Le syndrome de masquage de l’uvéite (Uveitis Masquerade Syndromes ; UMS) est un terme générique désignant un groupe de maladies présentant des infiltrats cellulaires intraoculaires non causés par des processus immunomédiés ou infectieux. En 1967, Theodore a utilisé pour la première fois le terme « syndrome de masquage » pour un cas de carcinome conjonctival se présentant comme une conjonctivite chronique. On suspecte cette maladie lorsqu’il y a une résistance au traitement par stéroïdes ou une récidive après une amélioration temporaire.
Les UMS sont largement divisés en deux groupes : tumoraux et non tumoraux. Le représentant des UMS tumoraux est le lymphome intraoculaire, tandis que les UMS non tumoraux comprennent les corps étrangers intraoculaires, le syndrome de dispersion pigmentaire et le décollement de la rétine.
La fréquence du SMM dans les cliniques d’uvéite tertiaire est rapportée entre 2,5 et 5 %5, 9). Les statistiques épidémiologiques des directives de pratique clinique pour l’uvéite 2019 montrent que le lymphome malin intraoculaire représente 1,0 % et le syndrome masquerade 2,5 %5). Rothova (2001) a rapporté que 40 patients sur 828 (5 %) ont été diagnostiqués avec un SMM, dont 48 % présentaient une tumeur maligne intraoculaire9).
QAvec quelles maladies le syndrome masquerade est-il souvent confondu ?
A
Il imite les maladies inflammatoires oculaires courantes telles que la sarcoïdose, la toxoplasmose, la syphilis, la tuberculose, l’uvéite intermédiaire, la nécrose rétinienne aiguë et la choriorétinopathie de Birdshot. En particulier, une réponse temporaire aux stéroïdes peut retarder le diagnostic9). Chez les personnes âgées, celles ayant des antécédents de tumeur maligne ou un état d’immunosuppression, il faut activement envisager un SMM dans le diagnostic différentiel.
Les symptômes du SMM varient selon la maladie causale, mais en général, ils sont impossibles à distinguer de ceux d’une uvéite.
Vision trouble : due à une opacité du vitré ou à un infiltrat sous-rétinien. C’est le symptôme le plus fréquent.
Myodésopsies : dues à un infiltrat cellulaire dans le vitré. Particulièrement marquées dans le PVRL.
Baisse de l’acuité visuelle : une baisse de l’acuité visuelle indolore et lentement progressive est caractéristique du PVRL
Douleur oculaire : en cas de tumeur irienne métastatique, une douleur oculaire intense due à un glaucome secondaire est observée1). Lors d’une récidive intraoculaire du PVRL, une douleur oculaire accompagnée d’une augmentation de la pression intraoculaire peut également survenir2)
Rougeur : associée à une infiltration du segment antérieur ou à un glaucome secondaire
Les signes cliniques selon les principales causes des UMS tumorales sont présentés ci-dessous.
PVRL
Opacité du vitré : opacité diffuse en voile caractéristique. Les cellules lymphomateuses s’alignent le long des fibres vitréennes périphériques en bandes ou cordons, formant un motif unique qui s’étend radialement du pôle postérieur vers la périphérie2, 12).
Infiltration sous-rétinienne : une infiltration de couleur crème à blanc-jaunâtre ressemblant à la sarcoïdose ou au syndrome des points blancs.
Précipités rétro-cornéens : en cas de récidive intraoculaire, ils sont plus fréquents (47,4 % contre 29,4 %) qu’au premier épisode2). Ils se présentent sous forme d’étoiles ou de dépôts « mutton fat ».
Cellules dans la chambre antérieure : imitent une uvéite antérieure.
Tumeur métastatique / Leucémie
Tumeur choroïdienne : masse blanc crème à jaune pâle avec liquide sous-rétinien. Forme la plus courante de métastase oculaire.
Nodules iriens : petits nodules disséminés à la surface de l’iris. Peuvent s’accompagner d’un glaucome secondaire1).
Pseudo-hypopyon : caractéristique de la leucémie. Bilatéral, visqueux, souvent hémorragique.
Tumeur de l’angle : à la gonioscopie, on observe de petites masses ou des synéchies antérieures périphériques1).
Dans le lymphome malin intraoculaire, on observe une association caractéristique d’iritis relativement modérée avec un fort trouble vitréen ; le trouble vitréen en voile permet de le distinguer du trouble vitréen en amas de l’endophtalmie fongique.
QQuels sont les symptômes oculaires de la leucémie ?
A
Des lésions oculaires sont rapportées chez jusqu’à 90 % des patients leucémiques. Au segment antérieur, on observe un pseudo-hypopion et une infiltration irienne ; au segment postérieur, des taches cotonneuses, des hémorragies rétiniennes à centre blanc de type taches de Roth, et une tortuosité et dilatation des veines rétiniennes. Un décollement séreux de la rétine peut survenir, imitant la maladie de Vogt-Koyanagi-Harada ou une sclérite postérieure. Dans la leucémie/lymphome à cellules T de l’adulte (ATL), une uvéite distinctive liée à l’infection par HTLV-1 est connue5).
PVRL : incidence annuelle d’environ 1 pour 100 000 habitants. L’âge moyen au diagnostic est de 63 ans, avec une légère prédominance féminine. L’immunodéficience et l’immunosuppression sont des facteurs de risque. Histologiquement, presque tous (98%) sont des lymphomes B non hodgkiniens, correspondant à un lymphome B diffus à grandes cellules (LBDGC). Les formes sont classées en 4 types : (1) œil et système nerveux central, (2) intraoculaire uniquement, (3) œil + autres organes, (4) œil + autres organes + système nerveux central. Le type (1) est le plus fréquent, représentant environ 60% des cas. Des symptômes oculaires sont observés dans 15 à 20% des lymphomes du système nerveux central, et la majorité des patients présentant uniquement des lésions oculaires développent ultérieurement un lymphome du SNC10, 12).
Leucémie/lymphome T de l’adulte (ATL) : tumeur hématologique à cellules T causée par l’infection par le virus HTLV-1, se présentant avec une infiltration oculaire de type uvéite et contribuant au syndrome de masquerade5). Elle est relativement fréquente dans les régions à forte prévalence d’infection par HTLV-1, comme les régions de Kyushu et d’Okinawa.
Tumeurs solides métastatiques : des lésions oculaires sont observées chez environ 8 à 10% des patients atteints de maladie métastatique. Dans environ 30% des cas, la métastase oculaire est le premier signe de dissémination tumorale systémique. Les métastases iriennes représentent 8% de toutes les tumeurs uvéales métastatiques1). Les cancers primitifs les plus fréquents sont le cancer du sein et du poumon.
Corps étranger intraoculaire (CEIO) : présent dans 17 à 40% des traumatismes oculaires pénétrants. Le fer et le cuivre résiduels provoquent une dégénérescence rétinienne et une perte de vision.
Syndrome de dispersion pigmentaire (SDP) : incidence d’environ 4,8 pour 100 000 habitants. La libération de pigment due au frottement entre la face postérieure de l’iris et les zonules imite une inflammation de la chambre antérieure.
Syndrome d’ischémie oculaire (SIO) : Hypoperfusion oculaire due à une sténose ou occlusion carotidienne. Environ 20 % présentent des cellules inflammatoires dans la chambre antérieure.
Médulloépithéliome : Tumeur rare de l’enfant provenant du corps ciliaire. Provoque secondairement cataracte, glaucome et uvéite.
QLa leucémie/lymphome T de l'adulte peut-elle aussi provoquer un syndrome de masque ?
A
L’ATL (leucémie/lymphome T de l’adulte) est une tumeur à cellules T causée par l’infection par HTLV-1. L’infiltration de cellules lymphomateuses dans l’œil provoque un tableau semblable à une uvéite (inflammation de la chambre antérieure, opacité du vitré, infiltration rétinienne), contribuant au syndrome de masque5). Histologiquement différent du PVRL (lymphome T), la réponse au traitement et le pronostic sont également différents. Dans les régions à forte prévalence de HTLV-1, il est nécessaire de garder cette possibilité à l’esprit pour le diagnostic différentiel.
Le diagnostic du syndrome de masque uvéal nécessite une forte suspicion clinique. Il faut particulièrement envisager ce diagnostic chez les patients âgés présentant une première uvéite, les cas qui répondent temporairement aux stéroïdes mais récidivent, et les patients ayant des antécédents de tumeur maligne. Effectuer les examens de dépistage conformément aux directives 2019 pour la prise en charge de l’uvéite5).
Examen à la lampe à fente : évaluation de la présence de cellules et de flare dans la chambre antérieure, de précipités rétro-cornéens, de pseudo-hypopyon et de nodules iriens.
Examen du fond d’œil : évaluer la nature de l’opacité vitréenne (voile, masses, flocons de neige), l’infiltration sous-rétinienne et les masses choroïdiennes.
Angiographie à la fluorescéine : détecter l’hyperperméabilité des vaisseaux rétiniens, les néovaisseaux et l’œdème maculaire cystoïde.
La biopsie vitréenne est essentielle pour le diagnostic définitif du PVRL5, 10).
Cytologie : identifier des cellules pléomorphes avec de grands noyaux hyperchromatiques et un cytoplasme basophile peu abondant. Après traitement par stéroïdes, les cellules lymphomateuses peuvent se lyser, entraînant des faux négatifs ; réaliser l’examen après arrêt des stéroïdes3).
Cytométrie en flux : évaluer les proportions de cellules B (CD19+/CD20+) et T, et confirmer une prolifération monoclonale6).
Rapport IL-10/IL-6 : un taux d’IL-10 plus élevé que celui d’IL-6 dans l’humeur aqueuse ou le vitré suggère fortement un PVRL. La sensibilité du dosage de l’IL-10 est de 85,7 % et la spécificité de 81,1 %2, 13).
Détection de la mutation MYD88 : la détection de la mutation MYD88 L265P à l’aide d’ADN acellulaire suscite un intérêt. Il a été rapporté que le taux de détection est environ 30 % plus élevé qu’avec l’ADN cellulaire3)
Réarrangement du gène de l’immunoglobuline par PCR : utilisé pour confirmer la clonalité5)
Marqueurs tumoraux (dans l’humeur aqueuse) : dans les tumeurs intraoculaires métastatiques, la mesure des marqueurs tumoraux (tels que l’ACE) dans l’humeur aqueuse correspondant à la tumeur primitive est utile pour le diagnostic auxiliaire. Dans un cas, le taux d’ACE dans l’humeur aqueuse (75,6 ng/mL) était plus de 4 fois supérieur au taux sérique (17,3 ng/mL)1)
Opacité vitréenne en masse (non en voile), antécédent d’IVH
QPourquoi le diagnostic de PVRL est-il souvent retardé ?
A
Le PVRL répond temporairement aux stéroïdes, il est donc souvent diagnostiqué comme une uvéite et traité par stéroïdes de manière prolongée3). De plus, la sensibilité de la cytologie de la biopsie vitréenne est faible (30-50 %), et l’administration préalable de stéroïdes peut lyser les cellules lymphomateuses, les rendant plus difficiles à détecter. Des examens complémentaires tels que le rapport IL-10/IL-6 et la détection de la mutation MYD88 contribuent à améliorer la précision diagnostique13).
Le traitement de l’UMS repose sur l’identification et le traitement de la maladie causale. Pour l’UMS tumorale, la chimiothérapie et la radiothérapie de la maladie primitive sont les principaux traitements.
Traditionnellement, la radiothérapie externe était le traitement de première intention, mais en raison d’effets secondaires graves, elle est désormais réservée aux patients présentant une atteinte bilatérale, aux personnes âgées et à ceux qui ne peuvent pas recevoir d’injections fréquentes3).
En plus de la vitrectomie à visée diagnostique, un intérêt thérapeutique a également été rapporté
Dans une étude, la vitrectomie seule a obtenu une réponse complète dans 75 % des cas (6 yeux sur 8)3)
L’élimination de l’échafaudage vitréen peut inhiber la prolifération lymphocytaire
Chimiothérapie systémique
Perfusion de MTX à haute dose : 100 à 200 mg/kg (5 à 10 g chez l’adulte) en perfusion intraveineuse
Les 3 jours suivants : 5 ampoules de leucovorine (folinate de calcium) dans 100 mL de solution saline, perfusion intraveineuse toutes les 4 heures, 4 fois
Atteinte du SNC : MTX à haute dose ± irradiation cérébrale totale
La combinaison de chimiothérapie systémique et intravitréenne peut réduire le risque de récidive intraoculaire2)
Traitement des tumeurs intraoculaires métastatiques
Traitement systémique : chimiothérapie et thérapie ciblée pour la tumeur primitive. Les thérapies ciblées (comme l’osimertinib) ont amélioré la survie1)
Radiothérapie : pour les métastases de l’iris, radiothérapie externe (41 %) ou curiethérapie par plaque (24 %) 1)
Chirurgie : l’excision chirurgicale des métastases de l’iris ne représente que 5 % des cas 1)
Konno et al. (2024) ont rapporté un cas de syndrome masquerade dû à une tumeur métastatique de l’iris provenant d’un adénocarcinome pulmonaire 1). Après trabéculectomie, une injection intravitréenne de bévacizumab et la poursuite de l’osimertinib, la tumeur de l’iris a régressé et la pression intraoculaire a été contrôlée entre 8 et 10 mmHg. La qualité de vie a été maintenue pendant 2 ans et 9 mois après la première consultation.
Traitement du syndrome uvéal masquerade non néoplasique
Le PVRL présente une fréquence élevée de récidive intraoculaire. Dans une étude, sur un suivi moyen de 42,5 mois, 14 des 51 cas (27,5 %) ont présenté une récidive intraoculaire2). Le signe le plus fréquent lors de la récidive est l’opacité vitréenne (84 %). Un suivi ophtalmologique régulier et la mesure de l’IL-10 sont recommandés pour la détection précoce des récidives2, 5). L’absence d’antécédent de chimiothérapie intravitréenne a été identifiée comme un facteur de risque indépendant de récidive intraoculaire (OR 7,72 ; IC 95 % 1,37-43,6)2).
Le PVRL est un type rare de lymphome du système nerveux central qui se manifeste initialement dans l’œil. Finalement, environ 80 % des cas développent une atteinte du SNC4). On pense que la transformation des cellules tumorales se produit en dehors du SNC, puis qu’elles migrent vers l’œil, qui est un site immunoprivilegié4).
La présence de la barrière hémato-rétinienne (BHR) joue un rôle important dans la physiopathologie du PVRL. La BHR limite la pénétration intraoculaire de la chimiothérapie systémique, rendant difficile le contrôle des lésions intraoculaires2, 4). C’est la raison de la nécessité de la chimiothérapie intravitréenne.
Les cellules lymphomateuses intraoculaires sont presque toujours des DLBCL, de très haut grade, et le pronostic est souvent sombre lorsqu’elles surviennent dans le système nerveux central. Le pronostic visuel reste relativement bon en l’absence d’infiltration tumorale de la macula ou du nerf optique et si aucune rétinopathie ou neuropathie optique radique ne survient. En revanche, en cas de lésions rétiniennes étendues ou d’atrophie maculaire ou optique, la fonction visuelle se dégrade considérablement. La mutation MYD88 L265P (activation constitutive de la signalisation des récepteurs de type Toll) est impliquée dans la prolifération et la survie des cellules tumorales3).
Mécanisme des tumeurs intraoculaires métastatiques
Les métastases oculaires surviennent préférentiellement dans l’uvée richement vascularisée, en particulier la choroïde. Les métastases iriennes sont rares (8 % de l’ensemble des métastases uvéales), mais se présentent souvent comme un syndrome de masque uvéitique1). Le mécanisme du glaucome secondaire dû à une tumeur irienne métastatique est l’obstruction de la voie d’écoulement de l’humeur aqueuse par infiltration tumorale de l’angle ou par synéchies antérieures périphériques1). La chimiothérapie à base de MTX à haute dose a amélioré le pronostic vital par rapport au passé, mais chez les patients âgés, le pronostic reste souvent défavorable.
Syndrome de dispersion pigmentaire : libération de pigment de l’épithélium pigmentaire irien par frottement entre la face postérieure de l’iris et les zonules cristalliniennes, libéré dans la chambre antérieure
Syndrome d’ischémie oculaire : l’augmentation du taux de VEGF due à une hypoperfusion chronique accroît la perméabilité vasculaire et provoque une inflammation de la chambre antérieure
Rétinite pigmentaire : une réaction inflammatoire secondaire à la dégénérescence des photorécepteurs et de l’épithélium pigmentaire rétinien est observée sous forme de cellules intravitréennes
Dans le diagnostic du PVRL, la détection de la mutation MYD88 à l’aide de l’ADN acellulaire (cell-free DNA) dans l’humeur vitrée suscite un intérêt croissant3). Le taux de détection de la mutation MYD88 par l’ADN acellulaire est environ 30 % plus élevé que par l’ADN cellulaire, et reste efficace même dans des échantillons vitréens hautement dilués (plus de 100 fois). La détection est également possible dans des échantillons d’humeur aqueuse, ce qui en fait une méthode de diagnostic peu invasive prometteuse.
Une étude menée par Kimura et al. (2012) portant sur 217 patients atteints de lymphome intraoculaire a systématiquement évalué la précision diagnostique d’une combinaison de taux élevé d’IL-10, taux faible d’IL-6, cytologie positive et test de réarrangement génique positif13).
L’ibrutinib (inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton) a montré une efficacité dans le PCNSL (lymphome primitif du système nerveux central) récidivant/réfractaire et le PVRL8, 11). La mutation MYD88, via l’activation de la voie NF-κB, maintient un signal de survie dépendant de BTK, ce qui constitue le fondement du mécanisme d’action.
Des essais cliniques de la thérapie CAR-T (cellules T à récepteur antigénique chimérique) pour le lymphome du SNC sont en cours. L’étude de la migration vers le système nerveux central et des effets intraoculaires se poursuit. La réalisation de l’administration locale de CAR-T pour les lésions intraoculaires nécessite de surmonter la barrière hémato-oculaire.
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