이바카프터 유발 백내장(낭성 섬유증)

이 질환의 핵심 사항

• 낭성 섬유증(CF) 치료제인 이바카프터를 포함한 CFTR 조절제는 소아에게 후천성 백내장을 일으킬 수 있습니다.
• 피질 백내장과 후낭하 백내장이 보고되었지만, 어느 것도 시기능에 영향을 미치는 것으로 간주되지는 않았다.
• 연령이 낮을수록 발생률이 높은 경향이 있다. 26세에서는 4.17%, 611세에서는 1.72%, 12세 이상에서는 0.57%였다.
• 백내장이 발생하는 정확한 기전은 현재까지 알려져 있지 않다.
• CFTR 조절제 투여를 시작할 때 기준 안과 검사를 시행하고 이후 정기적으로 추적 관찰하는 것이 권장된다.

1. 이바카프터 유발 백내장이란

낭성 섬유증(cystic fibrosis：CF)은 낭성 섬유증 막관통 전도 조절인자(CFTR) 단백질의 결함으로 발생하는 상염색체 열성 유전질환이다. 반복적인 폐 감염과 췌장 기능 부전을 특징으로 하며, CFTR 단백질에는 200개 이상의 알려진 질병 유발 변이가 있다.

이바카프터(ivacaftor)는 CFTR 기능을 직접 표적으로 하는 최초의 시판 치료제 중 하나이다. 처음에는 G551D 변이와 같은 게이팅 변이(채널의 개폐에 관여하는 변이)로 인한 CF를 치료하기 위해 개발되었다[3]. 이후 트리카프타(Trikafta：tezacaftor/ivacaftor/elexacaftor)가 등장했으며, CF 환자의 90%에서 발견되는 F508del 변이를 하나 이상 가진 환자에서 CFTR 기능을 회복시키는 것으로 나타났다[4].

이바카프터의 주목할 만한 부작용 중 하나로 소아에서 비선천성 백내장(noncongenital cataracts)을 유발할 가능성이 보고되었다[1,2]. 트리카프타의 사용이 확대됨에 따라 앞으로 이바카프터 함유 제제를 복용하는 CF 환자가 크게 증가할 것으로 예상되므로, 안과 의사가 알아두어야 할 질환이다[6].

성인에서는 이와 유사한 위험이 명확히 확인되지 않았다.

Q 낭성 섬유증 환자는 모두 백내장 위험이 있는가?

A

백내장 위험이 보고된 대상은 이바카프터를 포함한 CFTR 조절제를 복용하는 환자이다. CFTR 조절제를 복용하지 않는 CF 환자에게는 이러한 약물 유발 백내장 위험이 해당되지 않는다.

2. 주요 증상과 임상 소견

자각 증상

임상시험에서 이바카프터 관련 백내장은 시기능에 영향을 미치는 상태(visually significant)로 간주되지 않았다. 따라서 환자 스스로 증상을 호소하는 경우는 드문 것으로 생각된다.

임상 소견

보고된 백내장 유형은 다음과 같다.

• 피질 백내장(cortical cataracts): 2~6세 환자에서 이바카프터 단독요법 후 보고되었다[1].
• 후낭하 백내장(posterior subcapsular cataracts): 12세 이상 환자에서 루마카프터와 이바카프터 병용요법 후 보고되었다[2].
• 분류되지 않은 백내장: 6~11세 환자에서 루마카프터와 이바카프터 병용 후 백내장이 확인되었지만, 정확한 유형은 특정되지 않았다[2].

전임상 단계의 랫트를 이용한 연구에서도 이바카프터 관련 백내장이 보고되었다[1,5].

3. 원인과 위험 요인

이바카프터 관련 백내장은 이바카프터 단독요법과 루마카프터 등 다른 CFTR 조절제와의 병용요법 모두에서 보고되었다.

Vertex Pharmaceuticals가 실시한 연구에서 연령별 발생률은 다음과 같다.

연령대	발생률	치료 시작 후 기간
2~6세	4.17%(1/24건)	84주 이내
6~11세	1.72%(1/58건)	24주 이내
12세 이상	0.57%(1/176례)	96주 이내

어린 소아일수록 발생률이 높은 경향이 관찰된다[1,2]. 그러나 어린 환자와 나이가 많은 환자 사이의 위험 수준 차이는 완전히 정립되지 않았다. 추가적인 동반 질환이나 이러한 질환이 이바카프토르 관련 백내장 발생에 미치는 영향을 완전히 배제할 수는 없다. FDA 이상사례 보고 시스템(FAERS)을 이용한 소아 백내장 약물감시 분석에서도 이바카프토르(reporting odds ratio: 30.75) 및 엘렉사카프토르/테자카프토르/이바카프토르 병용요법(ROR: 15.58)이 높은 불균형 신호를 보여, CFTR 조절제 전체에 대한 주의가 필요함을 뒷받침했다[7].

일반적인 약물성 백내장의 위험 요인으로는 흡입 또는 경구 스테로이드의 장기 사용이 알려져 있다⁸⁾. 약물 자체의 영향과 치료 대상 질환 및 동반 질환의 영향을 구분할 필요가 있다.

이바카프토르에 의한 백내장의 기전은 스테로이드에 의한 백내장과는 다른 것으로 생각되지만, 자세한 내용은 밝혀지지 않았다.

Q 나이에 따라 백내장 위험이 다른가요?

A

보고된 발생률은 26세에서 4.17%, 611세에서 1.72%, 12세 이상에서 0.57%로, 어린 소아일수록 높은 경향이 있다. 그러나 각 연구의 증례 수가 제한적이어서 연령대별 위험 차이는 완전히 밝혀지지 않았다.

예방 및 일상 관리

CFTR 조절제(이바카프토르 함유 제제)를 시작할 때는 반드시 치료 시작 전에 기준선 안과 검사를 받으세요. 그 후에도 담당 의사의 지시에 따라 정기적인 안과 추적 관찰을 계속하세요.

4. 진단 및 검사 방법

Vertex Pharmaceuticals는 CF 환자가 이바카프토르 치료를 시작할 때 다음과 같은 안과 검사를 받도록 권고하고 있다.

• 기준선 검사: 이바카프토르 함유 제제 투여를 시작하기 전에 시행하는 안과 검사. 수정체의 상태를 기록한다.
• 추적 검사: 치료 시작 후 정기적으로 시행하는 안과 검사. 백내장을 조기에 발견하는 것이 목적이다.

특히 12세 미만의 소아에게는 정기적인 안과 선별검사가 권장된다[1,2]. 최신 검토에서는 CFTR 조절제를 시작하는 소아에게 치료 시작 전 세극등검사를 통한 기준선 평가와 치료 첫해의 안과 추적 관찰이 바람직하다고 제시한다[6].

수정체 혼탁은 산동 후 세극등현미경검사로 평가한다. 핵 혼탁은 세극등법으로, 피질 혼탁과 후낭하 혼탁은 투과조명법으로도 확인한다.

Q 얼마나 자주 안과 검사를 받아야 하나요?

A

구체적인 검사 간격은 확립되지 않았지만, 치료 시작 전 기준선 검사와 이후 정기적인 추적 관찰이 권장된다. 특히 12세 미만의 소아에서는 더욱 주의 깊은 경과 관찰이 바람직하다.

5. 표준 치료법

현재 이바카프토르 관련 백내장에 대해 확립된 특정 치료법은 보고되지 않았다. 임상시험에서 보고된 백내장은 모두 시기능에 영향을 미치는 것으로 간주되지 않았으므로, 치료의 중심은 다음과 같다.

• 정기적인 안과 선별검사: 백내장의 진행을 조기에 발견한다.
• 경과 관찰: 수정체 혼탁의 변화를 정기적으로 평가한다.

시기능에 영향을 미치는 백내장이 발견되면 다른 형태의 백내장과 마찬가지로 초음파 수정체유화흡인술(PEA) 및 인공수정체 삽입술을 고려한다. 소아에서는 약시 예방을 위해 수술 후 안경·콘택트렌즈 교정이나 가림훈련 등이 필요할 수 있다. 임상시험에서 보고된 경미한 혼탁에 수술이 필요했다는 의미는 아니다.

치료 시 주의사항

이바카프토르 관련 백내장이 발견된 경우에도 CFTR 조절제 중단 여부는 호흡기내과 의사와 충분히 상의해야 한다. CFTR 조절제는 CF 환자의 호흡 기능과 생존 예후에 큰 영향을 미치므로, 안과 소견만으로 쉽게 중단을 결정해서는 안 된다.

6. 병태생리학 및 상세한 발병 기전

CFTR과 이바카프토르의 분자 기전

CFTR 단백질은 기도 점액섬모 청소와 췌장 효소 분비에 중요한 역할을 하는 외분비샘의 염소 이온 통로이다. 단백질이 완전히 결핍되는 변이부터 불안정한 통로를 형성하는 변이까지, 200가지가 넘는 병원성 CFTR 변이가 알려져 있다[3]. CFTR은 태아기부터 눈을 포함한 여러 조직에서 발현되며, 수정체와 안구 표면의 상피세포에서 체액 및 이온 수송에도 관여하는 것으로 보고되었다[6].

이바카프터는 CFTR 채널의 개방 확률(opening probability)을 높여 CFTR을 통한 염소 이온 수송을 증가시킨다[3]. CF 환자의 기관지 상피세포를 사용한 시험관 내 연구에서는 이바카프터가 비정상적인 CFTR을 통한 이온 수송을 개선하여 다음과 같은 효과를 나타내는 것으로 확인되었다.

• 기도 표면액 증가
• 섬모 박동 빈도(ciliary beat frequency) 증가

백내장 발생 기전

이바카프터 관련 백내장의 정확한 병태생리는 아직 밝혀지지 않았다[1,6]. 생후 7~35일의 어린 랫드에 이바카프터를 투여한 전임상 연구에서는 사람의 최대 권장 용량의 0.1배에 해당하는 저용량에서도 백내장 발생이 보고되었다[2]. 그러나 랫드와 사람의 눈 발달에는 알려진 차이가 있으므로 동물실험 결과를 사람에게 그대로 적용하는 데에는 한계가 있다[5,6]. 임신 중 또는 수유 중 엘렉사카프터/테자카프터/이바카프터에 노출된 영아에서 선천성 백내장이 보고된 사례도 있어, 자궁 내 및 주산기 노출 시 수정체에 미치는 영향이 주목되고 있다[5,6].

다음과 같은 기전이 가설로 제시되었지만, 어느 것도 입증되지 않았다.

• 이온 수송의 변화: CFTR은 수정체 상피세포에도 발현될 가능성이 있다. 염소 이온 수송의 변화가 수정체 내부의 이온 환경에 영향을 미칠 가능성이 있다.
• 눈 발달과의 상호작용: 랫드와 사람은 눈 발달의 시간 경과가 다르다. 어린 눈의 발달 단계에서 CFTR 기능이 변하면 수정체 형성에 영향을 미칠 가능성이 있다.
• 수정체 상피세포에 대한 직접 작용: 수정체의 투명성을 유지하려면 상피세포의 정상적인 이온 수송이 필수적이며, 이 기능이 손상될 가능성이 있다.

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7. 최신 연구와 향후 전망(연구 단계의 보고)

환자분께: 반드시 읽어 주세요

다음 내용은 현재 연구 단계에 있거나 임상시험 중인 것으로, 일반 병원에서 받을 수 있는 표준 치료가 아니다. 향후 의료 발전에 관한 전문가용 참고 정보이다.

현재 이바카프터를 복용하는 소아 환자에서 백내장 형성 위험을 평가하기 위한 추가 연구가 진행 중이다[5,6].

트리카프타가 F508del 변이(CF 환자의 90%에서 나타남)를 가진 환자에게 널리 처방되면서, 앞으로 이바카프터 함유 제제를 복용하는 환자 수가 크게 증가할 것으로 예상된다[4]. 이에 따라 이바카프터 관련 백내장의 발생률과 장기적 영향에 관한 자료를 축적하는 것이 중요한 과제가 되었으며, FAERS 등의 실제 임상 약물감시 자료를 활용한 신호 탐지도 계속 이루어지고 있다[7].

라파마이신과 스타틴에 대해서도 낭성 섬유증 관련 증상에 대한 보완적 효과가 연구되고 있지만, 안과적 합병증에 미치는 영향은 알려져 있지 않다.

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8. 참고문헌

1. McColley SA. A safety evaluation of ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opin Drug Saf. 2016;15(5):709-715. doi:10.1517/14740338.2016.1165666. PMID: 26968005
2. Talamo Guevara M, McColley SA. The safety of lumacaftor and ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opin Drug Saf. 2017;16(11):1305-1311. doi:10.1080/14740338.2017.1372419. PMID: 28846049
3. Kramer EL, Clancy JP. CFTR Modulator Therapies in Pediatric Cystic Fibrosis: Focus on Ivacaftor. Expert Opin Orphan Drugs. 2016;4(10):1033-1042. doi:10.1080/21678707.2016.1226800. PMID: 28042521; PMCID: PMC5193376
4. Ridley K, Condren M. Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor: The First Triple-Combination Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Modulating Therapy. J Pediatr Pharmacol Ther. 2020;25(3):192-197. doi:10.5863/1551-6776-25.3.192. PMID: 32265602
5. Zhu Y, Li D, Reyes-Ortega F, Chinnery HR, Schneider-Futschik EK. Ocular development after highly effective modulator treatment early in life. Front Pharmacol. 2023;14:1265138. doi:10.3389/fphar.2023.1265138. PMID: 37795027; PMCID: PMC10547496
6. Schneider-Futschik EK, Zhu Y, Li D, et al. The role of CFTR in the eye, and the effect of early highly effective modulator treatment for cystic fibrosis on eye health. Prog Retin Eye Res. 2024;103:101299. doi:10.1016/j.preteyeres.2024.101299. PMID: 39245300
7. Ali A, Dockery PW, Downes DG, VanderVeen DK, Elhusseiny AM. Primary suspect drugs of cataracts in pediatric patients: FDA adverse events reporting database analysis. J Cataract Refract Surg. 2025;51(12):1044-1050. doi:10.1097/j.jcrs.0000000000001738. PMID: 40643173
8. Miller KM, Oetting TA, Tweeten JP, Carter K, Lee BS, Lin S, et al. Cataract in the Adult Eye Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2022;129(1):P1-P126. doi:10.1016/j.ophtha.2021.10.006. PMID:34780842.