La sindrome di Heerfordt-Waldenström (HWS) è un raro sottotipo di sarcoidosi. Fu descritta per la prima volta nel 1909 dall’oftalmologo danese Christian Frederik Heerfordt e classificata come un’entità clinica distinta della sarcoidosi nel 1937 dal medico svedese Jan G. Waldenström.
È anche chiamata febbre uveoparotidea, con codice ICD-10 D86.8 (Altre sarcoidosi).
L’HWS si verifica nel 4,1-5,6% dei pazienti con sarcoidosi e, sebbene raro, influenza la prognosi a causa del coinvolgimento di più organi.
La patogenesi della sarcoidosi comporta una risposta immunitaria cellulo-mediata di tipo Th1 innescata da un antigene eziologico in individui predisposti, portando alla formazione di granulomi non caseosi composti da cellule epitelioidi e cellule giganti in vari organi. La sarcoidosi colpisce frequentemente polmoni, linfonodi ilari e mediastinici, occhi e pelle, ma può coinvolgere tutti gli organi, inclusi cuore, nervi, muscoli, fegato, ghiandole salivari e ossa.
Una correlazione tra HWS e l’allele HLA-DRB1*04 è stata dimostrata in uno studio su 1.000 casi.
QLa sindrome di Heerfordt-Waldenström è una malattia diversa dalla sarcoidosi?
A
Non è una malattia diversa, ma un sottotipo clinico speciale della sarcoidosi. La reazione infiammatoria granulomatosa alla base della sarcoidosi si manifesta come HWS quando coinvolge una specifica combinazione di organi (occhi, ghiandole parotidi, nervo facciale, febbre).
Asimmetria facciale, paralisi dei muscoli facciali : dovuta a paralisi facciale periferica.
Gonfiore delle guance e della regione sottomandibolare : dovuto a gonfiore bilaterale delle ghiandole parotidi.
Febbre lieve, affaticamento : febbre associata a infiammazione sistemica.
Secchezza delle fauci, cheratocongiuntivite secca : associate al coinvolgimento delle ghiandole salivari e lacrimali.
Le lesioni oculari si verificano nell’11-83% dei pazienti, la più comune è l’uveite anteriore. L’incidenza della paralisi facciale è del 25-50%, costituendo una componente importante della sindrome. Il coinvolgimento parotideo si verifica in circa il 6% dei casi ed è solitamente bilaterale.
Uveite anteriore : infiammazione della camera anteriore, granulomatosa o non granulomatosa. Caratteristici i precipitati cheratici a grasso di montone (mutton-fat KP), i noduli di Koeppe e di Bussaca.
Opacità vitreali a masse : opacità vitreali a palla di neve o a collana di perle (string-of-pearls)1).
Lesioni del segmento posteriore : sono state riportate perivasculite retinica, lesioni corioretiniche multifocali, granuloma del disco ottico1).
Reperti sistemici
Gonfiore delle ghiandole parotidi : tipico è un gonfiore bilaterale, molle e indolore.
Paralisi faciale : periferica (completa o incompleta). Può essere accompagnata da lagoftalmo.
Febbre : la maggior parte dei pazienti presenta febbricola.
Lesioni neurologiche : sono state riportate anche paralisi del trigemino e leucoencefalopatia multifocale progressiva.
Una revisione della letteratura riporta anche altre complicanze varie come versamento pericardico, gonfiore palpebrale bilaterale, xerostomia e cheratocongiuntivite secca.
In uno studio su 362 casi di sarcoidosi nel Regno Unito, Australia e Nuova Zelanda, sono state riscontrate complicanze sistemiche nel 77% dei casi, le più frequenti sono state polmonari (56%), cutanee (27%), artritiche (16%) e neurologiche (14%)1).
L’esatta eziologia dell’HWS non è completamente chiarita, ma la patologia di base è una reazione infiammatoria granulomatosa.
Tra i possibili antigeni causali della sarcoidosi sono stati suggeriti microrganismi come Mycobacterium tuberculosis e Cutibacterium acnes, nonché sostanze inorganiche (silicati, ecc.), ma non esistono prove definitive1). La struttura granulomatosa di base è composta da cellule epitelioidi, macrofagi e linfociti1).
Come predisposizione genetica è nota un’associazione con l’allele HLA-DRB1*04.
L’HWS è essenzialmente una diagnosi clinica e si suddivide in due tipi clinici.
Tipo
Criteri diagnostici
Tipo completo (complete type)
Tutti e 4 i segni cardinali (uveite anteriore, parotite, paralisi facciale, febbre) presenti
Tipo incompleto (incomplete type)
Almeno 2 dei seguenti: uveite anteriore, parotite, paralisi facciale
Esami a supporto della diagnosi:
ACE sierico (enzima di conversione dell’angiotensina) : l’aumento suggerisce sarcoidosi.
Lisozima sierico e recettore solubile dell’IL-2 (sIL-2R) : indicatori di attività.
Radiografia del torace e TC toracica : conferma di linfoadenopatia ilare bilaterale (BHL). Forte sospetto se ≥2 criteri positivi inclusa BHL.
Biopsia tissutale (linfonodo, bronco, cute, congiuntiva, ecc.) : dimostrazione di granulomi epitelioidi senza necrosi caseosa, che fornisce la diagnosi definitiva.
Valutazione dell’infiammazione intraoculare : esame con lampada a fessura dei segni infiammatori del segmento anteriore (KP, noduli dell’iride, lesioni dell’angolo) 1).
Diagnosi differenziale:
Tubercolosi
Sindrome di Sjögren
Paralisi di Bell associata al virus dell’herpes simplex
Sindrome di Ramsay Hunt (associata al virus varicella-zoster)
QSi può diagnosticare solo con esami del sangue?
A
Un aumento dell’ACE sierico e una linfoadenopatia ilare bilaterale alla radiografia del torace forniscono forti indizi per la diagnosi, ma da soli non sono sufficienti per una diagnosi definitiva. La diagnosi definitiva richiede la dimostrazione di granulomi non caseosi mediante biopsia tissutale. Se i reperti non sono conclusivi, si aggiungono ulteriori esami come TC del torace, scintigrafia con gallio e lavaggio broncoalveolare.
Gli steroidi sono il trattamento di prima scelta e portano alla risoluzione della paralisi facciale, dell’uveite e del gonfiore parotideo.
Trattamento locale (occhio):
Collirio steroideo (ad es. betametasone 0,1%): dosaggio regolato in base al grado di infiammazione del segmento anteriore
Collirio midriatico: prevenzione delle sinechie posteriori dell’iride
Per le lesioni del segmento posteriore con edema maculare cistoide e opacità vitreali, si esegue un’iniezione sottotenoniana posteriore di steroide a rilascio prolungato (triamcinolone acetonide).
Trattamento sistemico (steroidi orali):
Il dosaggio iniziale è di 0,5 mg/kg/die (1 mg/kg/die nei casi gravi), quindi ridotto gradualmente di 5-10 mg ogni 1-2 mesi. Il dosaggio finale viene mantenuto a 2,5-5 mg/die per 1-diversi mesi, quindi sospeso (durata totale del trattamento da 3 mesi a oltre 1 anno).
La patologia di base della sarcoidosi, inclusa la sindrome di Heerfordt-Waldenström, è la formazione di granulomi non caseosi composti da cellule epitelioidi (cellule trasformate da macrofagi), cellule giganti multinucleate e linfociti.
La risposta immunitaria cellulare di tipo Th1 (allergia di tipo IV) gioca un ruolo centrale, e si ritiene che i granulomi si formino come risposta immunitaria eccessiva ad antigeni ambientali. Diverse popolazioni di cellule immunitarie sono coinvolte nella patogenesi della malattia1).
Nell’infiammazione granulomatosa dell’occhio:
KP grassose e noduli dell’iride (noduli di Koeppe e Busacca): depositi di cellule infiammatorie granulomatose
Noduli dell’angolo: ostruzione del trabecolato e causa di aumento della pressione intraoculare
Opacità vitreali a grumi (a palla di neve, a rosario): estensione dell’infiammazione granulomatosa al segmento posteriore
Perivasculite retinica (a goccia di cera: candle wax dripping): infiltrazione di cellule infiammatorie nelle pareti dei vasi retinici
Il glaucoma nella sarcoidosi si verifica in circa l’11% dei casi ed è causato dall’ostruzione del trabecolato da parte di detriti infiammatori o noduli dell’angolo1).
Il meccanismo della paralisi facciale è ipotizzato essere una compressione diretta del nervo e ischemia dovuta alla formazione di granulomi all’interno o in prossimità del canale facciale.
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
Gli inibitori del TNF (infliximab, adalimumab) hanno mostrato risultati promettenti nel trattamento della sarcoidosi refrattaria. Per la sarcoidosi oculare, l’efficacia di infliximab è stata dimostrata in case report e studi retrospettivi, con un previsto effetto di risparmio di steroidi.
L’International Workshop on Ocular Sarcoidosis (IWOS) ha rivisto nel 2019 i criteri diagnostici per le lesioni oculari nella sarcoidosi, stabilendo tre livelli di certezza diagnostica (certo, probabile, possibile) basati sulla combinazione di 7 segni clinici intraoculari (KP, noduli dell’iride, sinechie anteriori periferiche a tenda, opacità vitreali a palla di neve, lesioni retinocoroidali, noduli coroidali, lesioni del nervo ottico) e 8 risultati di esami sistemici. I criteri IWOS sono già stati implementati in circa 50 studi clinici1).
Smith JR, Rosenbaum JT. Sarcoid uveitis in children. Ocul Immunol Inflamm. 2024;32(4):585-598.
Mahajan SK, Thakur R, Kaushik M, Raina R. Heerfordt-Waldenström Syndrome. J Assoc Physicians India. 2020;68(12):76-77. PMID: 33247650.
Zhao JJ, Lau YS, Cheng J, Queck KK, Yap J. Recurrent Heerfordt-Waldenström Syndrome with thyroid and meningeal involvement in a Chinese woman. Respir Med Case Rep. 2023;46:101939. PMID: 37942172.
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