La pupillografia è un metodo per registrare e misurare la reazione pupillare. Utilizza una videocamera a infrarossi e un software informatico per valutare dinamicamente e quantitativamente la risposta pupillare.
Il termine ‘pupillografia’ è stato coniato da Lowenstein e Loewenfeld e si è sviluppato come tecnologia video a infrarossi dinamica per registrare le vie efferenti e afferenti dell’occhio. L’introduzione della tecnologia elettronica ha migliorato precisione, coerenza e velocità rispetto alle misurazioni manuali tradizionali, e oggi anche il termine ‘pupillometria’ è comunemente usato.
Al 32° Colloquio Internazionale sulla Pupilla (IPC, Morges, Svizzera), esperti si sono riuniti per redigere la prima versione degli standard internazionali per la raccolta, l’elaborazione e la rendicontazione dei dati. Negli ultimi anni, pupillometri da tavolo e portatili sono stati commercializzati e si prevedono miglioramenti delle prestazioni grazie all’integrazione con l’IA.
I campi di applicazione includono oftalmologia, neurologia, neuroscienze, psicologia e cronobiologia.
QQual è la differenza tra pupillografia e pupillometria?
A
Originariamente, Lowenstein e Loewenfeld chiamarono la tecnologia video a infrarossi dinamica ‘pupillografia’. Successivamente, con lo sviluppo della tecnologia elettronica, anche il termine ‘pupillometria’ si è diffuso, e oggi entrambi sono spesso usati come sinonimi.
2. Principali parametri misurati e reperti clinici
Anisocoria: differenza del diametro pupillare tra i due occhi. Circa il 20% delle persone normali presenta un’anisocoria fisiologica ≤1 mm, ma se accompagnata da differenze luce/buio o anomalie del riflesso fotomotore, è considerata patologica.
Anomalie del riflesso fotomotore: assenza, ritardo o asimmetria del riflesso.
Difficoltà di valutazione oggettiva dell’acuità visiva: pazienti non verbali o sospetto di deficit visivo non organico.
Segni suggestivi di sindrome di Horner: associazione di lieve ptosi, miosi e anomalia della sudorazione facciale.
Di seguito sono riportati i parametri tipici ottenuti da una singola misurazione.
Fase di miosi
Latenza (T₁): tempo dallo stimolo luminoso all’inizio della miosi. Con uno stimolo sufficientemente luminoso, circa 200 millisecondi.
Velocità di costrizione (VC): rapidità della miosi. In caso di disturbo dell’input visivo si osserva un allungamento di T₁ e una riduzione di VC.
Costrizione massima (D₃): diametro alla massima costrizione. In caso di disturbo dell’input visivo, D₃ è ridotto.
Tasso di costrizione (CR): entità della costrizione/diametro basale. In caso di disturbo dell’input visivo, CR è ridotto.
Fase di midriasi
Velocità di dilatazione (VD): rapidità della dilatazione pupillare dopo rimozione della luce. Riflette la funzione del sistema nervoso simpatico.
Tempo di ritardo della dilatazione (T₅) : tempo fino all’inizio della dilatazione pupillare. Nella sindrome di Horner, un marcato prolungamento del T₅ è un reperto caratteristico.
PIPR (risposta pupillare persistente post-illuminazione) : miosi persistente dopo stimolazione ad alta luminanza e lunghezza d’onda corta. Riflette l’attivazione di ipRGC e melanopsina.
La pupilla non è mai completamente ferma; presenta oscillazioni continue di circa ±0,5 mm (ippo). Inoltre, la fase di miosi riflette principalmente la funzione del sistema parasimpatico, mentre la fase di midriasi riflette principalmente la funzione del sistema simpatico.
Fotorecettori retinici → cellule gangliari retiniche → nervo ottico → chiasma ottico → tratto ottico → diramazione prima del corpo genicolato laterale → area pretettale → nucleo di Edinger-Westphal (EW) ipsilaterale e, attraverso la commessura posteriore, nucleo EW controlaterale.
Nell’uomo, il rapporto tra fibre incrociate e non incrociate è circa 1:1, e l’intensità dei riflessi pupillari diretto e consensuale è quasi uguale.
Nucleo EW → nervo oculomotore → seno cavernoso → fessura orbitaria superiore → orbita → ramo inferiore del nervo oculomotore → sinapsi nel ganglio ciliare → nervi ciliari brevi → ingresso nel bulbo oculare.
Il 95% delle fibre parasimpatiche dal nucleo EW proietta al muscolo ciliare (accomodazione) e il 5% allo sfintere pupillare. Questo rapporto è correlato al meccanismo di dissociazione luce-vicinanza.
Le cellule gangliari retiniche intrinsecamente fotosensibili (ipRGC) contengono melanopsina e formano la principale via afferente del riflesso pupillare alla luce. Una luce blu intensa a lunghezza d’onda corta (circa 470 nm) provoca una miosi lenta e persistente (PIPR).
Risposta mediata dalla melanopsina : lunga latenza e lenta velocità di contrazione. Persiste durante e dopo la stimolazione.
Risposta mediata dai coni : breve latenza e rapida velocità di contrazione. Ritorna rapidamente al basale.
La funzione della melanopsina rimane relativamente stabile per tutta la vita, diminuendo dopo gli 80 anni, ma più lentamente dei cambiamenti legati all’età di bastoncelli e coni.
Riflesso fotomotore : la reazione pupillare più fondamentale
Riflesso di vicinanza (Near reflex) : triade di convergenza, accomodazione e miosi. Si verifica come movimento binoculare associato sotto controllo sopranucleare
Fenomeno di escape : con uno stimolo luminoso relativamente debole, la pupilla inizia a dilatarsi anche sotto luce continua. In caso di deficit dell’input visivo dovuto a malattie retiniche o del nervo ottico, il fenomeno di escape può essere osservato anche con uno stimolo luminoso intenso
QLa pupilla cambia anche con stimoli diversi dalla luce?
A
Sì, cambia. La tensione mentale, la sorpresa e gli stimoli dolorosi provocano dilatazione attraverso il sistema nervoso simpatico, mentre la stanchezza e la sonnolenza inducono miosi attraverso il sistema nervoso centrale. Emotivamente, la paura è associata a dilatazione e il benessere a miosi. Anche i farmaci (caffeina, nicotina, antistaminici) influenzano il diametro pupillare.
Eseguire in un ambiente con poca luce ambientale per minimizzare le influenze esterne sul diametro pupillare. Il paziente è seduto davanti a un dispositivo dedicato, con la fotocamera e entrambi gli occhi allineati. Dopo la registrazione del diametro pupillare basale, vengono presentati vari stimoli (luce, pattern visivi) e viene registrata la reazione pupillare.
Il periodo di misurazione deve tenere conto delle variazioni diurne: iniziare e terminare tra le 10:00 e le 14:00 (evitare entro un’ora dal pranzo). Nel tipo chiuso il diametro pupillare è maggiore rispetto al tipo aperto, e la visione monoculare dà un diametro di circa 1,0 mm maggiore in condizioni di luce e 0,2 mm maggiore al buio rispetto alla visione binoculare. Pertanto, è essenziale standardizzare le condizioni.
Principali dispositivi di misurazione (utilizzati in Giappone)
FP-10000 II (TMi) : Misurazione monoculare a occhi aperti. Tiene conto del potere refrattivo corneale. Portatile, posizione del bersaglio regolabile arbitrariamente. Per occhi infossati, l’allineamento antero-posteriore può essere difficile.
Procyon P3000 (Haag-Streit) : Misurazione ottica della visione da lontano a 3 livelli di illuminamento (0,04, 0,4, 4,0 lux). Calcolo automatico della media e della variabilità da un massimo di 32 fotogrammi consecutivi. La sigillatura con spugna facciale elimina l’influenza dell’illuminazione ambientale. Consente la misurazione binoculare simultanea a occhi aperti.
Metodi visivi (pupillometro di Haab, pupillometro di Colvard, ecc.) : Valutazione approssimativa in mm. Possibile influenza del riflesso di convergenza e di fattori psicologici dovuti alla vicinanza dell’esaminatore.
Dispositivi per la misurazione del riflesso pupillare alla luce
Iriscorder Dual C-10641 (Hamamatsu Photonics) : Sensore CCD a stato solido. Tipo occhiali, misurazione binoculare simultanea. Scelta arbitraria dell’intensità luminosa (10, 100, 250 cd/m²), durata della misurazione (1–60 s) e stimolazione luminosa (blu 470 nm, rosso 635 nm). Analisi di 11 parametri in una singola misurazione.
ET-200 (Neo Opto) : Confronto di 3 LED multicolore (blu 466 nm, verde 537 nm, rosso 636 nm). Copertura per occhiali rimovibile, utilizzabile anche per la registrazione dei movimenti oculari.
NPi-100 (IMI) : Misurazione monoculare entro 3 secondi, peso 350 g. Valutazione quantitativa semplice al letto del paziente. Raccomandato come alternativa alla penna luminosa.
RAPDx (Komen Medical) : Specializzato nella valutazione oggettiva del RAPD (difetto pupillare afferente relativo). Scelta del sito di stimolazione luminosa: campo totale, macula, periferia, nasale superiore, nasale inferiore – 5 opzioni. Calcola i punteggi di ampiezza e latenza.
Per il tracciamento delle dimensioni pupillari vengono utilizzati algoritmi di segmentazione. Il metodo più semplice, la trasformata di Hough, è efficace per pupille circolari, ma in caso di disallineamento o forma anomala la precisione è insufficiente. L’uso di modelli di riconoscimento di pattern ad alta precisione consente di rilevare con precisione anche pupille di forma anomala.
In modalità a circuito chiuso, il diametro pupillare influenza la quantità di luce emessa, quindi prestare attenzione alle differenze nel diametro pupillare iniziale tra occhio sinistro e destro.
Se sono presenti ammiccamenti, ripetere la misurazione inclusa l’adattamento al buio (tenendo conto anche degli effetti di affaticamento e sonnolenza).
Nella misurazione del riflesso di convergenza, l’adduzione sottostima il diametro pupillare di circa 0,2 mm.
La luce verde è influenzata dallo spostamento di Purkinje. La luce rossa evoca selettivamente il riflesso pupillare dai fotorecettori, mentre la luce blu lo evoca dalle cellule gangliari retiniche (ipRGC).
QQual è la differenza rispetto al test con la penna luminosa?
A
La pupillografia consente misurazioni accurate grazie a una registrazione standardizzata e può quantificare parametri aggiuntivi (latenza, tasso di costrizione, velocità di dilatazione) che non possono essere valutati con la penna luminosa. Consente inoltre la documentazione dei risultati, il confronto nel tempo e l’eliminazione del bias dell’esaminatore.
Rispetto al tradizionale test della luce alternata (swinging flashlight test), la pupillografia consente una misurazione standardizzata, quantitativa e riproducibile. Il RAPD compare in retinopatie estese, neuropatie ottiche, lesioni del tratto ottico e lesioni pretettali.
La procedura del test della luce alternata consiste nello stimolare alternativamente ciascun occhio con una luce di circa 2 secondi in una stanza semi-oscura. In caso di neuropatia ottica unilaterale, la stimolazione dell’occhio sano provoca una costrizione bilaterale, ma quando si passa all’occhio affetto, l’entità della costrizione diminuisce (osservata come una «dilatazione»). Le opacità dei mezzi (cataratta), le anomalie visive bilaterali e le lesioni post-chiasmatiche non producono RAPD.
Nei pazienti con trauma cranico, può essere l’unico segno di lesione traumatica del nervo ottico ed è utile nella valutazione dei pazienti in coma.
Misurazione del ritardo di dilatazione nella sindrome di Horner
Il ritardo di dilatazione (dilation lag) è un ritardo nel rilasciamento e nella dilatazione pupillare dopo la rimozione della luce. Nella sindrome di Horner, la dilatazione può richiedere fino a 15-20 secondi (normalmente circa 5 secondi). Un marcato prolungamento del T₅ è un reperto caratteristico. Nella sindrome di Horner bilaterale (dove l’anisocoria relativa è poco chiara), la misurazione del ritardo di dilatazione può essere l’unico metodo diagnostico affidabile.
La valutazione dell’anisocoria richiede misurazioni sia in condizioni di luce che di buio. La miosi del lato affetto diventa più evidente al buio, mentre la midriasi del lato affetto diventa più evidente alla luce. Circa il 20% delle persone normali presenta un’anisocoria fisiologica (differenza ≤1 mm, nessuna differenza tra luce e buio, riflesso pupillare normale). Va tenuto presente che i disturbi afferenti (neuropatie ottiche) causano anomalie del riflesso pupillare ma in linea di principio non producono anisocoria.
Tonia pupillare (sindrome di Adie) : dissociazione luce-vicinanza. L’instillazione di pilocarpina diluita (0,05–0,1%) provoca miosi, con valore diagnostico.
Dissociazione luce-vicinanza : assenza del riflesso fotomotore ma conservazione del riflesso di convergenza. Osservata in lesioni mesencefaliche dorsali (sindrome di Parinaud, pupilla di Argyll Robertson) e nella sindrome di Adie.
Immobilità pupillare assoluta : assenza sia del riflesso fotomotore che di convergenza. Causata da trauma, atrofia iridea (irite), paralisi del nervo oculomotore, glaucoma acuto primario ad angolo chiuso, atropina.
Valutazione dell’idoneità per chirurgia refrattiva e lenti intraoculari
La misurazione del diametro pupillare in condizioni di scarsa illuminazione aiuta a determinare la zona di ablazione ottimale per LASIK. Se la zona di ablazione è più piccola del diametro pupillare in midriasi, si verifica il rischio di aloni notturni. Questa misurazione viene utilizzata anche per valutare l’idoneità per lenti intraoculari multifocali e chirurgia refrattiva.
Valutazione funzionale delle malattie retiniche ereditarie
Il riflesso pupillare alla luce (PLR) consente di valutare separatamente le vie dei bastoncelli, dei coni e della melanopsina. In una famiglia con sindrome di Jalili (mutazione CNNM4), il PLR mediato dai coni era registrabile nonostante l’elettroretinogramma fotopico non fosse rilevabile 1). In condizioni scotopiche, i pazienti CNNM4 mostravano un PLR ampio, mentre in condizioni fotopiche era vicino al limite inferiore della norma o leggermente ridotto 1).
Neuropsichiatria : La dilatazione pupillare è correlata al livello di veglia e all’attività del locus coeruleus. Può essere un indicatore sensibile di malattie neurodegenerative (Alzheimer, Parkinson), disfunzione autonomica e abuso di droghe/alcol. Viene utilizzata anche per valutare sonnolenza, schizofrenia e depressione.
Farmacologia : Test degli effetti autonomici dei farmaci (colinergici/adrenergici). Valutazione dell’effetto in base alla dimensione della risposta pupillare, applicazione negli studi sulla sedazione.
Sensibilità chimica : Si osserva uno stato di predominanza parasimpatica, con diametro pupillare iniziale (D₁) ridotto e diminuzione del tasso di miosi (CR).
Sindrome da visione al computer : Miosi persistente anche durante la visione da lontano, e dissociazione della risposta di vicinanza (la miosi precede la convergenza).
QA quali malattie può aiutare la pupillografia nella diagnosi?
A
Gli usi tipici includono la differenziazione tra neuropatia ottica e retinopatia mediante valutazione del RAPD, la diagnosi della sindrome di Horner mediante misurazione del ritardo di dilatazione e la valutazione della sindrome di Adie in combinazione con il test alla pilocarpina diluita. Viene utilizzata anche per la valutazione oggettiva di malattie neurodegenerative e disturbi autonomici.
6. Meccanismi fisiologici della risposta pupillare
Il riflesso pupillare alla luce è controllato dall’integrazione delle seguenti tre vie.
Via
Fotorecettore
Caratteristica
Via dei bastoncelli
Rodopsina
Alta sensibilità in condizioni di scarsa illuminazione e oscurità
Via dei coni
Opsina
Alta luminosità e condizioni fotopiche. Latenza breve e velocità di costrizione rapida
Via ipRGC
Melanopsina
Lunga latenza e velocità lenta. Persiste dopo lo stimolo (PIPR)
L’input dei coni controlla la costrizione sostenuta in risposta alle variazioni di contrasto dello stimolo, mentre l’input della melanopsina imposta il diametro pupillare fotopico durante l’esposizione prolungata alla luce. Questa integrazione dei segnali della retina esterna ed interna consente una regolazione precisa della risposta pupillare.
Il controllo del guadagno della via di regolazione pupillare si trova a livello del nucleo di Edinger-Westphal. Per quanto riguarda gli input corticali, anche in presenza di infarti ischemici localizzati della corteccia insulare o del campo oculare frontale, il diametro pupillare e la velocità di costrizione rimangono entro i limiti fisiologici normali, suggerendo che l’assenza di input corticale non influisce direttamente sul diametro pupillare o sulla velocità di costrizione.
I cambiamenti pupillari indotti da eventi cognitivi o emotivi sono di entità minore rispetto al riflesso fotomotore (di solito inferiori a 0,5 mm) e mostrano una stretta correlazione con l’attività del locus coeruleus.
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
È una tecnica che mira a separare le risposte della retina esterna (mediata da bastoncelli e coni) e della retina interna (mediata dalla melanopsina) in un’unica misurazione non invasiva. L’ottimizzazione tecnica dovrebbe consentirne lo sviluppo come biomarcatore clinico ad alta sensibilità e precisione.
Applicazione alle malattie retiniche ereditarie (studio sulla sindrome di Jalili)
Hyde et al. (2022) hanno confrontato tre sorelle con sindrome di Jalili (mutazione CNNM4, di 5, 14 e 15 anni) con 10 controlli sani. Hanno eseguito misurazioni della via dei bastoncelli dopo adattamento al buio (465 nm, 1 s) e della via dei coni dopo adattamento alla luce (642 nm, 1 s, campo di soppressione dei bastoncelli blu a 6 cd/m²) e hanno calcolato Pmax (risposta PLR massima saturata) e s (costante di semi-saturazione della PLR) utilizzando la funzione di Naka-Rushton 1). Nonostante l’elettroretinogramma fotopico non fosse rilevabile, la PLR mediata dai coni era registrabile, suggerendo che la PLR potrebbe essere un utile strumento per la valutazione della funzione dei coni 1).
La prima versione dello standard internazionale sviluppato al 32° Colloquio Internazionale sulla Pupilla include raccomandazioni sul set minimo di variabili necessarie per la raccolta, l’elaborazione e la rendicontazione dei dati. Mira a migliorare la comparabilità tra gli studi e dovrebbe costituire la base per futuri studi clinici e multicentrici.
Integrazione con l’IA e sviluppo come biomarcatore per malattie neurodegenerative
L’integrazione di IA e dispositivi dovrebbe migliorare le prestazioni e la quantificazione oggettiva. Le principali aree di ricerca includono il rilevamento e il monitoraggio della progressione delle malattie neurodegenerative (morbo di Alzheimer, morbo di Parkinson), la valutazione oggettiva dell’attività del sistema nervoso autonomo negli studi clinici e la valutazione della funzione delle cellule gangliari retiniche a melanopsina in pazienti con disturbi del sonno e del ritmo circadiano.
Hyde RA, Park JC, Kratunova E, McAnany JJ. Cone pathway dysfunction in Jalili syndrome due to a novel familial variant of CNNM4 revealed by pupillometry and electrophysiologic investigations. Ophthalmic Genet. 2022.
Kelbsch C, Strasser T, Chen Y, Feigl B, Gamlin PD, Kardon R, et al. Standards in Pupillography. Front Neurol. 2019;10:129. PMID: 30853933.
Karlsen RL. [Pupillography]. Tidsskr Nor Laegeforen. 1980;100(5):286. PMID: 7385153.
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