Верхний лимбальный кератоконъюнктивит (ВЛК) — это локализованное хроническое воспалительное заболевание поверхности глаза, поражающее преимущественно верхнюю бульбарную конъюнктиву и лимб. Впервые описан Фредериком Теодором в 1963 году1). Заболевание характеризуется (1) воспалением конъюнктивы верхнего века, (2) воспалением верхней бульбарной конъюнктивы, (3) точечным прокрашиванием верхней роговицы и лимба, (4) пролиферацией верхнего лимба и (5) нитчатым кератитом в верхней четверти роговицы или лимба.
Чаще встречается после 50 лет, соотношение мужчин и женщин 1:3, преобладают женщины. Обычно заболевание двустороннее, но может быть асимметричным2,13). У 20–50% пациентов с ВЛК имеется заболевание щитовидной железы2). Однако частота ВЛК при эндокринной офтальмопатии составляет лишь около 3%. И наоборот, сообщается, что примерно у 8% пациентов с дисфункцией щитовидной железы развивается ВЛК. Синдром сухого глаза с дефицитом слезной жидкости наблюдается примерно у 25% пациентов, а заболевания, связанные с трением, включая дисфункцию мейбомиевых желез (ДМЖ), усугубляют тяжесть сухого глаза, что было показано в японской популяции3).
Если аналогичные изменения возникают у пользователей контактных линз (КЛ), это выделяют как ВЛК, связанный с контактными линзами (КЛ-ВЛК). Причинами являются неправильная посадка линзы или повышенное давление верхнего века.
QКак ВЛК связан с заболеваниями щитовидной железы?
A
При экзофтальме, вызванном гиперфункцией щитовидной железы, давление верхнего века относительно повышается. В результате усиливается трение между внутренней поверхностью верхнего века и верхней роговицей с конъюнктивой, что приводит к развитию ВЛК. Поскольку у 20–50% пациентов с ВЛК имеется заболевание щитовидной железы, при диагностике ВЛК рекомендуется проводить исследование функции щитовидной железы.
Фотография переднего отрезка глаза при верхнем лимбальном кератоконъюнктивите. Гиперемия и утолщение верхней бульбарной конъюнктивы.
Moshirfar M, et al. Ocular surface squamous neoplasia masquerading as superior limbic keratoconjunctivitis. Middle East Afr J Ophthalmol. 2011. Figure 1a. PMCID: PMC3085160. License: CC BY.
При взгляде вниз на обнаженной верхней бульбарной конъюнктиве видны гиперемия, утолщение и расширенные сосуды, сосредоточенные в области верхнего лимба. Это демонстрирует типичные клинические признаки верхнего лимбального кератоконъюнктивита и соответствует описанию основных симптомов и клинических признаков.
Локализованная гиперемия верхней бульбарной конъюнктивы: Веерообразная гиперемия от 10 до 2 часов, сопровождающаяся легким отеком.
Эпителиальный кератоз: Эпителий верхней бульбарной конъюнктивы ороговевает и положительно окрашивается бенгальским розовым или лиссаминовым зеленым 5).
Утолщение и возвышение верхнего лимба: В тяжелых случаях может наблюдаться валообразное возвышение.
Поражение эпителия верхней роговицы: Проявляется в виде точечного кератита или нитчатого кератита.
Папиллярная гипертрофия конъюнктивы верхнего века: Прилегающая конъюнктива верхнего века гиперемирована и имеет мелкопапиллярную реакцию.
Спиралевидные сосудистые аномалии: характерный признак в верхней части глазного яблока.
Расслабление верхней конъюнктивы: встречается во многих случаях; при взгляде вниз и сдвигании верхнего века вниз можно увидеть расслабленную конъюнктиву в верхнем слезном мениске.
Этиология неизвестна. Наиболее поддерживаемая гипотеза — теория трения Чера, предполагающая многофакторный патогенез, вызванный механическим трением верхней бульбарной конъюнктивы 4). Из-за расслабления верхней бульбарной конъюнктивы при моргании возникает постоянное трение между конъюнктивой верхнего века и верхней бульбарной конъюнктивой. Считается, что это трение является начальным фактором развития SLK.
К факторам, способствующим усилению трения, относятся:
Фактор
Механизм
Расслабление верхней бульбарной конъюнктивы
Увеличение площади и интенсивности трения при моргании
Гипертиреоз
Относительное повышение давления век из-за экзофтальма
Снижение слезопродукции
Усиление трения из-за недостаточной смазки
Высокое давление век
Может возникать после операции по поводу птоза
Дисфункция мейбомиевых желез
Вторичное ухудшение снижения функции липидного слоя слезы и усиление трения3)
В пораженных участках нарушение дифференцировки эпителия приводит к плоскоклеточной метаплазии и уменьшению числа бокаловидных клеток. Уменьшение бокаловидных клеток истончает муциновый слой поверхности глаза, что вызывает дальнейшее усиление трения и формирует порочный круг с затяжным воспалением.
Биомикроскопия с щелевой лампой: выявление складок, гиперемии, дряблости и нитчатых образований верхней бульбарной конъюнктивы. Обязателен выворот верхнего века.
Прижизненное окрашивание: оценка точечного окрашивания верхней бульбарной конъюнктивы, лимба и верхней части роговицы с помощью флуоресцеина (рекомендуется с синим фильтром), бенгальского розового или лиссаминового зеленого5).
Импрессионная цитология: окончательный диагностический метод, подтверждающий ороговение конъюнктивального эпителия. Характерны извитые ядра с конденсацией хроматина (змеевидный вид) и исчезновение бокаловидных клеток в конъюнктиве век.
Системное обследование
Исследование функции щитовидной железы: помимо T₃, T₄ и ТТГ, исследуются тиреостимулирующие антитела, антитела к пероксидазе и антитела к рецептору ТТГ.
Проба Ширмера: полезна для оценки сопутствующего сухого глаза, связанного с дефицитом слезной жидкости.
Аутоиммунное исследование: при подозрении на синдром Шегрена или ревматоидный артрит рассматривается определение антител к SS-A и SS-B и др.
При синдроме Шегрена наблюдается выраженное повреждение эпителия бульбарной конъюнктивы, но, в отличие от SLK, обычно без утолщения или гиперемии лимба. CL-SLK — это SLK-подобное поражение у пользователей контактных линз. Кроме того, необходима дифференциальная диагностика с аллергическим конъюнктивитом, эндокринной офтальмопатией, синдромом дряблых век, лид-вайпер эпителиопатией (LWE) и трахомой. Также следует учитывать, что после блефароптоза может возникнуть SLK-подобное поражение из-за повышения давления века.
В японских клинических рекомендациях по лечению синдрома сухого глаза SLK, наряду с лид-вайпер эпителиопатией, нитчатым кератитом и вялостью конъюнктивы, относится к заболеваниям, связанным с сухим глазом, относящимся к основному механизму ② «повышенное трение при моргании» 5).
QКакой момент наиболее важен при диагностике SLK?
A
Наиболее важно тщательно вывернуть верхнее веко для осмотра верхней бульбарной конъюнктивы. Поскольку поражение SLK ограничено верхней областью, без выворота его легко пропустить. Повреждение эпителия верхней бульбарной конъюнктивы подтверждается окрашиванием флуоресцеином (с использованием синего фильтра) или окрашиванием лиссаминовым зеленым/бенгальским розовым.
Легкие случаи: Искусственные слезы без консервантов (Софт Сантиар глазные капли 6 раз в день) и глазные капли с гиалуронатом натрия (Хиалейн 0,1% 6 раз в день) отдельно или в комбинации, при необходимости добавляют низкопотенциальные стероиды (Фторометолон 0,1% 2 раза в день).
Легкие и среднетяжелые случаи: Глазные капли диквафосола натрия (Диквас 3%, 6 раз в день) или ребамипида (Мукоса UD 2%, 4 раза в день) в качестве основы. Эффективны снижение трения и репарация слизистой оболочки под действием ребамипида.
Тяжелые случаи: Ребамипид или диквафосол в комбинации с фторометолоном. При сильном воспалении переходят на глазные капли с бетаметазоном (Риндерон PF 0,1%, 1–2 раза в день). При использовании стероидных капель необходимо следить за повышением внутриглазного давления (стероидный ответчик).
Случаи с нитчатым кератитом: Глазные капли диквафосола могут увеличивать количество роговичных нитей, поэтому предпочтение отдается ребамипиду. Роговичные нити удаляют механически пинцетом без крючка или ватной палочкой после инстилляционной анестезии.
Глазные капли циклоспорина: Долгосрочные исследования показали, что местный циклоспорин уменьшает воспаление глазной поверхности при SLK и улучшает симптомы и клинические признаки 6). В Японии это не входит в страховое покрытие, но является вариантом для рефрактерных случаев.
При сочетании с сухим глазом, связанным с дефицитом слезы, эффективна установка пробок в верхнюю и нижнюю слезные точки. При отсутствии дефицита слезы может возникнуть слезотечение, поэтому рекомендуется устанавливать пробки только в верхние слезные точки2).
Лечебные контактные линзы / аутологичная сыворотка в виде капель
Терапевтические мягкие контактные линзы (бандажные контактные линзы, BCL) механически уменьшают трение при моргании в области верхнего лимба 9). С момента сообщения Mondino и соавт. в 1982 году о комбинации давящей повязки и мягких контактных линз этот метод считается одним из основных методов снижения трения 9).
Инстилляции аутологичной сыворотки (50% разведение) обеспечивают поступление питательных факторов, таких как витамин A, эпидермальный фактор роста (EGF), TGF-β, инсулиноподобный фактор роста и субстанция P, поддерживая пролиферацию и дифференцировку эпителия глазной поверхности. Tsubota и соавт. сообщили об эффективности при тяжелой форме синдрома сухого глаза 7), а Goto и соавт. продемонстрировали эффективность аутологичной сыворотки при SLK 8). Концентрация 50% является практичной, позволяя избежать избыточного действия TGF-β, обладающего антипролиферативными свойствами, по сравнению с 100% разведением, и при этом обеспечивая достаточный репаративный эффект 12).
В последние годы появилось сообщение о случае, когда комбинированная терапия BCL и 50% аутологичной сывороткой привела к двухлетней ремиссии у пациента с рефрактерной SLK, сочетающейся с синдромом сухого глаза и MGD10). В этом случае силикон-гидрогелевые контактные линзы носились в течение 6–8 часов днем, а аутологичная сыворотка применялась дома не менее 6 раз в день.
Если вышеуказанное консервативное лечение не дает улучшения и имеется дряблость верхней конъюнктивы, показана операция по поводу дряблости конъюнктивы (конъюнктивоэктомия). Данная процедура заключается в удалении теноновой капсулы под конъюнктивой в области поражения и иссечении дряблой конъюнктивы с целью достижения воспалительного сращения между конъюнктивой и склерой. Послеоперационные рецидивы редки, а долгосрочный прогноз благоприятный 2).
У молодых пациентов или пациентов с глаукомой, которым в будущем может потребоваться фильтрующая операция, показания к хирургическому вмешательству следует определять с осторожностью. Пожилые пациенты с дряблостью верхней конъюнктивы без глаукомы являются хорошими кандидатами.
Ведение пациентов с сопутствующим заболеванием щитовидной железы
При наличии дисфункции щитовидной железы необходимо параллельное лечение у терапевта. С нормализацией функции щитовидной железы симптомы SLK часто уменьшаются.
QИзлечима ли SLK?
A
SLK является хроническим заболеванием с ремиссиями и обострениями, однако с возрастом частота его уменьшается. Длительность заболевания составляет от 1 до 10 лет. Из-за выраженного воспаления конъюнктивы в долгосрочной перспективе возможно спонтанное выздоровление вследствие образования воспалительных рубцов. Операция по поводу дряблости верхней конъюнктивы обеспечивает плотное сращение конъюнктивы и склеры, поэтому послеоперационные рецидивы отсутствуют, а долгосрочный прогноз благоприятный.
Из-за расслабления верхней бульбарной конъюнктивы при моргании возникает механическое трение между задней поверхностью верхнего века и верхней бульбарной конъюнктивой/лимбом. Это трение вызывает воспаление, приводящее к избыточной пролиферации эпителия и нарушению дифференцировки. Нарушение дифференцировки вызывает плоскоклеточную метаплазию и уменьшение количества бокаловидных клеток. Уменьшение количества бокаловидных клеток истончает муциновый слой глазной поверхности и еще больше усиливает трение. Таким образом формируется порочный круг 4).
Японские клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома сухого глаза определяют два ключевых механизма: «снижение стабильности слезной пленки при открытых глазах» и «усиление трения при моргании». SLK наряду с лид-вайпер эпителиопатией, нитчатым кератитом и конъюнктивальным халазионом считается репрезентативным заболеванием, напрямую связанным с усилением трения. Усиление трения в пространстве Кессинга (микрощель между конъюнктивой века и бульбарной конъюнктивой) считается центральным звеном патогенеза 5).
В конъюнктиве, пораженной SLK, были описаны следующие молекулярные изменения.
Эпителиальная кератинизация: Отмечается повышенная экспрессия цитокератинов 10, 13 и 14, а также повышенная экспрессия ядерного антигена пролиферирующих клеток (PCNA), что указывает на аномальную дифференцировку и избыточную пролиферацию конъюнктивального эпителия.
Повышенная экспрессия TGF-β2, тенасцина и интегрина β1: В японском исследовании Мацуды и соавт. было обнаружено повышение экспрессии этих факторов, индуцируемых механической травмой, в конъюнктиве, пораженной SLK, что подтверждает теорию микротравм как причины SLK на молекулярном уровне 11).
Снижение муциноподобных гликопротеинов: В кератинизированном эпителии верхней бульбарной конъюнктивы уровень муциноподобных гликопротеинов снижен. После лечения витамином А в виде глазных капель или бандажными контактными линзами эти уровни нормализуются.
Наблюдаются кератинизация эпителиальных клеток, дискератоз, акантоз и баллонная дегенерация ядер. В строме обнаруживаются инфильтраты из полиморфноядерных лейкоцитов, плазматических клеток, тучных клеток и лимфоцитов. При импрессионной цитологии в эпителиальных клетках бульбарной конъюнктивы характерно извитое конденсированное ядро (змеевидный вид), а в конъюнктиве века наблюдается исчезновение бокаловидных клеток и увеличение количества воспалительных клеток.
QПочему при SLK поражение возникает только в верхней части?
A
Верхнее веко оказывает более сильное давление на глазное яблоко, чем нижнее. Если к этому добавляется расслабление верхней бульбарной конъюнктивы, то при каждом моргании возникает значительное трение между задней поверхностью верхнего века и расслабленной конъюнктивой. При экзофтальме вследствие гипертиреоза это трение еще больше усиливается. Это вызывает хроническое воспаление, ограниченное верхней областью.
В последних исследованиях SLK внимание уделяется комбинированной терапии, сочетающей снижение трения и восстановление поверхности глаза. В комплексном обзоре Lahoti и соавт. (2022) систематизированы новейшие данные о патологии, диагностике и лечении SLK, а также систематически рассмотрены нехирургические методы (искусственные слезы, витамин A, циклоспорин, лифитеграст, аутологичная сыворотка, лечебные контактные линзы) и хирургические вмешательства (конъюнктивоэктомия, прижигание, криотерапия) 2).
Что касается применения аутологичной сыворотки, проспективное исследование Semeraro и соавт. показало эффективность 50% разведения при различных заболеваниях поверхности глаза 12). Кроме того, Noor и соавт. сообщили о случае рефрактерной SLK, когда комбинация БКЛ и 50% аутологичной сыворотки в сочетании с лечением МГД с помощью склеральной IPL-терапии (интенсивный импульсный свет) позволила достичь двухлетней ремиссии 10).
Исследования Kawashima и Yamada на японской популяции показали, что сопутствующие МГД и заболевания, связанные с трением, напрямую усугубляют тяжесть синдрома сухого глаза, и подчеркнули важность раннего выявления и вмешательства при заболеваниях, связанных с трением, включая SLK 3).
В будущем, помимо широко применяемых препаратов для лечения сухого глаза ребамипида и диквафосола, стандартными вариантами для рефрактерных случаев могут стать глазные капли с циклоспорином 6), аутологичная сыворотка и комбинированная терапия с БКЛ. Подход, рассматривающий SLK как заболевание поверхности глаза, связанное с трением, в единой концепции, согласуется с японскими клиническими рекомендациями по лечению сухого глаза 5) и, вероятно, будет уделено внимание при последующих пересмотрах рекомендаций.
Theodore FH. Superior limbic keratoconjunctivitis. Eye Ear Nose Throat Mon. 1963;42:25-28.
Lahoti S, Weiss M, Johnson DA, Kheirkhah A. Superior limbic keratoconjunctivitis: a comprehensive review. Surv Ophthalmol. 2022;67(2):331-341. doi:10.1016/j.survophthal.2021.05.009
Vu CHV, Kawashima M, Yamada M, et al. Influence of meibomian gland dysfunction and friction-related disease on the severity of dry eye. Ophthalmology. 2018;125(8):1181-1188. doi:10.1016/j.ophtha.2018.01.025
Cher I. Superior limbic keratoconjunctivitis: multifactorial mechanical pathogenesis. Clin Experiment Ophthalmol. 2000;28(3):181-184. doi:10.1046/j.1442-9071.2000.00284.x
Sahin A, Bozkurt B, Irkec M. Topical cyclosporine A in the treatment of superior limbic keratoconjunctivitis: a long-term follow-up. Cornea. 2008;27(2):193-195. doi:10.1097/ICO.0b013e318033bd25
Tsubota K, Goto E, Fujita H, et al. Treatment of dry eye by autologous serum application in Sjögren’s syndrome. Br J Ophthalmol. 1999;83(4):390-395. doi:10.1136/bjo.83.4.390
Goto E, Shimmura S, Shimazaki J, Tsubota K. Treatment of superior limbic keratoconjunctivitis by application of autologous serum. Cornea. 2001;20(8):807-810. doi:10.1097/00003226-200111000-00006
Mondino BJ, Zaidman GW, Salamon SW. Use of pressure patching and soft contact lens in superior limbic keratoconjunctivitis. Arch Ophthalmol. 1982;100(12):1932-1934. doi:10.1001/archopht.1982.01030040912008
Noor NA. Combination of bandage contact lens and autologous serum eye drop for the treatment of superior limbic keratoconjunctivitis. Clin Optom. 2023;15:75-80. doi:10.2147/OPTO.S404164
Matsuda A, Tagawa Y, Matsuda H. TGF-beta 2, tenascin, and integrin beta 1 expression in superior limbic keratoconjunctivitis. Jpn J Ophthalmol. 1999;43(4):251-256. doi:10.1016/S0021-5155(99)00021-0
Semeraro F, Forbice E, Braga O, et al. Evaluation of the efficacy of 50% autologous serum eye drops in different ocular surface pathologies. Biomed Res Int. 2014;2014:826970. doi:10.1155/2014/826970
Nelson JD. Superior limbic keratoconjunctivitis (SLK). Eye (Lond). 1989;3(2):180-189. doi:10.1038/eye.1989.26
Скопируйте текст статьи и вставьте его в выбранный ИИ-ассистент.
Статья скопирована в буфер обмена
Откройте ИИ-ассистент ниже и вставьте скопированный текст в чат.
