Злокачественная лимфома конъюнктивы — это первичная злокачественная лимфома конъюнктивы, обусловленная моноклональной пролиферацией B-клеток. Она возникает из конъюнктивальной лимфоидной ткани (CALT) и составляет 25–30% лимфом придатков глаза. 1)
Большинство из них относятся к MALT-лимфомам (лимфомам слизисто-ассоциированной лимфоидной ткани). Первичная MALT-лимфома конъюнктивы также называется CALT-лимфомой и характеризуется низкой степенью злокачественности, медленным прогрессированием и тенденцией к локализации в слизистой оболочке, что существенно отличает ее по природе и прогнозу от других высокозлокачественных лимфом. С другой стороны, диффузные лимфомы из средних и крупных клеток содержат много митотических фигур и с большей вероятностью являются метастазами лимфом других органов.
Заболеваемость редкая — 0,2 случая на 100 000 человек, что составляет 1–2% всех неходжкинских лимфом. 1) Чаще встречается после 60 лет, причем с 1980 по 2005 год наблюдалась тенденция к росту заболеваемости экстранодальной лимфомой маргинальной зоны и фолликулярной лимфомой. 1) Хотя чаще встречается у пожилых, описаны случаи заболевания в возрасте 33 месяцев. Заболеваемость лимфомами придатков глаза у детей крайне редка — 0,12 случая на миллион человек. 1)
Гистологические подтипы по сводке 1014 случаев: экстранодальная лимфома маргинальной зоны 81%, фолликулярная лимфома (ФЛ) 8%, лимфома из клеток мантии (ЛКМ) 3%, диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома (ДККЛ) 3%, и 98% относятся к B-клеточному типу. 1) Большинство из них являются неходжкинскими B-клеточными лимфомами, что соответствует общей тенденции лимфом в офтальмологической области.
Исторически первый случай был описан Арнольдом и Беккером в 1872 году, а в 1984 году Айзексон установил концепцию мукозоассоциированной лимфоидной ткани (MALT). 1) Классификация ВОЗ 2017 года определяет более 80 подтипов. 1)
Заболеваемость составляет 0,2 случая на 100 000 человек, что составляет 25–30% всех лимфом придатков глаза. 1) Это редкое заболевание, составляющее 1–2% всех неходжкинских лимфом. В основном встречается после 60 лет, а у детей крайне редко — 0,12 случая на миллион детей. 1)
MALT-лимфома (лимфома из мукозоассоциированной лимфоидной ткани) — это общий термин для низкозлокачественных B-клеточных лимфом, возникающих из слизистых тканей, таких как желудочно-кишечный тракт, слюнные железы, легкие, орбита и конъюнктива. Она происходит из локально приобретенной лимфоидной ткани вследствие хронического воспаления или инфекции и характеризуется медленным прогрессированием и локальным ограничением. Возникающие из конъюнктивы называются CALT-лимфомами и имеют относительно благоприятный прогноз.
Основным симптомом является конъюнктивальное образование, часто с небольшим ощущением инородного тела. В некоторых случаях диагноз ставится после длительного лечения как хронического конъюнктивита.
На конъюнктиве свода и глазного яблока появляются полупрозрачные возвышающиеся образования лососево-розового цвета. Визуально их трудно отличить от реактивной лимфоидной гиперплазии (РЛГ).
Излюбленная локализация — конъюнктива свода, при прогрессировании процесс может распространяться на всю конъюнктиву. Важно также осматривать конъюнктиву верхнего века, выворачивая его. Более чем в 90% случаев образования имеют розовый цвет, типичный диаметр основания 15 мм, толщина 3 мм, по 2–3 образования на один глаз. 1) В 2/3 случаев процесс односторонний (экстранодальная лимфома маргинальной зоны — 82%), в 62% случаев локализуется в верхней или нижней конъюнктиве. Только в 7% случаев достигает лимба. 1) Может быть двусторонним, возникая одновременно или с интервалом в несколько лет на противоположном глазу.
Клинические особенности в зависимости от подтипа следующие:
Экстранодальная лимфома маргинальной зоны
Внешний вид : подвижное, плоское, пятнистое образование лососево-розового цвета.
Распределение : преимущественно в своде и конъюнктиве глазного яблока. Чаще одностороннее (82%). 1)
Особенности : низкой степени злокачественности, медленно прогрессирует. Самый частый подтип (81%). Благоприятный прогноз.
Фолликулярная / лимфома из клеток мантии
Фолликулярная лимфома : часто проявляется множественными узловыми образованиями. 1)
Лимфома из клеток мантии : крупное, темно-красное образование. 1)
Особенности : фолликулярная лимфома низкой степени злокачественности. Лимфома из клеток мантии часто сопровождается системным поражением.
Диффузная крупноклеточная B-клеточная / T-клеточная лимфома
Диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома : сероватое, быстрорастущее образование. 1)
T-клеточная лимфома : в 30% случаев возникает в области лимба. В некоторых случаях сопровождается склеритом. 1)
Особенности: Высокая степень злокачественности. Требуется немедленное вмешательство.
Опухоль конъюнктивы лососево-розового цвета может также наблюдаться при реактивной лимфоидной гиперплазии. Дифференциация только по внешнему виду затруднительна, для окончательного диагноза необходима биопсия. Подробнее см. в разделе «Диагностика и методы обследования».
Механизм развития злокачественной лимфомы конъюнктивы считается следствием нарушения регуляции B-клеток из-за хронической антигенной стимуляции. В норме в конъюнктиве нет лимфоидной ткани, но хроническое воспаление может привести к приобретению мукозоассоциированной лимфоидной ткани, из которой развивается MALT-лимфома.
Для окончательного диагноза обязательным является гистопатологическое исследование биоптата. Диагноз не может быть поставлен только на основании клинических данных и визуализации. Злокачественная лимфома является моноклональной, тогда как реактивная лимфоидная гиперплазия поликлональна – это ключевой момент дифференциации.
Биопсия включает удаление части или всей опухоли для патологического исследования. Рекомендуется обеспечить объем биоптата не менее 250 мг (необходимо для тестов на перестройку генов). Поскольку лимфома конъюнктивы растет тонким и распространенным слоем, может потребоваться разделение зоны резекции на два участка, чтобы избежать симблефарона.
Иммунные профили по подтипам следующие:
| Подтип | Характерные маркеры |
|---|---|
| Экстранодальная лимфома маргинальной зоны (EMZL / MALT) | CD20+, CD5−, CD10−, BCL2+ |
| Фолликулярная лимфома | CD10+, BCL2+ |
| Лимфома из клеток мантии | CD5+, CyclinD1+ |
| Т-клеточная лимфобластная лимфома | CD7+, CD10+, TdT+ |
После диагностики злокачественной лимфомы проводится системное обследование для выявления первичного очага. Важно провести стадирование в сотрудничестве с гематологом.
Системное обследование включает следующее:
Стадия оценивается по классификации Энн-Арбор (для лимфомы придатков глаза может применяться классификация Лугано) и напрямую определяет лечебную тактику.
| Стадия | Определение | Рекомендация по лечению |
|---|---|---|
| Стадия IE (локализованная) | Ограничена конъюнктивой или придатками глаза | Лучевая терапия как первый выбор |
| Стадия IIE и выше | Поражение лимфатических узлов или других органов | Рассмотреть системную химиотерапию |
Оптическая когерентная томография высокого разрешения предоставляет вспомогательную информацию, но окончательный диагноз возможен только при гистопатологическом исследовании биоптата. 1) ПЭТ/КТ полезна для системного стадирования, но не используется для локальной диагностики. Подтверждение моноклональности с помощью анализа перестройки генов (ПЦР или саузерн-блоттинг) является основой окончательного диагноза.
Лечение проводится совместно гематологом и офтальмологом. Полное хирургическое удаление затруднительно; опухоль радиочувствительна и хорошо реагирует на химиотерапию. Стратегия лечения определяется в зависимости от стадии (классификация Энн-Арбор) и гистологического подтипа.
При подозрении на реактивную лимфоидную гиперплазию можно сначала наблюдать под действием глазных капель циклоспорина А 0,05% (2-4 раза в день) или низкоконцентрированных стероидных капель. Иногда достигается регресс, но при диагностике злокачественности быстро переходят к следующему лечению.
Лучевая терапия является первой линией. Она особенно эффективна при MALT-лимфоме. Во время облучения глаз защищается свинцовой контактной линзой. Также может использоваться электронное облучение.
Дистанционная лучевая терапия 24 Гр за 12 фракций обеспечивает 5-летний локальный контроль в 89-100% случаев. 1) При использовании сверхнизких доз (4 Гр за 2 фракции) для снижения побочных эффектов были достигнуты полный ответ 85% и 2-летний контроль 75%. 1)
Монотерапия ритуксимабом (375 мг/м² × 4 курса) также является вариантом. 1) Внутриочаговое локальное введение ритуксимаба (50 мг) используется при рецидивах или у пациентов, желающих местного лечения, с зарегистрированной частотой полного ответа 73%. 1)
При CD20-положительных лимфомах выбирается терапия R-CHOP (ритуксимаб 375 мг/м² + CHOP). Интерферон альфа-2b (1-1,5 МЕ подкожно 3 раза в неделю) показал 5-летнюю выживаемость без прогрессирования 85% при низкой степени злокачественности и локализованных случаях. 1)
При положительной ПЦР на Chlamydophila psittaci была опробована антибиотикотерапия доксициклином 100 мг (2 раза в день), с зарегистрированной 5-летней выживаемостью без прогрессирования 55%. 1)
Данные об эффективности каждого метода лечения приведены ниже.
| Метод лечения | Основные показания | Основная частота ответа |
|---|---|---|
| Наружное облучение 24 Гр/12 фракций | Первая линия при локализованных случаях | 5-летний контроль 89–100%1) |
| Сверхнизкодозное наружное облучение 4 Гр/2 фракции | Случаи с желанием снизить побочные эффекты | Полный ответ 85%1) |
| Внутриочаговый ритуксимаб 50 мг | Рецидив или желание местного лечения | Полный ответ 73%1) |
| Интерферон альфа-2b 1–1,5 МЕ × 3 раза в неделю | Низкозлокачественные и локализованные случаи | 5-летняя выживаемость без прогрессирования 85%1) |
| Доксициклин 100 мг (C. psittaci+) | Случаи, связанные с инфекцией | 5-летняя выживаемость без прогрессирования 55%1) |
В исследовании IELSG-19 было показано, что 5-летняя выживаемость без прогрессирования составила 68% против 51%, а частота ответа — 95% против 86% в группе ритуксимаб + хлорамбуцил по сравнению с группой только хлорамбуцила.1) Криотерапия привела к регрессу поражений в 98% из 42 случаев.1)
При Т-клеточном лимфобластном лимфоме на фоне терапии hyper-CVAD + HD-MA сообщалось о полном ответе в 91% случаев, 3-летней выживаемости без прогрессирования 66% и 3-летней общей выживаемости 70%.2)
Экстранодальная лимфома маргинальной зоны после лечения прогрессирует в системное заболевание примерно в 20% случаев, и иногда наблюдаются случаи диссеминации через более чем 10 лет.1) Для раннего выявления рецидива или системного прогрессирования необходимо длительное регулярное обследование. Частота и продолжительность наблюдения определяются лечащим врачом.
Злокачественная лимфома конъюнктивы возникает из лимфоидной ткани, ассоциированной с конъюнктивой (расположенной в области лимба и свода). В норме в конъюнктиве нет лимфоидной ткани, но хроническое воспаление, инфекция или аутоиммунная стимуляция могут привести к приобретению мукозоассоциированной лимфоидной ткани, в которой затем происходит лимфоматозная трансформация.
MALT-лимфома возникает в результате опухолевой пролиферации клеток маргинальной зоны (B-клеток) через хроническую активацию пути NF-κB.1)
Для определения, является ли пролиферация опухолевой (злокачественной) или реактивной (доброкачественной), полезен анализ перестройки генов иммуноглобулинов/T-клеточных рецепторов. Если подтверждается моноклональная пролиферация, она считается злокачественной; поликлональная пролиферация расценивается как реактивная. Даже если клинические проявления схожи, этот молекулярно-биологический тест необходим для окончательного диагноза.
Sugawara и соавт. (2022) сообщили о крайне редком случае предшественниковой T-клеточной лимфобластной лимфомы конъюнктивы. У 61-летнего мужчины наблюдалось лососево-розовое конъюнктивальное образование с фенотипом CD7+, CD10+, TdT+, CD20−. Общая 5-летняя выживаемость у взрослых с T-клеточной лимфобластной лимфомой, составляющей около 2% всех лимфом, составляет 26%, что является неблагоприятным. 2)
Комплексный анализ генетических мутаций с использованием секвенирования нового поколения позволяет идентифицировать прогностические маркеры. 1) Экспрессия BCL-6, MUM1/IRF4 и Ki-67, размер опухоли >30 мм и Ki-67 >10% считаются факторами неблагоприятного прогноза. 1)
Изучается полезность неинвазивного мониторинга эффективности лечения с помощью оптической когерентной томографии высокого разрешения. 1) Это может позволить отслеживать изменения опухоли без повторных биопсий.
Была предложена связь между микробиотой конъюнктивы, включая Delftia sp. (грамотрицательная палочка), и развитием лимфомы конъюнктивы, и проводятся исследования этого нового пути хронической антигенной стимуляции. 1)
Изучается применение молекулярно-таргетных препаратов, включая ингибиторы BTK, при лимфоме конъюнктивы. 1) Они рассматриваются как новый вариант лечения рецидивирующих и рефрактерных случаев.
McGrath LA, Ryan DA, Warrier SK, Coupland SE, Glasson WJ. Conjunctival Lymphoma. Eye. 2023;37:837-848.
Sugawara R, Usui Y, Takahashi R, Nagao T, Goto H. A case of conjunctival precursor T cell lymphoblastic lymphoma presenting with salmon colored conjunctival mass. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;25:101382.
Baltă AC, Mihai MA, Ionescu AM, Radu M, Chițac I, Murgoi G, et al. Conjunctival lymphoma: case report. Rom J Ophthalmol. 2025;69(3):440-449. PMID: 41189780.
