). 5-летняя болезнь-специфическая выживаемость составляет около 82,9%, 10-летняя – 69,3% 8).
Распределение по происхождению:
Меланома конъюнктивы является единственной меланомой слизистых оболочек, для которой предполагается связь с воздействием УФ-излучения, поскольку бульбарная конъюнктива непосредственно подвергается воздействию ультрафиолетовых лучей 4).
Заболеваемость злокачественной меланомой конъюнктивы составляет 0,3–0,8 на миллион человек в год, что является редким заболеванием, но за последние 50 лет наблюдается тенденция к росту. У азиатов риск ниже, чем у белых, и составляет 0,15 на миллион человек в год. Детские случаи составляют лишь 1% всех меланом конъюнктивы, а возникновение в возрасте до 20 лет крайне редко.
Клинически это возвышающееся черно-коричневое поражение бульбарной или тарзальной конъюнктивы с обильным сосудистым рисунком, направленным к опухоли.
Пигментированная меланома (70%)
Излюбленная локализация: около 90% возникают на бульбарной конъюнктиве, 63% локализуются в височном квадранте 4, 6).
Внешний вид: возвышающееся образование черно-коричневого или коричневого цвета. Обильные питающие сосуды (feeder vessels), направляющиеся к опухоли.
Отношение к склере: может наблюдаться спаянность со склерой. Среднее расстояние от опухоли до лимба роговицы составляет 2 мм, в 61% случаев опухоль достигает лимба 2).
Амеланотическая меланома (30%)
Внешний вид: образование розового или красного цвета, почти не содержащее пигмента.
Риск ошибочного диагноза: легко спутать с плоскоклеточным раком или другими красными конъюнктивальными образованиями 3).
Прогноз: гипопигментированные или амеланотические меланомы могут быть связаны с неблагоприятным прогнозом.
Визуализация:
Да. Около 30% меланом конъюнктивы являются амеланотическими и выглядят как розовое или красное образование. Амеланотическая меланома внешне похожа на плоскоклеточный рак, поэтому ее часто ошибочно диагностируют, что может привести к задержке диагностики. При подозрительных конъюнктивальных образованиях необходима биопсия с патологоанатомическим исследованием.
Следующие факторы связаны с повышенным риском метастазирования и смерти1, 4, 5, 6, 8).
Стадирование по AJCC (Американский объединенный комитет по раку) сильно коррелирует с прогнозом1).
| Стадия | 5-летняя совокупная смертность |
|---|---|
| cT1 | 2,5 % |
| cT2 | 28,6 % |
| cT3 | 31,6 % |
| cT3c (орбитальная инвазия) | 100 % |
Расчетная 5-летняя частота отдаленных метастазов для опухолей T3 составляет 42%, а 5-летняя смертность — 23%1).
Основной путь метастазирования — лимфогенный. Височные конъюнктивальные поражения часто метастазируют в предушные лимфатические узлы, а носовые — в подчелюстные. Отдаленные метастазы (гематогенные) возникают в головном мозге, легких, печени, коже и надпочечниках6, 1). Метастазы в лимфатические узлы выявляются у 15–41% пациентов в течение 2,3 лет после диагностики, а системные метастазы возникают у 9–25% в течение 3 лет. Даже при отсутствии выявленных метастазов в лимфатические узлы у 38% пациентов развиваются отдаленные гематогенные метастазы во внутренние органы6).
Основными неблагоприятными прогностическими факторами являются толщина опухоли (особенно > 2 мм), локализация поражения (наиболее неблагоприятная — слезное мясцо), стадия по AJCC, узловая форма, лимфоваскулярная инвазия и орбитальная инвазия. Полнота резекции также имеет большое значение: при неполной резекции рецидив возникает примерно в 49,3% случаев. Положительный сторожевой лимфатический узел повышает риск смерти.
Окончательный диагноз требует биопсии. Гистопатологически наблюдается пролиферация клеток с большим ядерно-цитоплазматическим отношением, содержащих меланиновый пигмент и имеющих выраженные ядрышки. При обилии меланина требуется депигментация патологического образца.
Иммуногистохимическое окрашивание необходимо для окончательного диагноза и дифференциальной диагностики.
| Маркер | Характеристика | Примечания |
|---|---|---|
| HMB-45 | Положительный в меланоцитарных клетках | Полезен для диагностики2, 8) |
| SOX10 | Положительный в меланоцитарных клетках | Высокая чувствительность 1, 4) |
| Melan-A/MART-1 | Положительный в меланоцитарных клетках | Универсальный маркер 3, 5, 6) |
| S-100 | Положительный в меланоцитарных клетках | Высокая чувствительность, но низкая специфичность 1) |
| PRAME | Положительный при меланоме, отрицательный при невусе | Наиболее мощный дифференциальный маркер 5) |
| Ki-67 | ≥10-15% при меланоме | Индекс пролиферации 3, 4) |
| p16 | Отсутствует при меланоме | Сохраняется при невусе5) |
При подтвержденной меланоме необходимо системное обследование всего организма.
Основой лечения является хирургическое иссечение опухоли вместе с окружающими тканями. Интра- и послеоперационное местное введение MMC или интерферона α-2b также эффективно. При обширной опухоли со значительной инфильтрацией под конъюнктиву может потребоваться экзентерация орбиты.
Хирургическое лечение
Край резекции: Полное иссечение опухоли с безопасным краем 3–5 мм4, 8)
Техника «без касания»: Избегать прямого контакта инструментов с опухолью для предотвращения диссеминации опухолевых клеток4, 8)
Сухая техника: Иссечение без использования ирригационного раствора (BSS)
При инфильтрации роговицы: Удаление эпителия роговицы спиртом + единое иссечение ножом-хоккеистом2)
Экзентерация орбиты: Показана при обширных или рецидивирующих случаях (запущенные случаи)
Энуклеация: Показана при внутриглазном распространении
Адъювантная терапия
Криотерапия: Применяется на дне и краях резекции методом двойного замораживания-оттаивания. Приподнять конъюнктиву, чтобы избежать повреждения склеры3)
Местная химиотерапия MMC:
IFNα-2b: Альтернатива MMC без повреждения лимбальных стволовых клеток3)
Лучевая терапия: брахитерапия или дистанционная лучевая терапия3)
Биопсия сторожевого лимфатического узла: рассматривается при толщине опухоли > 2 мм7)
Для реконструкции конъюнктивы после широкого иссечения используются следующие методы4, 5):
Это хирургическая техника, направленная на предотвращение диссеминации опухолевых клеток (местный рецидив или метастазы), при которой во время операции опухоль не касаются инструментами, а иссечение проводят в сухой среде без использования ирригационного раствора (BSS). Обеспечивается безопасный край 3–5 мм, и вся опухоль удаляется единым блоком, что снижает риск рецидива из-за неполного иссечения. Эта техника принципиально отличается от стандартного иссечения тем, что минимизирует диссеминацию опухолевых клеток по конъюнктиве.
Меланома конъюнктивы генетически сходна с меланомой кожи, а не с увеальной меланомой. Основные УФ-ассоциированные драйверные мутации (транзиция C>T) включают BRAF, NF1 и RAS. Маркеры увеальной меланомы (BAP1, GNAQ, GNA11, SF3B1) отрицательны при меланоме конъюнктивы1).
В исследовании Lally et al. (2022) на 101 случае были идентифицированы четыре частые мутации1).
Мутация NF1 (33–50%)
Частота : самая распространенная мутация.
Прогноз : изолированная мутация NF1 связана с низкой частотой метастазирования через 2 и 5 лет.
Особенности : может сосуществовать с мутацией BRAF. Часто сосуществует с мутацией ATRX8).
Мутация BRAF (29–46%)
Частота : вторая по распространенности мутация. Мутация V600E составляет 80–90%.
Распределение : часто встречается в меланомах бульбарной конъюнктивы (участки, подверженные воздействию солнца)4).
Прогноз : нет значимой связи с метастазированием или смертью. Является мишенью для таргетной терапии (ингибиторы BRAF).
Мутация NRAS (11–26%)
Частота : третья по распространенности мутация.
Прогноз : повышенный риск метастазирования и смерти, особенно риск смерти примерно в 5 раз выше1).
Особенности : взаимоисключающая с мутацией BRAF.
Мутация ATRX (25%)
Частота: четвертая по частоте мутация.
Прогноз: как и при мутации NF1, связана с низкой частотой метастазирования через 2 и 5 лет.
Особенность: часто сосуществует с мутацией NF18).
Мутация промотора TERT (c.-124C>T) влияет на теломеразную обратную транскриптазу и ассоциирована с метастатической меланомой конъюнктивы1, 8, 6). Она также обнаруживается при умеренной и тяжелой атипии PAM (около 8%), что указывает на природу меланомы in situ6). Также показана связь с высокой мутационной нагрузкой опухоли4). Мутации TERT выявляются в 32–64% случаев меланомы конъюнктивы, и их связь с прогнозом изучается8).
Подтверждена высокая экспрессия PD-L1 и наличие транскрипционного подтипа, богатого генами, связанными с иммунной системой, что является теоретическим обоснованием для применения ингибиторов иммунных контрольных точек. Данные по ингибиторам BRAF, MEK и PD-L1 многообещающи, но в настоящее время ограничены.
Chou et al. (2023) проанализировали молекулярный профиль случая меланомы конъюнктивы T3c у 94-летнего мужчины. Они идентифицировали мутацию NF1 и мутацию промотора TERT (c.-124C>T, VAF 31,4%), в то время как BRAF, NRAS и cKIT были отрицательными. Сочетание мутации NF1 и отсутствия мутации NRAS рассматривается как фактор, способствующий относительно благоприятному течению без метастазов1).
Ингибиторы PD-1 (пембролизумаб, ниволумаб) и CTLA-4 (ипилимумаб) были опробованы при метастатической и местно-распространенной меланоме конъюнктивы4, 8).
В репрезентативном отчете Sagiv et al. (2018) провели терапию ингибиторами PD-1 (пембролизумаб или ниволумаб) у 5 пациентов и сообщили о полных ответах у некоторых8). Проводится исследование фазы 2 комбинации акситиниб + ниволумаб (для нелеченой распространенной/метастатической меланомы слизистых оболочек).
Стандартная схема системной терапии метастатической меланомы конъюнктивы до сих пор не установлена, требуется тщательное принятие решений в каждом конкретном случае.
При BRAF-мутантных случаях испытываются ингибиторы BRAF в монотерапии (вемурафениб) или комбинации ингибиторов BRAF/MEK (дабрафениб + траметиниб, энкорафениб + биниметиниб) 4, 8).
Эти препараты показали эффект уменьшения локальной опухоли в некоторых случаях, но большинство сообщений касаются единичных случаев или небольшого числа случаев, а долгосрочные результаты ограничены. Также изучается возможность синергического эффекта при одновременном таргетировании путей MAPK и AKT 3).
Использование иммуногистохимических панелей (PRAME, p16, HMB-45, Ki-67, Cyclin D1) позволяет реклассифицировать поражения, ранее считавшиеся «неопределенными» 5). Также продвигается международная стандартизация классификации C-MIL (конъюнктивальное меланоцитарное интраэпителиальное поражение) (ВОЗ, 5-е издание, 2022 г.).
На основании генетического сходства с меланомой кожи (мутации BRAF, NF1, NRAS, высокая экспрессия PD-L1) ингибиторы PD-1 (пембролизумаб, ниволумаб), ингибиторы CTLA-4 и ингибиторы BRAF испытываются при метастатических или местно-распространенных случаях. Однако крупномасштабные клинические испытания не проводились, доказательства в настоящее время ограничены, и стандартный режим не установлен. Считается, что срочно необходимо накопление крупномасштабных данных в рамках международных многоцентровых исследований.
