Melanozytäre Tumoren der Bindehaut sind gutartige und bösartige Neubildungen, die von Melanozyten der Bindehaut ausgehen. Sie werden hauptsächlich in drei Kategorien eingeteilt.
Nävus: Angeborener gutartiger Tumor. Der häufigste melanozytäre Tumor der Bindehaut mit einem Risiko der malignen Transformation von etwa 1 %.
Primäre erworbene Melanose: Erworbene Pigmentläsion, die ab dem mittleren Lebensalter auftritt. Sie wird unterteilt in solche ohne Atypien (gutartig) und solche mit Atypien (präkanzerös). In letzter Zeit wird sie auch als konjunktivale melanozytäre intraepitheliale Läsion (C-MIL) bezeichnet4); ein C-MIN-Score ≥5 wird als Melanoma in situ angesehen8).
Konjunktivales Melanom (malignes Melanom) : Bösartiger Tumor, der etwa 2 % aller Augentumoren und 5–7 % aller okulären Melanome ausmacht1, 4, 5, 6).
Die weltweite Inzidenz des konjunktivalen Melanoms beträgt etwa 0,3–0,8 pro 1 Million Personenjahre, mit den höchsten Raten in Nordeuropa und Nordamerika. In den letzten 50 Jahren ist die Inzidenz gestiegen. In den USA werden jährlich etwa 130 neue Fälle geschätzt, in Europa etwa 320. Die altersadjustierte Inzidenz bei Asiaten ist mit 0,15 pro 1 Million Personenjahre niedrig2), und es tritt am häufigsten bei Weißen auf (91,2 %), während Afro-Karibiker nur 2,4 % ausmachen.
Das Durchschnittsalter bei Diagnose liegt bei 55–65 Jahren, und es ist vor dem 20. Lebensjahr äußerst selten5). Pädiatrische Fälle machen nur 1 % aller konjunktivalen Melanome aus9). Die primäre erworbene Melanose macht 11 % aller konjunktivalen Läsionen aus8) und ist der häufigste Ursprung des Melanoms (etwa 60–75 %).
Verteilung nach Ursprung des Melanoms:
Aus primärer erworbener Melanose: etwa 60–75 % (am häufigsten)
Das konjunktivale Melanom ist das einzige Schleimhautmelanom, bei dem ein Zusammenhang mit UV-Exposition vermutet wird, da die bulbäre Konjunktiva direkt ultravioletter Strahlung ausgesetzt ist6). Die etwa zweifache Filterung von UVB-Strahlung durch Melanin wird als Grund für die geringere Inzidenz bei farbigen Menschen angesehen.
QWie häufig sind melanozytäre Tumoren der Konjunktiva?
A
Die Inzidenz des konjunktivalen Melanoms beträgt 0,3–0,8 pro 1 Million Personenjahre, was eine relativ seltene Erkrankung darstellt, aber in den letzten 50 Jahren ist ein Anstieg zu verzeichnen. Der Nävus hingegen ist der häufigste melanozytäre Tumor der Konjunktiva und fast immer gutartig.
Diffuse PAM der unteren Lidbindehaut und Pigmentierung des Hornhautlimbus
Koç İ, et al. Current Management of Conjunctival Melanoma Part 1: Clinical Features, Diagnosis and Histopathology. Turk J Ophthalmol. 2020. Figure 2. PMCID: PMC7610047. License: CC BY.
Beim Ektropionieren des Unterlids zeigt sich eine diffuse PAM, insbesondere der tarsalen Konjunktiva, und auch eine Pigmentierung des Hornhautlimbus ist erkennbar. Dies entspricht der primären erworbenen Melanose, die im Abschnitt „2. Hauptsymptome und klinische Befunde“ behandelt wird.
Patienten stellen sich häufig vor, nachdem sie das Auftreten einer neuen pigmentierten Läsion oder die Vergrößerung einer bestehenden Läsion bemerkt haben.
Wahrnehmung von Flecken oder Knoten, Reizung, Schmerzen 4)
Lokalisation : Am häufigsten auf der bulbären Konjunktiva der Lidspalte nahe dem Limbus.
Zysten : Meist begleitet von konjunktivalen Einschlusszysten (erkennbar mit Spaltlampe, Ultraschall oder OCT des vorderen Augenabschnitts). Das Vorhandensein von Zysten ist ein wichtiges Zeichen für Gutartigkeit.
Verlauf : Langjähriges Bestehen (angeboren). In der Pubertät können sich Farbe und Größe aufgrund hormoneller Veränderungen ändern. Rasche Veränderungen im Erwachsenenalter lassen an eine maligne Transformation denken.
Hornhautinfiltration : Selten.
Primäre erworbene Melanose
Patientenhintergrund : Mittleres bis höheres Alter, hauptsächlich Kaukasier, fast immer einseitig.
Aussehen : Flache pigmentierte Läsion von hellbraun bis dunkelbraun. Unterschiedliche Farbtöne.
Verteilung : Kann in jedem Teil der Bindehaut auftreten. Kontinuierlich oder diskontinuierlich. Kann im Fornix oder in der Lidbindehaut verborgen sein, daher ist die Eversion des Augenlids für die Beurteilung wichtig.
Verlauf : Kann ein „Wax and Wane“ (Auf und Ab) zeigen. Depigmentierung bedeutet nicht das Verschwinden der primären erworbenen Melanose 8).
Bindehautmelanom
Prädilektionsstelle : Etwa 90 % treten an der bulbären Bindehaut auf, davon 63 % im temporalen Quadranten 4, 6).
Aussehen : Pigmentiert (70 %) oder nicht pigmentiert (30 %) 5). Nicht pigmentierte Läsionen sind rosafarbene bis rote Massen, die manchmal mit einem Plattenepithelkarzinom verwechselt werden.
Charakteristische Befunde : Knotig oder flach. Oft mit Ernährungsgefäßen (Feeder Vessels). Verwachsung mit der Sklera. Durchschnittlicher Abstand zwischen Tumor und Hornhautlimbus 2 mm, 61 % erreichen den Limbus4).
Bildgebende Beurteilung : In der optischen Kohärenztomographie des vorderen Augenabschnitts (AS-OCT) stellt sie sich als hyperreflektive Läsion dar, die eine Beurteilung der Bowman-Membran ermöglicht 4). Die Ultraschallbiomikroskopie (UBM) kann die Tumordicke und eine Sklerainfiltration überprüfen 5).
QSind alle pigmentierten Läsionen der Bindehaut bösartig?
A
Nein. Unter den pigmentierten Läsionen der Bindehaut ist der gutartige Nävus am häufigsten, das Risiko einer bösartigen Umwandlung liegt insgesamt bei etwa 1 %. Die Lokalisation der Läsion, das Vorhandensein von Zysten, der Zeitpunkt des Auftretens und das Veränderungsmuster sind wichtig für die Unterscheidung zwischen gutartig und bösartig; bei verdächtigen Veränderungen wird eine Konsultation beim Facharzt empfohlen.
Die Metastasierung erfolgt hauptsächlich lymphogen. Temporale Bindehautläsionen metastasieren häufig in die präaurikulären Lymphknoten, nasale Bindehautläsionen in die submandibulären Lymphknoten. Fernmetastasen (hämatogen) treten in Gehirn, Lunge, Leber, Haut, Nebennieren, Herz, Peritoneum, Bauchspeicheldrüse, Darm, Nieren, Knochen, Milz usw. auf6, 1). Lymphknotenmetastasen werden bei 15–41 % innerhalb von 2,3 Jahren nach Diagnose festgestellt, systemische Metastasen treten bei 9–25 % innerhalb von 3 Jahren auf. Selbst wenn keine Lymphknotenmetastasen nachgewiesen werden, treten bei 38 % Fernmetastasen in inneren Organen auf8).
QWelcher Faktor beeinflusst die Prognose des Bindehautmelanoms am stärksten?
A
Tumordicke (insbesondere > 2 mm), Läsionsort (Tränenkarunkel hat die schlechteste Prognose), AJCC-Stadium, noduläre Morphologie, Lymphinvasion und Orbitainvasion sind die wichtigsten prognostisch ungünstigen Faktoren. Auch die Vollständigkeit der Exzision hat großen Einfluss: Bei unvollständiger Exzision rezidivieren etwa 49,3 % der Fälle.
Die Immunhistochemie ist für die endgültige Diagnose und die Unterscheidung zwischen gutartig und bösartig unerlässlich. Die 5. Auflage der WHO hat die Immunhistochemie von Melanozytenmarkern als bevorzugtes Diagnosekriterium übernommen8).
Es gibt Läsionen, die nicht eindeutig als gutartig oder bösartig klassifiziert werden können7).
Tief penetrierender Nävus (deep penetrating nevus, DPN) : Aktivierung des WNT/β-Catenin-Signalwegs, BRAF V600E-Mutation in allen Fällen positiv, NRAS-Mutation negativ, PRAME negativ, Ki-67 niedrig. Frau:Mann = 1,3:1, Durchschnittsalter 25 Jahre. Keine Berichte über Rezidiv oder Metastasen nach Exzision.
Nevoides Melanom (nevoid melanoma) : Morphologie wie ein Nävus, aber bösartiges Verhalten. p16-Verlust, PRAME-positiv, Ki-67 hoch. Assoziiert mit BAP1-Inaktivierung. Management analog zum Melanom.
In der Regel nur Beobachtung mit fotografischer Dokumentation. Bei Größen- oder Farbveränderung Exzision erwägen. Veränderungen in der Pubertät sind jedoch oft auf hormonelle Schwankungen, Entzündung oder Zystenvergrößerung zurückzuführen; rasche Veränderungen im Erwachsenenalter sind Malignitätsindikatoren.
Biopsie : Bei verdächtigen Läsionen vorsichtig Inzisions-/Exzisions-/Kartenbiopsie durchführen
Chirurgie : Je nach klinisch verdächtigem Ausmaß Kryotherapie an den Exzisionsrändern hinzufügen
Lokale Chemotherapie : Bei histologisch nachgewiesener Atypie der primär erworbenen Melanose topische Gabe von Mitomycin C oder Interferon alpha-2b erwägen
Nur auf das Epithel begrenzte Läsionen sind geeignet (bei invasivem Melanom ungeeignet)
Hinweise zur Verlaufskontrolle: Das Verschwinden der Pigmentierung durch das „Wax and Wane“ der primären erworbenen Melanose bedeutet nicht zwangsläufig, dass die Läsion verschwunden ist. Nach einer Mitomycin-C-Behandlung sollte mittels Mapping-Biopsie die Eradikation der primären erworbenen Melanose bestätigt werden 8).
Kryotherapie:
Anwendung an der Resektionsbasis und den Rändern im Doppelgefrier-Tau-Verfahren. Die Konjunktiva anheben, um Skleraverletzungen zu vermeiden 5).
Lokale Chemotherapie mit Mitomycin C:
Intraoperativ: 0,02 % Mitomycin C Mikroschwamm für 180 Sekunden applizieren 4)
Orbitaexenteration : indiziert bei ausgedehnten/rezidivierenden Fällen. Zur Rekonstruktion nach Resektion werden freie Lappen wie der radiale Unterarmlappen, der temporoparietale Fasziellappen oder der anterolaterale Oberschenkellappen verwendet2).
Enukleation : indiziert bei intraokularer Ausdehnung.
Bei Tumoren mit einer Dicke von mehr als 2 mm sollte eine Sentinel-Lymphknotenbiopsie in Betracht gezogen werden9).
QWas ist die „No-Touch-Technik“ bei der Operation des Bindehautmelanoms?
A
Um die Aussaat von Tumorzellen (lokales Rezidiv oder Metastasierung durch Seeding) zu verhindern, handelt es sich um eine Technik, bei der der Tumor während der Operation nicht direkt mit Instrumenten berührt wird und die Exzision in einer trockenen Umgebung ohne Spülflüssigkeit (BSS) erfolgt. Durch die Entfernung des gesamten Tumors en bloc mit einem Sicherheitsabstand von 3–5 mm wird das Risiko eines Rezidivs aufgrund unvollständiger Resektion verringert.
Das Bindehautmelanom ist genetisch eher dem kutanen Melanom als dem uvealen Melanom ähnlich. UV-bedingte Treibermutationen sind hauptsächlich BRAF, NF1 und RAS. Marker des uvealen Melanoms (BAP1, GNAQ, GNA11, SF3B1) sind beim Bindehautmelanom negativ1).
Die TERT c.-124C>T-Mutation beeinflusst die Telomerase-Reverse-Transkriptase und wurde mit metastasiertem konjunktivalem Melanom in Verbindung gebracht1, 8, 6). Sie wird auch bei primärer erworbener Melanose mit mittel- bis hochgradiger Atypie nachgewiesen, was auf eine Natur als Melanoma in situ hindeutet8). Auch ein Zusammenhang mit einer hohen Tumormutationslast wurde gezeigt6).
Chou et al. (2023) analysierten das molekulare Profil eines Falles von T3c-konjunktivalem Melanom bei einem 94-jährigen Mann. Sie identifizierten eine NF1-Mutation (c.4339C>T, VAF 31,5%; c.5606T>A, VAF 32,0%) und eine TERT-Promotor-Mutation (c.-124C>T, VAF 31,4%), während BRAF, NRAS und cKIT alle negativ waren. Die Kombination aus NF1-Mutation und NRAS-Negativität wurde als ein Faktor diskutiert, der zum relativ günstigen Verlauf ohne Metastasen beiträgt1).
Eine hohe PD-L1-Expression und das Vorhandensein eines Transkriptionssubtyps, der reich an immunbezogenen Genen ist, wurden bestätigt, was die theoretische Grundlage für den Einsatz von Immun-Checkpoint-Inhibitoren bildet. Daten zu BRAF-Inhibitoren, MEK-Inhibitoren und PD-L1-Inhibitoren sind vielversprechend, aber derzeit noch begrenzt.
7. Aktuelle Forschung und Zukunftsperspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)
PD-1-Inhibitoren (Pembrolizumab, Nivolumab) werden bei metastasiertem konjunktivalem Melanom erprobt5). Es gibt auch Berichte über neoadjuvante (präoperative) Immun-Checkpoint-Inhibitoren4).
In einem Fall von Knochenmetastasen aufgrund einer primär erworbenen Melanose von Goemaere et al. (2023) wurden Nivolumab und Strahlentherapie der Wirbelsäule verabreicht, später Paclitaxel + Carboplatin hinzugefügt und schließlich zur Palliativversorgung übergegangen8). Das systemische Standardtherapieschema für metastasiertes konjunktivales Melanom ist noch nicht etabliert.
Der Einsatz von BRAF-Inhibitoren wird bei BRAF-Mutations-positiven Fällen versucht. Die Möglichkeit eines synergistischen Effekts durch gleichzeitige Zielsteuerung des MAPK- und AKT-Signalwegs wird ebenfalls untersucht5).
Durch den Einsatz immunhistochemischer Panels (PRAME, p16, HMB45, Ki-67, Beta-Catenin, Cyclin D1) können zuvor als „unbestimmt“ eingestufte Läsionen neu klassifiziert werden7).
Eder et al. (2024) bestätigten mittels FISH-Analyse bei 34 DPN-Fällen, dass alle BRAF V600E-positiv und alle NRAS Q61R-negativ waren. Zudem wurde die Möglichkeit einer Unterscheidung zwischen gutartigen und bösartigen Läsionen durch MicroRNA-Profiling angedeutet7, 8). Die FISH-Analyse bewertet RREB1 (6p25), CCND1 (11q13), MYB (6q23) und MYC (8q24).
Vishnevskia-Dai et al. (2023) berichteten über ein amelanotisches De-novo-Melanom (8 mm × 2,5 mm) an der nasalen Bulbärkonjunktiva eines 7-jährigen Jungen. Eine No-Touch-Resektion mit 4 mm Sicherheitsabstand, Kryokoagulation und Amnionmembrantransplantation wurden durchgeführt, mit einem rezidivfreien Verlauf von 73 Monaten9). Bei Kindern ist die histologische Abgrenzung zum Spitz-Nävus besonders wichtig.
Langzeitergebnisse der Amnionmembrantransplantation
Die Amnionmembrantransplantation nach ausgedehnter Resektion führt zu einer guten Epithelialisierung, jedoch wurden leichte Limbusstammzellinsuffizienz, narbige Keratokonjunktivitis und seltene lokale Rezidive berichtet5).
QKann Immuntherapie bei konjunktivalem Melanom eingesetzt werden?
A
Aufgrund der genetischen Ähnlichkeit mit dem kutanen Melanom (BRAF-, NF1-, NRAS-Mutationen, hohe PD-L1-Expression) werden PD-1-Inhibitoren (Pembrolizumab, Nivolumab usw.) und BRAF-Inhibitoren bei metastasierten Fällen erprobt. Es wurden jedoch keine groß angelegten klinischen Studien durchgeführt, die Evidenz ist derzeit begrenzt und das Standardschema ist nicht etabliert.
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