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儿童眼科与斜视

依伐卡托诱发性白内障（囊性纤维化）

一目了然的要点

Section titled “一目了然的要点”

1. 什么是伊伐卡托诱发的白内障？

Section titled “1. 什么是伊伐卡托诱发的白内障？”

囊性纤维化（CF）是一种由囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）蛋白缺陷引起的常染色体隐性遗传病。其特征是反复肺部感染和胰腺功能不全，CFTR蛋白存在200多种已知致病突变。

伊伐卡托（ivacaftor）是最早直接靶向CFTR功能的上市药物之一。最初旨在治疗由G551D等门控突变（涉及通道开闭的突变）引起的CF [3]。随后，Trikafta（tezacaftor/ivacaftor/elexacaftor）问世，并已被证明可恢复至少携带一个F508del突变（见于90%的CF患者）的患者的CFTR功能 [4]。

伊伐卡托的一个值得注意的副作用是可能在儿童中引起非先天性白内障 [1,2]。随着Trikafta的普及，预计服用含伊伐卡托制剂的CF患者将大幅增加，因此眼科医生应认识到这一疾病 [6]。

Q 所有囊性纤维化患者都有白内障风险吗？
A

白内障风险仅在服用含伊伐卡托的CFTR调节剂的患者中有报道。未服用CFTR调节剂的CF患者不适用这种药物性白内障风险。

2. 主要症状与临床所见

Section titled “2. 主要症状与临床所见”

自觉症状

Section titled “自觉症状”

在临床试验中，依伐卡托相关的白内障不被视为具有临床意义的视觉影响。因此，患者很少主诉自觉症状。

临床所见

Section titled “临床所见”

报告的白内障类型如下。

  • 皮质性白内障：在2至6岁患者中，依伐卡托单药治疗后报告[1]。
  • 囊下白内障：在12岁及以上患者中，鲁马卡托和依伐卡托联合治疗后报告[2]。
  • 未分类的白内障：在6至11岁患者中，鲁马卡托和依伐卡托联合治疗后确认出现白内障，但未明确具体类型[2]。

伊伐卡托相关白内障也在临床前阶段的大鼠研究中被报道[1,5]。

3. 原因和风险因素

Section titled “3. 原因和风险因素”

伊伐卡托相关白内障在伊伐卡托单药治疗以及与鲁马卡托等其他CFTR调节剂联合治疗中均有报道。

Vertex Pharmaceuticals公司进行的研究中按年龄分层的发生率如下所示。

年龄组发生率治疗开始后的时间
2～6岁4.17%（1/24例）84周以内
6～11岁1.72%（1/58例）24周以内
12岁及以上0.57%（1/176例）96周以内

年龄越小的儿童，发生率越高的趋势已被观察到[1,2]。然而，年轻患者与年长患者之间的风险水平差异尚未完全明确。无法完全排除其他合并症及其对伊伐卡托相关白内障发生的影响。使用FDA不良事件报告系统（FAERS）进行的儿童白内障药物警戒分析也显示，伊伐卡托（报告比值比：30.75）以及依来卡托/替扎卡托/伊伐卡托联合用药（ROR：15.58）具有较高的失衡信号，支持了CFTR调节剂整体的警示[7]。

Q 白内障的风险是否因年龄而异？
A

报告的发病率在2-6岁为4.17%，6-11岁为1.72%，12岁及以上为0.57%，表明年龄越小的儿童风险越高。但各研究的病例数有限，年龄分层之间的风险差异尚未完全阐明。

4. 诊断与检查方法

Section titled “4. 诊断与检查方法”

Vertex Pharmaceuticals公司建议CF患者在开始依伐卡托治疗时进行以下眼科检查：

  • 基线检查：在开始使用含依伐卡托的制剂前进行的眼科检查。记录晶状体的状态。
  • 随访检查：治疗开始后定期进行的眼科检查。旨在早期发现白内障。

特别是对于12岁以下的儿童，建议进行定期的眼科筛查[1,2]。最新综述指出，对于开始使用CFTR调节剂的儿童，建议在治疗前进行裂隙灯检查作为基线评估，并在治疗第一年进行眼科随访[6]。

Q 应该多久进行一次眼科检查？
A

具体的检查间隔尚未确定，但建议在治疗前进行基线检查，之后定期随访。特别是对于12岁以下的儿童，建议进行更密切的观察。

5. 标准治疗方法

Section titled “5. 标准治疗方法”

目前尚无针对依伐卡托相关白内障的既定特异性治疗方法。临床试验中报告的白内障均未被视为影响视功能，治疗重点如下。

  • 定期眼科筛查：早期发现白内障进展。
  • 观察：定期评估晶状体混浊的变化。

6. 病理生理学与详细发病机制

Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”

CFTR与伊伐卡托的分子机制

Section titled “CFTR与伊伐卡托的分子机制”

CFTR蛋白是外分泌腺的氯离子通道，在气道黏膜纤毛清除和胰酶分泌中发挥重要作用。已知CFTR有200多种致病突变，从蛋白质完全缺失到形成不稳定通道等多种类型[3]。CFTR从胚胎期开始在包括眼在内的多个组织中表达，据报道参与晶状体和眼表面上皮细胞的液体和离子转运[6]。

依伐卡托通过提高CFTR通道的开放概率来增加CFTR介导的氯离子转运[3]。使用CF患者支气管上皮细胞的体外研究表明，依伐卡托可改善异常CFTR介导的离子转运，并带来以下效果。

  • 气道表面液体量增加
  • 纤毛摆动频率增加

白内障发病机制

Section titled “白内障发病机制”

依伐卡托相关白内障的确切病理生理学仍不清楚[1,6]。在出生后7至35天的幼年大鼠中进行的临床前研究显示，即使剂量低至人类最大推荐剂量的0.1倍，也会发生白内障[2]，但大鼠和人类的眼睛发育存在已知差异，将动物实验结果直接外推至人类存在局限性[5,6]。有报道称，在妊娠期或哺乳期暴露于依来卡托/替扎卡托/依伐卡托的婴儿中出现先天性白内障病例，因此子宫内及围产期暴露对晶状体的影响备受关注[5,6]。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”

目前正在进行额外研究，以评估服用依伐卡托的儿童患者发生白内障的风险[5,6]。

随着替扎卡托/依伐卡托被广泛处方给携带F508del突变（存在于90%的CF患者中）的患者，未来服用含依伐卡托制剂的患者数量预计将大幅增加[4]。因此，积累关于依伐卡托相关白内障的发生率和长期影响的数据已成为重要课题，利用FAERS等真实世界药物警戒数据进行信号检测的工作也在持续进行中[7]。

8. 参考文献

Section titled “8. 参考文献”
  1. McColley SA. A safety evaluation of ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opin Drug Saf. 2016;15(5):709-715. doi:10.1517/14740338.2016.1165666. PMID: 26968005
  2. Talamo Guevara M, McColley SA. The safety of lumacaftor and ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opin Drug Saf. 2017;16(11):1305-1311. doi:10.1080/14740338.2017.1372419. PMID: 28846049
  3. Kramer EL, Clancy JP. CFTR Modulator Therapies in Pediatric Cystic Fibrosis: Focus on Ivacaftor. Expert Opin Orphan Drugs. 2016;4(10):1033-1042. doi:10.1080/21678707.2016.1226800. PMID: 28042521; PMCID: PMC5193376
  4. Ridley K, Condren M. Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor: The First Triple-Combination Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Modulating Therapy. J Pediatr Pharmacol Ther. 2020;25(3):192-197. doi:10.5863/1551-6776-25.3.192. PMID: 32265602
  5. Zhu Y, Li D, Reyes-Ortega F, Chinnery HR, Schneider-Futschik EK. Ocular development after highly effective modulator treatment early in life. Front Pharmacol. 2023;14:1265138. doi:10.3389/fphar.2023.1265138. PMID: 37795027; PMCID: PMC10547496
  6. Schneider-Futschik EK, Zhu Y, Li D, et al. The role of CFTR in the eye, and the effect of early highly effective modulator treatment for cystic fibrosis on eye health. Prog Retin Eye Res. 2024;103:101299. doi:10.1016/j.preteyeres.2024.101299. PMID: 39245300
  7. Ali A, Dockery PW, Downes DG, VanderVeen DK, Elhusseiny AM. Primary suspect drugs of cataracts in pediatric patients: FDA adverse events reporting database analysis. J Cataract Refract Surg. 2025;51(12):1044-1050. doi:10.1097/j.jcrs.0000000000001738. PMID: 40643173

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