이바카프토르 유발 백내장 (낭포성 섬유증)

한눈에 보는 포인트

이 질환의 요점

• 낭포성 섬유증(CF) 치료제인 이바카프토르를 포함한 CFTR 조절제는 소아에서 비선천성 백내장을 유발할 수 있습니다.
• 피질백내장 및 낭하백내장이 보고되었으나, 모두 시기능에 영향을 미치는 것으로 간주되지는 않습니다.
• 26세에서 4.17%, 611세에서 1.72%, 12세 이상에서 0.57%로 연령이 어릴수록 발생률이 높은 경향이 있습니다.
• 백내장의 정확한 발병 기전은 현재로서는 알려져 있지 않습니다.
• CFTR 조절제 시작 시 기준 안과 검사와 이후 정기적인 추적 관찰이 권장됩니다.

1. 이바카프토르 유발 백내장이란?

낭포성 섬유증(CF)은 낭포성 섬유증 막횡단 전도 조절자(CFTR) 단백질의 결함으로 인해 발생하는 상염색체 열성 유전 질환입니다. 재발성 폐 감염과 췌장 기능 부전을 특징으로 하며, CFTR 단백질에는 200개 이상의 알려진 병원성 돌연변이가 존재합니다.

이바카프토르(ivacaftor)는 CFTR 기능을 직접 표적으로 하는 최초의 시판 치료제 중 하나입니다. 처음에는 G551D와 같은 게이팅 돌연변이(채널 개폐와 관련된 돌연변이)로 인한 CF 치료를 위해 개발되었습니다[3]. 이후 트리카프타(Trikafta: 테자카프토르/이바카프토르/엘렉사카프토르)가 등장하여 CF 환자의 90%에서 발견되는 F508del 돌연변이를 적어도 하나 가진 환자에서 CFTR 기능을 회복시키는 것으로 나타났습니다[4].

이바카프토르의 주목할 만한 부작용 중 하나는 소아에서 비선천성 백내장(noncongenital cataracts)을 유발할 가능성이 보고된 것입니다[1,2]. 트리카프타의 보급에 따라 앞으로 이바카프토르 함유 제제를 복용하는 CF 환자가 크게 증가할 것으로 예상되므로, 안과 의사가 인지해야 할 질환입니다[6].

Q 낭포성 섬유증 환자 모두 백내장 위험이 있습니까?

A

백내장 위험은 이바카프토르를 포함한 CFTR 조절제를 복용하는 환자에서 보고되었습니다. CFTR 조절제를 복용하지 않는 CF 환자에서는 이 약물 유발 백내장 위험이 해당되지 않습니다.

2. 주요 증상 및 임상 소견

자각 증상

임상 시험에서 이바카프토르 관련 백내장은 시각 기능에 영향을 미치는 것으로 간주되지 않았습니다. 따라서 환자가 자각 증상을 호소하는 경우는 드물 것으로 생각됩니다.

임상 소견

보고된 백내장의 종류는 다음과 같습니다.

• 피질 백내장: 2~6세 환자에서 이바카프토르 단독 요법 후 보고됨[1].
• 낭하 백내장: 12세 이상 환자에서 루마카프토르와 이바카프토르 병용 요법 후 보고됨[2].
• 분류되지 않은 백내장: 6~11세 환자에서 루마카프토르와 이바카프토르 병용 후 백내장이 확인되었으나 정확한 유형은 확인되지 않음[2].

이바카프터 관련 백내장은 전임상 단계의 쥐를 이용한 연구에서도 보고되었습니다 [1,5].

3. 원인 및 위험 요인

이바카프터 관련 백내장은 이바카프터 단독 요법 및 루마카프터 등 다른 CFTR 조절제와의 병용 요법 모두에서 보고되었습니다.

Vertex Pharmaceuticals사가 수행한 연구에서 연령별 발생률은 다음과 같습니다.

연령대	발생률	치료 시작 후 기간
2~6세	4.17%(1/24례)	84주 이내
6~11세	1.72%(1/58례)	24주 이내
12세 이상	0.57%(1/176예)	96주 이내

어린 소아일수록 발생률이 높은 경향이 관찰됩니다[1,2]. 그러나 소아 환자와 연장 환자 간의 위험 수준 차이는 완전히 정의되지 않았습니다. 추가 동반 질환 및 이들이 이바카프토르 관련 백내장 발생에 미치는 영향을 완전히 배제할 수 없습니다. FDA 이상반응 보고 시스템(FAERS)을 이용한 소아 백내장 약물감시 분석에서도 이바카프토르(reporting odds ratio: 30.75) 및 엘렉사카프토르/테자카프토르/이바카프토르 병용(ROR: 15.58)이 높은 불균형 신호를 보여, CFTR 조절제 전체에 대한 주의 경고를 뒷받침합니다[7].

Q 백내장 위험은 연령에 따라 다른가요?

A

보고된 발생률은 26세에서 4.17%, 611세에서 1.72%, 12세 이상에서 0.57%로, 어린 소아일수록 높은 경향이 있습니다. 그러나 각 연구의 증례 수가 제한적이며, 연령대별 위험 차이는 완전히 밝혀지지 않았습니다.

예방 및 일상 관리

CFTR 조절제(이바카프토르 함유 제제)를 시작할 때는 반드시 치료 시작 전에 기준 안과 검사를 받으십시오. 이후에도 주치의의 지시에 따라 정기적인 안과 추적 관찰을 지속하십시오.

4. 진단 및 검사 방법

Vertex Pharmaceuticals사는 CF 환자가 이바카프토르 치료를 시작할 때 다음과 같은 안과 검사를 권장합니다.

• 기준 검사: 이바카프토르 함유 제제 투여 시작 전에 실시하는 안과 검사. 수정체 상태를 기록합니다.
• 추적 검사: 치료 시작 후 정기적인 안과 검사. 백내장 조기 발견을 목적으로 합니다.

특히 12세 미만 소아의 경우 정기적인 안과 검진이 권장됩니다[1,2]. 최근 리뷰에 따르면 CFTR 조절제를 시작하는 소아의 경우 치료 시작 전 세극등 검사를 통한 기준 평가와 치료 첫 해 동안의 안과 추적 관찰이 바람직합니다[6].

Q 얼마나 자주 안과 검사를 받아야 합니까?

A

구체적인 검사 간격은 확립되지 않았지만, 치료 시작 전 기준 검사와 이후 정기적인 추적 관찰이 권장됩니다. 특히 12세 미만 소아의 경우 더 주의 깊은 경과 관찰이 바람직합니다.

5. 표준 치료법

이바카프토르 관련 백내장에 대한 확립된 특이적 치료법은 현재까지 보고되지 않았습니다. 임상 시험에서 보고된 백내장은 모두 시기능에 영향을 미치는 것으로 간주되지 않았으며, 치료의 중심은 다음과 같습니다.

• 정기적인 안과 검진: 백내장 진행을 조기에 발견합니다.
• 경과 관찰: 수정체 혼탁의 변화를 정기적으로 평가합니다.

치료 시 주의사항

이바카프토르 관련 백내장이 발견된 경우에도 CFTR 조절제 중단에 대해서는 호흡기내과 의사와 충분히 협의해야 합니다. CFTR 조절제는 CF 환자의 호흡 기능 및 생명 예후에 큰 영향을 미치므로, 안과 소견만으로 쉽게 중단을 결정해서는 안 됩니다.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

CFTR과 이바카프토르의 분자 기전

CFTR 단백질은 기도 점막 섬모 청소 및 췌장 효소 분비에 중요한 역할을 하는 외분비선의 염소 채널입니다. CFTR에는 200개 이상의 병원성 변이가 알려져 있으며, 단백질이 완전히 결핍된 것부터 불안정한 채널을 형성하는 것까지 다양합니다[3]. CFTR은 배아기부터 눈을 포함한 여러 조직에서 발현되며, 수정체 및 안구 표면 상피 세포에서 액체 및 이온 수송에 관여하는 것으로 보고되었습니다[6].

이바카프토르는 CFTR 채널의 개방 확률(opening probability)을 높여 CFTR을 통한 염소 이온 수송을 증가시킵니다[3]. CF 환자의 기관지 상피 세포를 이용한 시험관 연구에서 이바카프토르가 비정상적인 CFTR을 통한 이온 수송을 개선하여 다음과 같은 효과를 나타내는 것으로 확인되었습니다.

• 기도 표면액량 증가
• 섬모 박동 주파수 증가

백내장 발생 기전

이바카프토르 관련 백내장의 정확한 병태생리는 여전히 알려져 있지 않습니다[1,6]. 생후 7~35일의 어린 쥐에 이바카프토르를 투여한 전임상 시험에서 인간 최대 권장 용량의 0.1배에 해당하는 저용량에서도 백내장 발생이 보고되었으나[2], 쥐와 인간의 눈 발달에는 알려진 차이가 있어 동물 실험 결과를 인간에 직접 적용하는 데는 한계가 있습니다[5,6]. 임신 중 또는 수유 중 엘렉사카프토르/테자카프토르/이바카프토르에 노출된 영아에서 선천성 백내장이 보고된 사례도 있어, 자궁 내 및 주산기 노출 시 수정체에 미치는 영향이 주목받고 있습니다[5,6].

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7. 최신 연구 및 향후 전망 (연구 단계 보고)

환자분께: 반드시 읽어주세요

다음 내용은 현재 연구 단계 또는 임상 시험 중인 것으로, 일반 병원에서 받을 수 있는 표준 치료가 아닙니다. 향후 의료 발전에 관한 전문가용 참고 정보입니다.

이바카프토르를 복용 중인 소아 환자에서 백내장 형성 위험을 평가하기 위한 추가 연구가 현재 진행 중입니다[5,6].

트리카프타가 F508del 돌연변이(CF 환자의 90%에 존재)를 가진 환자에게 널리 처방되면서, 향후 이바카프토르 함유 제제를 복용하는 환자 수가 크게 증가할 것으로 예상됩니다[4]. 이에 따라 이바카프토르 관련 백내장의 발생률 및 장기적 영향에 관한 데이터 축적이 중요한 과제가 되고 있으며, FAERS 등의 실제 임상 약물감시 데이터를 활용한 신호 검출도 지속적으로 이루어지고 있습니다[7].

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8. 참고문헌

1. McColley SA. A safety evaluation of ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opin Drug Saf. 2016;15(5):709-715. doi:10.1517/14740338.2016.1165666. PMID: 26968005
2. Talamo Guevara M, McColley SA. The safety of lumacaftor and ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opin Drug Saf. 2017;16(11):1305-1311. doi:10.1080/14740338.2017.1372419. PMID: 28846049
3. Kramer EL, Clancy JP. CFTR Modulator Therapies in Pediatric Cystic Fibrosis: Focus on Ivacaftor. Expert Opin Orphan Drugs. 2016;4(10):1033-1042. doi:10.1080/21678707.2016.1226800. PMID: 28042521; PMCID: PMC5193376
4. Ridley K, Condren M. Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor: The First Triple-Combination Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Modulating Therapy. J Pediatr Pharmacol Ther. 2020;25(3):192-197. doi:10.5863/1551-6776-25.3.192. PMID: 32265602
5. Zhu Y, Li D, Reyes-Ortega F, Chinnery HR, Schneider-Futschik EK. Ocular development after highly effective modulator treatment early in life. Front Pharmacol. 2023;14:1265138. doi:10.3389/fphar.2023.1265138. PMID: 37795027; PMCID: PMC10547496
6. Schneider-Futschik EK, Zhu Y, Li D, et al. The role of CFTR in the eye, and the effect of early highly effective modulator treatment for cystic fibrosis on eye health. Prog Retin Eye Res. 2024;103:101299. doi:10.1016/j.preteyeres.2024.101299. PMID: 39245300
7. Ali A, Dockery PW, Downes DG, VanderVeen DK, Elhusseiny AM. Primary suspect drugs of cataracts in pediatric patients: FDA adverse events reporting database analysis. J Cataract Refract Surg. 2025;51(12):1044-1050. doi:10.1097/j.jcrs.0000000000001738. PMID: 40643173