眼睑脂溢性角化病
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是眼睑脂溢性角化病？
Section titled “1. 什么是眼睑脂溢性角化病？”脂溢性角化病是中老年人最常见的眼睑良性肿瘤，也称为老年性疣。由于年龄增长导致表皮增厚或水平增殖，形成隆起性病变，并在数年内有增大趋势。重要特征是不会恶变。
- 在眼睑良性肿瘤中，按病理诊断占14%（9/64眼），是第二常见的肿瘤。
- 被认为是中老年人（主要在50岁以后）常见的年龄相关性改变。
- 也是全身皮肤最常见的良性肿瘤之一，50岁以上人群中约80%有某种形式的脂溢性角化病1)。
- 紫外线暴露被认为是加重因素1)。
- 在眼睑，好发于睫毛向皮肤侧。
- 也有家族性发病的报道1)。
脂溢性角化病是一种良性肿瘤，不会恶变，即使不处理也不会转变为癌症。但是，由于临床上可能与基底细胞癌或恶性黑色素瘤外观相似，因此建议进行病理组织检查以确诊。特别是当病变快速增大，或表面坚硬且中心伴有溃疡时，需要排除恶性肿瘤。
2. 主要症状与临床所见
Section titled “2. 主要症状与临床所见”
通常多无症状。主要自觉症状如下所示。
- 美容问题：眼睑上出现褐色或黑色的隆起性病变，常因外观问题而被注意到。
- 异物感：罕见情况下，当肿瘤变大时，可能会有轻微的异物感。
- 流泪和刺激感：当发生在睫毛边缘时，可能出现刺激症状。
- 好发部位：好发于睫毛的皮肤侧。也可发生在远离眼睑边缘的皮肤表面。
- 颜色：从浅褐色到黑色不等，同一病变内也可能有颜色变化。
- 形状和表面性状：边界清晰。表面因角化而粗糙不规则，或像桑葚一样有光泽。过度角化可能导致乳头状隆起。
- 硬度：肿瘤表面柔软易碎。这是与基底细胞癌（质地硬）的重要鉴别点。
- 大小：从数毫米到超过1厘米不等。在数年内逐渐增大。
皮肤镜观察有助于诊断，以下所见具有特征性2)。
- 脑回样结构：表面呈脑回样的沟和隆起。
- 粟粒样囊肿：观察为白色至黄白色的圆形小点。
- 粉刺样开口：观察为褐色至黑色的圆形开口。
如果观察到多个这些所见，则脂溢性角化病的可能性很高。
临床鉴别方面，脂溢性角化病的特征是“边界清晰、表面柔软易碎、中心无溃疡或凹陷”。而基底细胞癌则显示“中心溃疡、凹陷、珍珠样光泽、血管增生（毛细血管扩张）、质地硬”等所见。皮肤镜下的脑回样结构和粟粒样囊肿是脂溢性角化病的特征性所见，但在色素性病变中有时难以鉴别。确诊需要病理组织检查。
3. 原因与风险因素
Section titled “3. 原因与风险因素”脂溢性角化病的发病涉及多种因素。
- 年龄增长：最大的风险因素。随着年龄增长，表皮细胞增厚和增殖亢进是基础。
- 紫外线暴露：日光暴露与发病和加重有关1)。眼睑是容易受日光影响的部位。
- 遗传因素：有家族性发病的报道，提示遗传易感性的参与1)。
- FGFR3基因突变：部分脂溢性角化病中已报道FGFR3（成纤维细胞生长因子受体3）基因突变，并已确认在扁平病变阶段即存在突变3)。
- PIK3CA突变：与FGFR3类似，参与增殖信号通路的激活3)。
Leser-Trélat征
Section titled “Leser-Trélat征”当脂溢性角化病在短期内迅速且多发出现时，称为Leser-Trélat征，可能提示内脏恶性肿瘤相关的副肿瘤综合征4)。相关恶性肿瘤包括消化道癌（胃癌、结直肠癌）、肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等。但健康人也会随年龄增长而出现脂溢性角化病增多，因此仅在快速多发的情况下需要警惕。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”在老年人中，通常可根据边界清晰的褐色至黑色疣状隆起性病变进行临床诊断。但由于存在外观相似的恶性肿瘤，确诊必须进行病理组织检查。
皮肤镜所见（脑回样结构、假性囊肿、假性粉刺）有助于诊断，可提高良恶性鉴别的准确性2)。
皮肤镜是一种非侵入性诊断辅助工具，使用专用镜头放大观察皮肤色素性病变。通过偏振光或浸液（如酒精、凝胶）消除皮肤表面的光反射，可以详细观察表皮至真皮浅层的色素结构。它有助于识别脂溢性角化病的特征性表现（脑回样结构、假性囊肿、假性粉刺），并提高与恶性黑色素瘤和基底细胞癌的鉴别准确性。
病理组织检查
Section titled “病理组织检查”脂溢性角化病的确诊依靠病理组织检查。以下表现具有特征性：
- 棘层肥厚和棘细胞增生1)
- 假性角囊肿：含有角蛋白物质的囊状结构是病理学特征1)
- 基底样细胞和鳞状上皮细胞混合增生
- 无细胞核异型性或浸润性生长模式，可与恶性疾病鉴别
所有切除标本必须送病理检查，以确认排除恶性肿瘤。
| 鉴别疾病 | 鉴别要点 |
|---|---|
| 基底细胞癌 | 中心溃疡/凹陷、血管增生、表面坚硬、珍珠样光泽 |
| 恶性黑色素瘤 | 色素不均、快速增大、形状不规则、ABCDE法则 |
| 眼睑痣（黑痣） | 自幼存在，扁平柔软 |
| 日光性角化病 | 癌前病变，红色、表面粗糙，易形成痂皮 |
| 色素性基底细胞癌 | 色素沉着，珍珠样光泽，血管增生 |
| 寻常疣 | 多见于年轻人，HPV感染，菜花样表面 |
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”若无美容或功能问题，可观察随访。如有增大趋势、需与恶性病变鉴别，或患者要求治疗时，则进行治疗。
首选治疗。连同表皮切除肿瘤，兼具确诊和治疗作用。
- 确保安全切缘：紧贴肿瘤边界切除可能复发。需确保足够的安全切缘。
- 老年患者的处理：老年人常有松弛皮肤，多数病例可直接缝合。
- 累及睫毛的病变：若睫毛卷入肿瘤，采用开放创面处理睑缘。
- 切除标本：必须送病理检查，以确认是否混有恶性成分。
适用于小至中等大小的病变。使用液氮的冷冻凝固可在门诊进行，创伤小，但复发率略高于切除术。缺点是无法获得确定的病理诊断。
- CO2激光汽化：在美容方面是优秀的选择，对周围组织的热损伤小5)。但汽化后的组织难以进行病理评估，因此不能排除恶性时禁用。
- 铒YAG激光：可进行精确汽化，美容效果良好5)。
适用于小病变，可在门诊进行1)。在局部麻醉下通过电凝固烧灼肿瘤。
治疗方法一览
Section titled “治疗方法一览”| 治疗方法 | 适应症 | 优点 | 缺点 |
|---|---|---|---|
| 连同表皮切除肿瘤 | 所有病例（确诊兼治疗） | 可进行病理确认和安全边缘确保 | 手术创伤（局部麻醉下） |
| 冷冻凝固 | 小至中等病变 | 微创，可门诊进行 | 复发风险，无法进行病理评估 |
| CO2激光汽化 | 注重美观的病例 | 精确、微创 | 病理评估困难 |
| 铒YAG激光 | 注重美观的病例 | 精确汽化，美容效果好 | 病理评估困难 |
| 电凝固术 | 小病变 | 可门诊进行 | 热损伤导致病理评估困难 |
脂溢性角化病不会恶变，因此如果没有美容或功能问题，可以选择观察。但是，如果临床上难以与基底细胞癌或恶性黑色素瘤鉴别，或者出现快速增大、颜色变化或溃疡形成，建议进行活检或切除以排除恶性肿瘤。即使长期不治疗，也应定期观察，如有变化，应及时就诊眼科。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”脂溢性角化病是由于表皮增厚和水平增殖引起的隆起性病变，被视为一种年龄相关变化。
- 角化过度和棘层肥厚：表皮全层增厚和角化过度发生1)。
- 假性角囊肿：含有角蛋白物质的囊样结构。这是特征性的病理表现，对应皮肤镜下的“假囊肿”1)。
- 基底样细胞和鳞状细胞混合：肿瘤包含两者，比例不一，存在棘细胞型、腺样型、炎症型等多种组织学类型。
- 无细胞核异型性和浸润模式是与恶性肿瘤鉴别的关键。
- FGFR3（成纤维细胞生长因子受体3）基因突变：在扁平病变阶段已存在突变，与年龄和部位相关3)。FGFR3突变激活细胞增殖信号，促进表皮细胞过度增殖。
- PIK3CA突变：参与PI3K/Akt/mTOR通路的激活，可能与FGFR3突变共存3)。
- 这些体细胞突变被理解为随年龄增长而积累的突变，并通过不同于恶性转化的途径导致增殖亢进。
Leser-Trélat征的机制
Section titled “Leser-Trélat征的机制”快速多发病例与内脏恶性肿瘤的关联被认为是因为肿瘤来源的转化生长因子α（TGF-α）和胰岛素样生长因子（IGF）等过度产生，促进表皮细胞增殖4)。它被理解为副肿瘤综合征的一种类型。
7. 最新研究与未来展望
Section titled “7. 最新研究与未来展望”过氧化氢外用疗法
Section titled “过氧化氢外用疗法”40%过氧化氢局部涂抹（Eskata®）已获FDA批准用于躯干和四肢的脂溢性角化病6)。在3期试验中，治疗组终点达标率显著更高。由于对角膜和结膜的影响，目前应用于眼睑有限，期待未来的专门试验。
AI辅助皮肤镜诊断
Section titled “AI辅助皮肤镜诊断”针对皮肤镜图像的AI辅助诊断系统已被开发，据报道提高了良恶性鉴别的准确性7)。特别是在面部扁平色素性病变中，积累的研究显示其判别精度可与熟练者媲美。应用于眼睑也是未来的课题。
Leser-Trélat征作为生物标志物的意义
Section titled “Leser-Trélat征作为生物标志物的意义”在脂溢性角化病快速多发的病例中，早期识别Leser-Trélat征可能有助于早期发现内脏恶性肿瘤4)。由于根据恶性肿瘤类型，征象的出现时间和模式不同，正在开发系统的筛查方案。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Hafner C, Vogt T. Seborrheic keratosis. J Dtsch Dermatol Ges. 2008;6(8):664-677.
- Braun RP, Rabinovitz HS, Oliviero M, et al. Dermoscopy of pigmented skin lesions. J Am Acad Dermatol. 2005;52(1):109-121.
- Hafner C, Hartmann A, van Oers JM, et al. FGFR3 mutations in seborrheic keratoses are already present in flat lesions and associated with age and localization. Mod Pathol. 2007;20(8):895-903.
- Schwartz RA. Sign of Leser-Trélat. J Am Acad Dermatol. 1996;35(1):88-95.
- Wollina U. Erbium-YAG laser therapy — analysis of more than 1,200 treatments. Glob Dermatol. 2016;3(2):223-227.
- Baumann LS, Blauvelt A, Draelos ZD, et al. Safety and efficacy of hydrogen peroxide topical solution, 40% (w/w), in patients with seborrheic keratoses. Dermatol Surg. 2018;44(11):1439-1446.
- Tschandl P, Rosendahl C, Kittler H. Dermatoscopy of flat pigmented facial lesions. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015;29(1):120-127.