伊伐卡托诱发的白内障（囊性纤维化）
1. 什么是伊伐卡托诱发的白内障？
Section titled “1. 什么是伊伐卡托诱发的白内障？”囊性纤维化（cystic fibrosis：CF）是一种由囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）蛋白缺陷引起的常染色体隐性遗传病。其特点是反复发生肺部感染和胰腺功能不全，目前已知CFTR蛋白存在200多种致病突变。
伊伐卡托（ivacaftor）是最早上市的、直接靶向CFTR功能的治疗药物之一。它最初是为了治疗由G551D突变等门控突变（影响通道开闭的突变）引起的CF而研发的[3]。随后出现了Trikafta（tezacaftor/ivacaftor/elexacaftor），研究显示，对于至少携带一个F508del突变的患者，它可以恢复CFTR功能；F508del突变见于90%的CF患者[4]。
伊伐卡托一个值得注意的不良反应是，据报道可能在儿童中引起非先天性白内障（noncongenital cataracts）[1,2]。随着Trikafta的普及，预计服用含伊伐卡托制剂的CF患者数量将大幅增加，因此眼科医生应了解这一疾病[6]。
在成人中，尚未明确证实存在类似风险。
2. 主要症状和临床表现
Section titled “2. 主要症状和临床表现”在临床试验中，伊伐卡托相关白内障不被认为会影响视功能（visually significant）。因此，患者本人通常很少会主诉相关症状。
报告的白内障类型如下。
- 皮质性白内障（cortical cataracts）：在2～6岁患者中，伊伐卡托单药治疗后有相关报告[1]。
- 后囊下白内障（posterior subcapsular cataracts）：在12岁及以上患者中，鲁马卡托与伊伐卡托联合治疗后有相关报告[2]。
- 未分类白内障：在6～11岁患者中，鲁马卡托与伊伐卡托联合治疗后发现白内障，但未确定具体类型[2]。
在使用大鼠进行的临床前研究中，也有伊伐卡托相关白内障的报告[1,5]。
3. 病因和风险因素
Section titled “3. 病因和风险因素”伊伐卡托相关白内障既有伊伐卡托单药治疗的报告，也有与其他CFTR调节剂（如鲁马卡托）联合治疗的报告。
Vertex Pharmaceuticals开展的研究中按年龄划分的发生率如下。
| 年龄组 | 发生率 | 开始治疗后的时间 |
|---|---|---|
| 2～6岁 | 4.17%（1/24例） | 84周以内 |
| 6～11岁 | 1.72%（1/58例） | 24周以内 |
| 12岁及以上 | 0.57%（1/176例） | 96周内 |
观察到年龄越小的儿童发病率越高的趋势[1,2]。不过，低龄患者与高龄患者之间风险水平的差异尚未完全明确。无法完全排除其他合并症及其对伊伐卡托相关白内障发生的影响。使用FDA不良事件报告系统（FAERS）对儿童白内障进行的药物警戒分析也显示，伊伐卡托（reporting odds ratio：30.75）以及elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor联合用药（ROR：15.58）存在较强的不均衡信号，进一步支持了对CFTR调节剂整体保持警惕的必要性[7]。
一般认为，药物性白内障的风险因素包括长期吸入或口服类固醇8)。需要区分药物本身的作用与治疗对象疾病及合并症的影响。
伊伐卡托导致白内障的机制被认为不同于类固醇所致白内障，但其详细机制尚未明确。
报告的发病率为：2～6岁4.17%，6～11岁1.72%，12岁及以上0.57%，呈现年龄越小发病率越高的趋势。不过，各项研究的病例数有限，不同年龄组之间的风险差异尚未完全阐明。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”Vertex Pharmaceuticals建议CF患者开始伊伐卡托治疗时接受以下眼科检查。
- 基线检查：在开始使用含伊伐卡托的制剂前进行的眼科检查。记录晶状体的状态。
- 随访检查：开始治疗后的定期眼科检查。目的是早期发现白内障。
尤其建议对12岁以下儿童进行定期眼科筛查[1,2]。最新综述认为，对于开始使用CFTR调节剂的儿童，宜在治疗开始前通过裂隙灯检查进行基线评估，并在治疗第1年进行眼科随访[6]。
在散瞳状态下通过裂隙灯显微镜检查评估晶状体混浊。核性混浊采用裂隙灯法检查，皮质混浊和后囊下混浊也可通过透照法确认。
虽然尚未确定具体的检查间隔，但建议在治疗开始前进行基线检查，之后定期随访。尤其对于12岁以下儿童，宜进行更仔细的观察。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”截至目前，尚无针对伊伐卡托相关白内障的确立性特异性治疗方法。临床试验中报告的白内障均未被认为会影响视功能，因此治疗主要包括以下内容：
- 定期眼科筛查：早期发现白内障进展。
- 观察随访：定期评估晶状体混浊的变化。
如果发现影响视功能的白内障，应与其他类型的白内障一样，考虑进行超声乳化吸除术（PEA）和人工晶状体植入术。儿童为预防弱视，术后可能需要配戴眼镜或隐形眼镜矫正，以及进行遮盖训练等。这并不意味着临床试验中报告的轻微混浊需要手术治疗。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”CFTR和伊伐卡托的分子机制
Section titled “CFTR和伊伐卡托的分子机制”CFTR蛋白是外分泌腺中的氯离子通道，在气道黏液纤毛清除和胰酶分泌中发挥重要作用。目前已知有200多种致病性CFTR变异，从导致蛋白完全缺失的变异，到形成不稳定通道的变异，类型多样[3]。CFTR从胎儿期起就在包括眼睛在内的多个组织中表达，据报道也参与晶状体和眼表上皮细胞中的液体及离子运输[6]。
伊伐卡托通过提高CFTR通道的开放概率（opening probability），增加CFTR介导的氯离子转运[3]。一项使用CF患者支气管上皮细胞进行的体外研究显示，伊伐卡托可改善异常CFTR介导的离子转运，并产生以下作用：
- 气道表面液体量增加
- 纤毛摆动频率（ciliary beat frequency）增加
白内障的发生机制
Section titled “白内障的发生机制”伊伐卡托相关白内障的确切病理生理机制仍不清楚[1,6]。在一项对出生后7～35天幼年大鼠使用伊伐卡托的临床前研究中，即使使用相当于人类最大推荐剂量0.1倍的低剂量，也有白内障发生的报告[2]。但是，大鼠与人类的眼部发育存在已知差异，因此将动物实验结果直接外推至人类存在局限性[5,6]。在妊娠期间或哺乳期间暴露于依伐卡托/特扎卡托/伊伐卡托的婴儿中，也有先天性白内障的病例报告，因此人们关注宫内及围产期暴露对晶状体的影响[5,6]。
以下机制被提出作为假说，但均尚未得到证实。
- 离子转运的变化：CFTR也可能表达于晶状体上皮细胞。氯离子转运的变化可能影响晶状体内的离子环境。
- 与眼部发育的相互作用：大鼠与人类的眼部发育时间进程不同。幼年眼发育阶段的CFTR功能变化可能影响晶状体形成。
- 对晶状体上皮细胞的直接作用：上皮细胞正常的离子转运对于维持晶状体透明性不可或缺，而这一功能可能受到损害。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段的报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段的报告）”目前正在开展进一步研究，以评估服用伊伐卡托的儿童患者发生白内障的风险[5,6]。
随着特立卡夫他广泛用于携带F508del突变（存在于90%的CF患者中）的患者，预计今后服用含伊伐卡托制剂的患者人数将大幅增加[4]。因此，积累有关伊伐卡托相关白内障发生率及长期影响的数据已成为重要课题，同时也在持续利用FAERS等真实世界药物警戒数据进行信号检测[7]。
目前也在研究雷帕霉素和他汀类药物对囊性纤维化相关症状的辅助作用，但其对眼科并发症的影响尚不清楚。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- McColley SA. A safety evaluation of ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opin Drug Saf. 2016;15(5):709-715. doi:10.1517/14740338.2016.1165666. PMID: 26968005
- Talamo Guevara M, McColley SA. The safety of lumacaftor and ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opin Drug Saf. 2017;16(11):1305-1311. doi:10.1080/14740338.2017.1372419. PMID: 28846049
- Kramer EL, Clancy JP. CFTR Modulator Therapies in Pediatric Cystic Fibrosis: Focus on Ivacaftor. Expert Opin Orphan Drugs. 2016;4(10):1033-1042. doi:10.1080/21678707.2016.1226800. PMID: 28042521; PMCID: PMC5193376
- Ridley K, Condren M. Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor: The First Triple-Combination Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Modulating Therapy. J Pediatr Pharmacol Ther. 2020;25(3):192-197. doi:10.5863/1551-6776-25.3.192. PMID: 32265602
- Zhu Y, Li D, Reyes-Ortega F, Chinnery HR, Schneider-Futschik EK. Ocular development after highly effective modulator treatment early in life. Front Pharmacol. 2023;14:1265138. doi:10.3389/fphar.2023.1265138. PMID: 37795027; PMCID: PMC10547496
- Schneider-Futschik EK, Zhu Y, Li D, et al. The role of CFTR in the eye, and the effect of early highly effective modulator treatment for cystic fibrosis on eye health. Prog Retin Eye Res. 2024;103:101299. doi:10.1016/j.preteyeres.2024.101299. PMID: 39245300
- Ali A, Dockery PW, Downes DG, VanderVeen DK, Elhusseiny AM. Primary suspect drugs of cataracts in pediatric patients: FDA adverse events reporting database analysis. J Cataract Refract Surg. 2025;51(12):1044-1050. doi:10.1097/j.jcrs.0000000000001738. PMID: 40643173
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