Los tumores melanocíticos conjuntivales son un término colectivo para las neoplasias benignas y malignas que surgen de los melanocitos de la conjuntiva. Se clasifican principalmente en tres categorías.
Nevus: Un tumor benigno congénito. Es el tumor melanocítico conjuntival más común, con un riesgo global de transformación maligna de aproximadamente el 1%.
Melanosis adquirida primaria: Una lesión pigmentada adquirida que se desarrolla después de la mediana edad. Se divide en aquellas sin atipia (benignas) y aquellas con atipia (precancerosas). Recientemente, también se denomina lesión melanocítica intraepitelial conjuntival (C-MIL)4), y una puntuación C-MIN de 5 o más se considera melanoma in situ8).
Melanoma conjuntival (melanoma maligno): Tumor maligno que representa aproximadamente el 2% de todos los tumores oculares y el 5–7% de todos los melanomas oculares 1, 4, 5, 6).
La incidencia mundial del melanoma conjuntival es de aproximadamente 0,3–0,8 por millón por año, siendo más alta en el norte de Europa y América del Norte. La incidencia ha aumentado en los últimos 50 años. Se estiman unos 130 casos nuevos al año en Estados Unidos y unos 320 en Europa. La incidencia ajustada por edad en asiáticos es baja, de 0,15 por millón por año 2), siendo más frecuente en blancos (91,2%) y solo un 2,4% en afrocaribeños.
La edad media de aparición es de 55 a 65 años, y los casos menores de 20 años son extremadamente raros 5). Los casos pediátricos representan solo el 1% de todos los melanomas conjuntivales 9). La melanosis adquirida primaria representa el 11% de todas las lesiones conjuntivales 8) y es el origen más común del melanoma (aproximadamente 60–75%).
El melanoma conjuntival es el único melanoma mucoso para el que se ha sugerido una asociación con la exposición a la radiación ultravioleta, debido a que la conjuntiva bulbar está directamente expuesta a los rayos UV 6). El hecho de que la melanina filtre la radiación UVB aproximadamente el doble se considera la razón de la menor incidencia en personas de color.
Q¿Qué tan comunes son los tumores melanocíticos conjuntivales?
A
La incidencia del melanoma conjuntival es de 0,3–0,8 por millón por año, lo que lo convierte en una enfermedad relativamente rara, pero ha ido en aumento en los últimos 50 años. Por otro lado, los nevus son los tumores melanocíticos conjuntivales más comunes y casi siempre son benignos.
PAM difusa de la conjuntiva palpebral inferior y pigmentación del limbo corneal
Koç İ, et al. Current Management of Conjunctival Melanoma Part 1: Clinical Features, Diagnosis and Histopathology. Turk J Ophthalmol. 2020. Figure 2. PMCID: PMC7610047. License: CC BY.
Al everter el párpado inferior, se observa PAM difusa especialmente en la conjuntiva tarsal, y también se puede apreciar pigmentación del limbo corneal. Esto corresponde a la melanosis adquirida primaria tratada en la sección “2. Principales síntomas y hallazgos clínicos.”
Evolución: De larga duración (congénito). Puede cambiar de color y tamaño durante la pubertad debido a cambios hormonales. Los cambios rápidos en la edad adulta hacen sospechar malignidad.
Infiltración corneal: Rara.
Melanosis adquirida primaria
Perfil del paciente: De mediana edad a ancianos, predominantemente caucásicos, casi siempre unilateral.
Aspecto: Lesión pigmentada plana de color marrón claro a marrón oscuro. Puede presentar diversos tonos de color.
Distribución: Puede ocurrir en cualquier parte de la conjuntiva. Continua o discontinua. Puede estar oculta en el fondo de saco o la conjuntiva palpebral, por lo que la eversión del párpado es importante para la evaluación.
Curso: Puede mostrar un patrón de “wax and wane” (aumento y disminución). La pérdida de pigmentación no indica regresión de la melanosis primaria adquirida 8).
Melanoma conjuntival
Sitio de predilección: Alrededor del 90% ocurre en la conjuntiva bulbar, con un 63% localizado en el cuadrante temporal 4, 6).
Apariencia: Pigmentado (70%) o no pigmentado (30%) 5). Los no pigmentados son masas rosadas a rojas y pueden ser diagnosticados erróneamente como carcinoma de células escamosas.
Hallazgos característicos: Nodular o plano. A menudo acompañado de vasos alimentadores (feeder vessels). Adhesión a la esclerótica. La distancia promedio del tumor al limbo corneal es de 2 mm, y el 61% alcanza el limbo4).
Q¿Todas las lesiones pigmentadas de la conjuntiva son malignas?
A
No. Entre las lesiones pigmentadas de la conjuntiva, los nevos benignos son los más comunes, y el riesgo general de transformación maligna es solo de aproximadamente el 1%. La ubicación de la lesión, la presencia de quistes, el momento de aparición y el patrón de cambio son importantes para diferenciar entre benigno y maligno, y si hay cambios sospechosos, se recomienda la consulta con un especialista.
Los siguientes factores se asocian con un mayor riesgo de metástasis y muerte 1, 4, 5, 6, 8).
Grosor tumoral >2 mm: HR 1.20 por cada aumento de 1 mm
Invasión profunda: HR 2.35
Invasión linfática: HR 7.49
Ulceración: HR 7.01
Tumor T3: HR 17.44
Melanoma nodular: Riesgo de metástasis RR 6.00–8.44, riesgo de muerte RR 25.49–35.49
Sitio de la lesión: Fórnix/conjuntiva palpebral > conjuntiva bulbar. Las lesiones de la carúncula tienen el peor pronóstico con una tasa de mortalidad a 3 años del 50%
Invasión orbitaria
Resección incompleta: Aproximadamente el 49.3% de las resecciones incompletas recurren
Melanoma hipopigmentado/amelanótico
Linfangiogénesis asociada al tumor5)
Clasificación por estadios del AJCC (American Joint Committee on Cancer) y mortalidad
La diseminación linfática es la principal vía de metástasis. Las lesiones conjuntivales temporales tienden a metastatizar a los ganglios linfáticos preauriculares, mientras que las lesiones conjuntivales nasales tienden a metastatizar a los ganglios submandibulares. Las metástasis a distancia (hematógenas) ocurren en cerebro, pulmones, hígado, piel, glándulas suprarrenales, corazón, peritoneo, páncreas, intestinos, riñones, huesos, bazo, etc.6, 1) Las metástasis en ganglios linfáticos se encuentran en un 15–41% de los casos a una media de 2.3 años después del diagnóstico, y las metástasis sistémicas ocurren en un 9–25% a los 3 años. Incluso cuando no se detectan metástasis ganglionares, se producen metástasis hematógenas a distancia en el 38% de los casos8).
Q¿Cuál es el factor más importante que determina el pronóstico del melanoma conjuntival?
A
Los principales factores de mal pronóstico incluyen el grosor tumoral (especialmente >2 mm), la ubicación de la lesión (carúncula tiene el peor pronóstico), el estadio AJCC, la morfología nodular, la invasión linfovascular y la invasión orbitaria. La integridad de la resección también afecta en gran medida; aproximadamente el 49.3% de los casos con resección incompleta recurren.
Sin atipia: proliferación mínima de melanocitos en la capa basal del epitelio
Con atipia: nidos aislados/confluentes de melanocitos atípicos, diseminación pagetoide, células grandes anormales, nucléolos prominentes, alta relación núcleo-citoplasma, figuras mitóticas
Hallazgos histológicos del melanoma:
Infiltración de células de melanoma en la capa subepitelial
La inmunohistoquímica es esencial para el diagnóstico definitivo y la diferenciación entre lesiones benignas y malignas. La 5.ª edición de la OMS ha adoptado la inmunohistoquímica de marcadores melanocíticos como criterio diagnóstico preferido8).
Marcador
Nevo
Melanoma
Notas
S100
+
+
Común al linaje melanocítico1)
SOX10
+
+
Marcador común de melanocitos1, 4)
HMB45
+
+
Marcador común de melanocitos1, 3, 9)
Melan-A/MART-1
+
+
Marcador común de melanocitos3, 5, 6)
Ki-67
Bajo
10–15% o más
Índice de proliferación3, 4)
p16
Conservado
Perdido
Supresor tumoral7)
PRAME
−
+
Marcador diferencial más útil7)
bcl2
−
Positivo moderado a fuerte
Inhibición de apoptosis3)
Categorías especiales de proliferación melanocítica indeterminada
Existen lesiones que no pueden clasificarse claramente como benignas o malignas7).
Nevus penetrante profundo (DPN): Activación de la vía WNT/β-catenina, mutación BRAF V600E positiva en todos los casos, mutación NRAS negativa, PRAME negativo, Ki-67 bajo. Mujer:varón = 1.3:1, edad media 25 años. No se han reportado recurrencias ni metástasis después de la escisión.
Melanoma nevoide (nevoid melanoma): Morfológicamente similar a un nevus pero con comportamiento maligno. Muestra pérdida de p16, PRAME positivo, Ki-67 alto. Asociado con inactivación de BAP1. El manejo sigue las pautas del melanoma.
Por lo general, solo observación con registro fotográfico. Si hay aumento de tamaño o cambio de color, considerar escisión. Sin embargo, los cambios durante la pubertad suelen deberse a cambios hormonales, inflamación o aumento de quistes; los cambios rápidos en la edad adulta son indicadores de malignidad.
Biopsia: Realizar con cuidado biopsia incisional/excisional/mapa para lesiones sospechosas
Cirugía: Agregar crioterapia a los márgenes de escisión según el área clínicamente sospechosa
Quimioterapia tópica: Considerar la administración tópica de mitomicina C o interferón alfa-2b para la melanosis adquirida primaria con atipia comprobada histológicamente
Mitomicina C 0.02%: Múltiples sesiones de 5 veces/día durante 1 semana8)
Solo son elegibles las lesiones intraepiteliales (inapropiado para melanoma invasivo)
Nota de manejo de seguimiento: Aunque la pigmentación desaparezca debido al “wax and wane” de la melanosis adquirida primaria, la lesión puede no haber desaparecido. Después del tratamiento con mitomicina C, se debe confirmar la erradicación de la melanosis adquirida primaria mediante biopsia de mapeo8).
Crioterapia:
Aplicar en la base y los bordes de la escisión con técnica de doble congelación-descongelación. Elevar la conjuntiva para evitar daño escleral5).
Quimioterapia tópica con mitomicina C:
Intraoperatorio: microesponja de mitomicina C al 0.02% aplicada durante 180 segundos4)
Postoperatorio: gotas oftálmicas de mitomicina C al 0.02% 4 veces/día × 7 días, con 1 semana de descanso, durante 3 ciclos4)
La dosis varía del 0.002% al 0.04% según el informe5)
La tasa de recurrencia con mitomicina C como tratamiento primario es del 33–100%; como terapia adyuvante, la tasa de recurrencia es del 0–66%5)
Interferón alfa-2b:
Debido a que no causa deficiencia de células madre limbares, se considera una alternativa a la mitomicina C5).
Radioterapia:
Brachiterapia o irradiación externa5).
Exenteración orbitaria: Indicada en casos extensos/recurrentes. Para la reconstrucción tras la resección se utilizan colgajo libre radial del antebrazo, colgajo fascial temporoparietal, colgajo anterolateral del muslo, etc.2).
Enucleación: Indicada en casos con extensión intraocular.
En casos con grosor tumoral >2 mm, se debe considerar la biopsia del ganglio centinela9).
Q¿Qué es la "técnica de no tocar" en la cirugía del melanoma conjuntival?
A
Para prevenir la siembra de células tumorales (recurrencia local o metástasis por siembra), esta técnica consiste en resecar el tumor sin tocarlo directamente con instrumentos durante la cirugía, y en un ambiente seco sin usar líquido de irrigación (BSS). Al asegurar un margen de seguridad de 3 a 5 mm y resecar todo el tumor en bloque, se reduce el riesgo de recurrencia por resección incompleta.
El melanoma conjuntival es genéticamente similar al melanoma cutáneo, no al melanoma uveal. Las mutaciones conductoras relacionadas con la radiación UV son principalmente BRAF, NF1 y RAS. Se ha confirmado que los marcadores del melanoma uveal (BAP1, GNAQ, GNA11, SF3B1) son negativos en el melanoma conjuntival1).
La mutación TERT c.-124C>T afecta a la transcriptasa inversa de la telomerasa y se ha reportado su asociación con el melanoma conjuntival metastásico1, 8, 6). También se detecta en la atipia moderada a grave de la melanosis adquirida primaria, lo que sugiere una naturaleza de melanoma in situ8). También se ha demostrado su asociación con una alta carga mutacional tumoral6).
Chou et al. (2023) analizaron el perfil molecular de un caso de melanoma conjuntival T3c en un varón de 94 años. Identificaron mutaciones NF1 (c.4339C>T, VAF 31.5%; c.5606T>A, VAF 32.0%) y una mutación del promotor TERT (c.-124C>T, VAF 31.4%), mientras que BRAF, NRAS y cKIT fueron todos negativos. La combinación de mutación NF1 y negatividad para NRAS se considera un factor contribuyente al curso relativamente favorable sin metástasis1).
Se ha confirmado una alta expresión de PD-L1 y la presencia de un subtipo transcripcional rico en genes relacionados con el sistema inmunitario, lo que proporciona una base teórica para el uso de inhibidores de puntos de control inmunitario. Los datos sobre inhibidores de BRAF, inhibidores de MEK e inhibidores de PD-L1 son prometedores pero actualmente limitados.
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (informes en fase de investigación)
Los inhibidores de PD-1 (pembrolizumab, nivolumab) se están probando en el melanoma conjuntival metastásico 5). También existen informes de inhibidores de puntos de control inmunitario neoadyuvantes (preoperatorios) 4).
En un caso de metástasis ósea por melanosis adquirida primaria reportado por Goemaere et al. (2023), se administró nivolumab y radioterapia espinal, seguido de paclitaxel + carboplatino, y finalmente se pasó a cuidados paliativos 8). Aún no se ha establecido un régimen estándar de terapia sistémica para el melanoma conjuntival metastásico.
Se está intentando el uso de inhibidores de BRAF en casos con mutación BRAF positiva. También se está investigando la posibilidad de efectos sinérgicos mediante la inhibición simultánea de las vías MAPK y AKT 5).
El uso de paneles inmunohistoquímicos (PRAME, p16, HMB45, Ki-67, beta-catenina, Ciclina D1) está permitiendo reclasificar lesiones previamente consideradas “indeterminadas” 7).
Eder et al. (2024) confirmaron mediante FISH que los 34 casos de DPN eran todos positivos para BRAF V600E y todos negativos para NRAS Q61R. Además, se ha sugerido el potencial del perfil de microARN para diferenciar lesiones benignas de malignas 7, 8). El análisis FISH evalúa RREB1 (6p25), CCND1 (11q13), MYB (6q23) y MYC (8q24).
Vishnevskia-Dai et al. (2023) reportaron un caso de melanoma de novo amelanótico (8 mm × 2.5 mm) en la conjuntiva bulbar nasal de un niño de 7 años. Se realizó técnica sin contacto con márgenes de 4 mm, criocoagulación y trasplante de membrana amniótica, obteniendo un período libre de recurrencia de 73 meses 9). En casos pediátricos, la diferenciación histológica del nevo de Spitz es particularmente importante.
Resultados a largo plazo del trasplante de membrana amniótica
El trasplante de membrana amniótica tras resección extensa proporciona una buena epitelización, pero se han reportado deficiencia leve de células madre limbares, queratoconjuntivitis cicatricial y rara recurrencia local 5).
Q¿Se puede usar inmunoterapia para el melanoma conjuntival?
A
Basándose en las similitudes genéticas con el melanoma cutáneo (mutaciones en BRAF, NF1, NRAS, alta expresión de PD-L1), se están probando inhibidores de PD-1 (pembrolizumab, nivolumab, etc.) e inhibidores de BRAF en casos metastásicos. Sin embargo, no se han realizado ensayos clínicos a gran escala y la evidencia es actualmente limitada; no se ha establecido un régimen estándar.
Chou LT, Lozeau DF, Boyle NS. A rare case of a long-standing, extensive and invasive conjunctival melanoma without systemic metastasis. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023; PMC10121375.
Tan JA, Khoo ET, Al-Chalabi MM, et al. Orbital exenteration and reconstruction using a free radial forearm flap in conjunctival melanoma. Cureus. 2023; PMC10460132.
Montazer F, Heshmati SM, Asgari S, et al. Conjunctival melanoma: a case presentation. Iran J Pathol. 2023; PMC10646746.
Englisch CN, Berger T, Flockerzi F, et al. Conjunctival melanoma with pronounced central corneal invasion: one-year relapse free follow-up. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024; PMC11403272.
Menna F, Tschopp M, Meyer P, et al. A case of conjunctival melanoma presenting as a squamous cell carcinoma. Case Rep Ophthalmol. 2024; PMC11509494.
Okongwu CC, Adewara BA, Olaofe OO, et al. Malignant melanoma of the conjunctiva metastasizing to the submandibular gland. BMC Ophthalmol. 2025; PMC11905526.
Eder A, Milman T, Mudhar HS, et al. Unusual conjunctival melanocytic proliferations: report of five cases and review of the literature. Surv Ophthalmol. 2024; PMC12208716.
Goemaere J, Lauwers N, de Keizer ROB, et al. Bone metastasis in a case of primary acquired melanosis with atypia resulting from conjunctival melanoma. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023; PMC9763362.
Vishnevskia-Dai V, Davidy T, Zloto O. Amelanotic conjunctival melanoma in a child. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023; PMC9792290.
Copia el texto del artículo y pégalo en el asistente de IA que prefieras.
Artículo copiado al portapapeles
Abre un asistente de IA abajo y pega el texto copiado en el chat.
