Il melanoma maligno primitivo della congiuntiva è un tumore maligno che origina dai melanociti congiuntivali. È frequente in Occidente ma raro in Giappone. La melanosi acquisita primaria (PAM) è spesso la lesione precursore.
L’incidenza mondiale è di 0,3-0,8 per milione di persone-anno, più alta in Scandinavia e Nord America. È aumentata negli ultimi 50 anni. Negli Stati Uniti si stimano circa 130 nuovi casi all’anno, in Europa circa 320 8). Il tasso di incidenza aggiustato per età negli asiatici è basso (0,15 per milione all’anno), ed è più comune nei bianchi (91,2%) 1, 8).
L’età media di insorgenza è 55-65 anni, e l’insorgenza prima dei 20 anni è estremamente rara 1, 4, 5, 6). Il tasso di sopravvivenza specifico a 5 anni è di circa l’82,9%, a 10 anni del 69,3% 8).
Distribuzione per origine:
Il melanoma congiuntivale è l’unico melanoma delle mucose per cui è suggerita un’associazione con l’esposizione ai raggi UV, poiché la congiuntiva bulbare è direttamente esposta alla luce ultravioletta 4).
L’incidenza del melanoma maligno della congiuntiva è di 0,3-0,8 per milione di persone all’anno, una malattia rara, ma in aumento negli ultimi 50 anni. Gli asiatici hanno un rischio inferiore rispetto ai caucasici, con 0,15 per milione di persone all’anno. I casi pediatrici rappresentano solo l’1% di tutti i melanomi congiuntivali e l’insorgenza prima dei 20 anni è estremamente rara.
Clinicamente si tratta di una lesione rilevata di colore nero-marrone della congiuntiva bulbare o tarsale, con abbondante vascolarizzazione diretta verso il tumore.
Melanoma pigmentato (70%)
Sedi preferenziali: circa il 90% si verifica sulla congiuntiva bulbare, il 63% è localizzato nel quadrante temporale 4, 6).
Aspetto: lesione rilevata di colore marrone scuro o marrone. Presenza di abbondanti vasi nutritizi (feeder vessels) diretti verso il tumore.
Rapporto con la sclera: può essere presente aderenza alla sclera. La distanza media tra il tumore e il limbus corneale è di 2 mm, il 61% raggiunge il limbus 2).
Melanoma amelandotico (30%)
Aspetto: massa di colore rosa o rosso, contenente poco o nessun pigmento.
Rischio di errata diagnosi: facilmente confondibile con carcinoma squamocellulare o altre masse congiuntivali rosse 3).
Prognosi: i melanomi ipopigmentati o amelandotici possono essere associati a una prognosi sfavorevole.
Valutazione per immagini:
Sì. Circa il 30% dei melanomi congiuntivali sono amelandotici e si presentano come una massa rosa o rossa. Il melanoma amelandotico è simile nell’aspetto al carcinoma squamocellulare e viene spesso diagnosticato erroneamente, con possibile ritardo nella diagnosi. Per qualsiasi massa congiuntivale sospetta è indispensabile una biopsia con diagnosi patologica.
I seguenti fattori sono associati a un aumento del rischio di metastasi e morte1, 4, 5, 6, 8).
La classificazione AJCC (American Joint Committee on Cancer) è fortemente correlata alla prognosi1).
| Stadio | Mortalità cumulativa a 5 anni |
|---|---|
| cT1 | 2,5% |
| cT2 | 28,6% |
| cT3 | 31,6% |
| cT3c (invasione orbitaria) | 100% |
Il tasso stimato di metastasi a distanza a 5 anni per i tumori T3 è del 42% e la mortalità a 5 anni è del 23%1).
La via principale di metastasi è linfatica. Le lesioni congiuntivali temporali metastatizzano spesso ai linfonodi preauricolari, mentre quelle nasali ai linfonodi sottomandibolari. Le metastasi a distanza (ematogene) si verificano a cervello, polmoni, fegato, pelle e ghiandole surrenali6, 1). Le metastasi linfonodali si riscontrano nel 15-41% dei casi entro 2,3 anni dalla diagnosi, e le metastasi sistemiche si verificano nel 9-25% entro 3 anni. Anche in assenza di metastasi linfonodali rilevate, nel 38% dei casi si verificano metastasi ematogene a distanza in organi viscerali6).
I principali fattori prognostici sfavorevoli sono lo spessore del tumore (in particolare > 2 mm), la sede della lesione (la caruncola lacrimale è la più sfavorevole), lo stadio AJCC, la morfologia nodulare, l’invasione linfovascolare e l’invasione orbitaria. Anche la completezza della resezione ha un grande impatto: nei casi di resezione incompleta, circa il 49,3% recidiva. I casi con linfonodo sentinella positivo presentano un aumento del rischio di morte.
La diagnosi definitiva richiede una biopsia. Istopatologicamente, si osserva una proliferazione di cellule con elevato rapporto nucleo/citoplasma, contenenti pigmento melaninico e con nucleoli prominenti. In caso di abbondante melanina, è necessaria la depigmentazione del campione patologico.
La colorazione immunoistochimica è indispensabile per la diagnosi definitiva e la diagnosi differenziale.
| Marcatore | Caratteristica | Note |
|---|---|---|
| HMB-45 | Positivo nelle cellule melanocitarie | Utile per la diagnosi2, 8) |
| SOX10 | Positivo nelle cellule melanocitarie | Alta sensibilità 1, 4) |
| Melan-A/MART-1 | Positivo nelle cellule melanocitarie | Marcatore generico 3, 5, 6) |
| S-100 | Positivo nelle cellule melanocitarie | Alta sensibilità ma bassa specificità 1) |
| PRAME | Positivo nel melanoma, negativo nel nevo | Marcatore differenziale più potente 5) |
| Ki-67 | ≥10-15% nel melanoma | Indice di proliferazione 3, 4) |
| p16 | Perso nel melanoma | Conservato nel nevo5) |
Nei casi di melanoma confermato è necessaria una valutazione sistemica completa.
La resezione chirurgica del tumore inclusi i tessuti circostanti è il trattamento di base. Anche la somministrazione locale intra- e post-operatoria di MMC o interferone α-2b è efficace. In caso di tumore esteso con marcata infiltrazione sottocongiuntivale, può essere necessaria l’exenteratio orbitae.
Trattamento chirurgico
Margine di resezione: Resezione completa del tumore con margine di sicurezza di 3-5 mm4, 8)
Tecnica no-touch: Evitare il contatto diretto con il tumore mediante strumenti per prevenire la disseminazione delle cellule tumorali4, 8)
Tecnica a secco: Resezione senza utilizzo di soluzione di irrigazione (BSS)
Casi di infiltrazione corneale: Asportazione dell’epitelio corneale con alcol + resezione in blocco con coltello a hockey2)
Exenteratio orbitae: Indicata nei casi estesi o recidivanti (casi avanzati)
Enucleazione: Indicata in caso di estensione intraoculare
Terapia adiuvante
Crioterapia: Applicata alla base e ai bordi della resezione con tecnica di doppio congelamento-scongelamento. Sollevare la congiuntiva per evitare danni alla sclera3)
Chemioterapia locale con MMC:
IFNα-2b: Alternativa alla MMC senza danno alle cellule staminali limbari3)
Radioterapia: brachiterapia o radioterapia a fasci esterni3)
Biopsia del linfonodo sentinella: considerata per spessore tumorale > 2 mm7)
Per la ricostruzione congiuntivale dopo escissione ampia si utilizzano le seguenti tecniche4, 5):
È una tecnica chirurgica per prevenire la disseminazione delle cellule tumorali (recidiva locale o metastasi), in cui durante l’intervento il tumore non viene toccato direttamente con gli strumenti e l’escissione viene eseguita in ambiente asciutto senza utilizzare liquido di irrigazione (BSS). Si garantisce un margine di sicurezza di 3–5 mm e l’intero tumore viene rimosso in blocco, riducendo il rischio di recidiva da resezione incompleta. Questa tecnica differisce fondamentalmente dall’escissione standard perché minimizza la disseminazione delle cellule tumorali sulla congiuntiva.
Il melanoma congiuntivale è geneticamente simile al melanoma cutaneo piuttosto che al melanoma uveale. Le principali mutazioni driver associate ai UV (transizione C>T) sono BRAF, NF1 e RAS. I marcatori del melanoma uveale (BAP1, GNAQ, GNA11, SF3B1) sono risultati negativi nel melanoma congiuntivale1).
In uno studio su 101 casi, Lally et al. (2022) hanno identificato quattro mutazioni ad alta frequenza1).
Mutazione NF1 (33–50%)
Frequenza : la mutazione più comune.
Prognosi : la sola mutazione NF1 è associata a un basso tasso di metastasi a 2 e 5 anni.
Caratteristiche : può coesistere con la mutazione BRAF. Spesso coesiste con la mutazione ATRX8).
Mutazione BRAF (29–46%)
Frequenza : seconda mutazione più comune. La mutazione V600E rappresenta l’80–90%.
Distribuzione : comune nei melanomi della congiuntiva bulbare (aree esposte al sole)4).
Prognosi : nessuna associazione significativa con metastasi o morte. Bersaglio terapeutico per la terapia mirata (inibitori di BRAF).
Mutazione NRAS (11–26%)
Frequenza : terza mutazione più comune.
Prognosi : aumento del rischio di metastasi e morte, in particolare il rischio di morte è circa 5 volte maggiore1).
Caratteristiche : mutuamente esclusiva con la mutazione BRAF.
Mutazione ATRX (25%)
Frequenza: quarta mutazione più comune.
Prognosi: come per la mutazione NF1, associata a basso tasso di metastasi a 2 e 5 anni.
Caratteristica: spesso coesiste con la mutazione NF18).
La mutazione del promotore TERT (c.-124C>T) influisce sulla telomerasi trascrittasi inversa ed è stata associata al melanoma congiuntivale metastatico1, 8, 6). Viene rilevata anche nell’atipia moderata-grave del PAM (circa l’8%), suggerendo una natura di melanoma in situ6). È stata inoltre dimostrata un’associazione con un’elevata carica mutazionale tumorale4). Le mutazioni di TERT si riscontrano nel 32-64% dei melanomi congiuntivali e la loro relazione con la prognosi è oggetto di studio8).
Sono state confermate un’elevata espressione di PD-L1 e la presenza di un sottotipo trascrizionale ricco di geni correlati al sistema immunitario, che costituisce la base teorica per l’uso degli inibitori dei checkpoint immunitari. I dati sugli inibitori di BRAF, MEK e PD-L1 sono promettenti ma attualmente limitati.
Chou et al. (2023) hanno analizzato il profilo molecolare di un caso di melanoma congiuntivale T3c in un uomo di 94 anni. Hanno identificato una mutazione NF1 e una mutazione del promotore TERT (c.-124C>T, VAF 31,4%), mentre BRAF, NRAS e cKIT erano tutti negativi. La combinazione di mutazione NF1 e negatività NRAS è considerata un fattore che contribuisce al decorso relativamente favorevole senza metastasi1).
Gli inibitori di PD-1 (pembrolizumab, nivolumab) e di CTLA-4 (ipilimumab) sono stati testati nel melanoma congiuntivale metastatico e localmente avanzato4, 8).
Un rapporto rappresentativo è quello di Sagiv et al. (2018) che hanno trattato 5 pazienti con inibizione di PD-1 (pembrolizumab o nivolumab) e hanno riportato risposte complete in alcuni8). È in corso uno studio di fase 2 con la combinazione axitinib + nivolumab (per melanoma mucoso avanzato/metastatico non trattato).
Il regime sistemico standard per il melanoma congiuntivale metastatico non è ancora stabilito ed è necessaria una decisione attenta caso per caso.
Nei casi con mutazione BRAF, si stanno sperimentando inibitori di BRAF da soli (vemurafenib) o combinazioni di inibitori BRAF/MEK (dabrafenib + trametinib, encorafenib + binimetinib) 4, 8).
Questi farmaci hanno mostrato una riduzione del tumore locale in alcuni casi, ma la maggior parte delle segnalazioni riguarda casi singoli o un numero limitato di casi, e i risultati a lungo termine sono limitati. È anche in studio la possibilità di un effetto sinergico tramite il targeting simultaneo delle vie MAPK e AKT 3).
L’uso di pannelli immunoistochimici (PRAME, p16, HMB-45, Ki-67, Cyclin D1) sta consentendo la riclassificazione di lesioni precedentemente considerate ‘indeterminate’ 5). È in corso anche la standardizzazione internazionale della classificazione C-MIL (lesione melanocitaria intraepiteliale congiuntivale) (OMS 5ª edizione, 2022).
Sulla base delle somiglianze genetiche con il melanoma cutaneo (mutazioni BRAF, NF1, NRAS, alta espressione di PD-L1), gli inibitori di PD-1 (pembrolizumab, nivolumab), gli inibitori di CTLA-4 e gli inibitori di BRAF vengono sperimentati nei casi metastatici o localmente avanzati. Tuttavia, non sono stati condotti studi clinici su larga scala, le evidenze sono attualmente limitate e non esiste un regime standard stabilito. L’accumulo di dati su larga scala attraverso studi internazionali multicentrici è considerato urgente.
