Cataracte induite par l’ivacaftor (mucoviscidose)

Points essentiels de cette maladie

• Les modulateurs de CFTR, notamment l’ivacaftor, un traitement de la mucoviscidose (CF), peuvent provoquer une cataracte non congénitale chez l’enfant.
• Des cataractes corticales et sous-capsulaires ont été rapportées, mais aucune des deux n’a été considérée comme ayant un impact sur la fonction visuelle.
• L’incidence tend à être plus élevée chez les jeunes enfants : 4,17 % entre 2 et 6 ans, 1,72 % entre 6 et 11 ans et 0,57 % à partir de 12 ans.
• Le mécanisme exact d’apparition de la cataracte reste actuellement inconnu.
• Un examen ophtalmologique initial au début d’un traitement par modulateur de CFTR, suivi d’un contrôle régulier, est recommandé.

1. Qu’est-ce qu’une cataracte induite par l’ivacaftor ?

La mucoviscidose (cystic fibrosis : CF) est une maladie génétique autosomique récessive causée par un défaut de la protéine régulatrice de la conductance transmembranaire de la mucoviscidose (CFTR). Elle se caractérise par des infections pulmonaires récurrentes et une insuffisance pancréatique. Plus de 200 mutations pathogènes connues existent dans la protéine CFTR.

L’ivacaftor est l’un des premiers traitements commercialisés ciblant directement la fonction de la CFTR. Il a d’abord été développé pour traiter la CF due à des mutations de type gating (mutations impliquées dans l’ouverture et la fermeture du canal), comme la mutation G551D[3]. Par la suite, Trikafta (tezacaftor/ivacaftor/elexacaftor) a été mis au point et il a été démontré qu’il restaurait la fonction de la CFTR chez les patients présentant au moins une mutation F508del, retrouvée chez 90 % des patients atteints de CF[4].

L’un des effets indésirables notables de l’ivacaftor est la possibilité de provoquer des cataractes non congénitales (noncongenital cataracts) chez l’enfant[1,2]. Avec la généralisation de Trikafta, le nombre de patients atteints de CF prenant des préparations contenant de l’ivacaftor devrait augmenter considérablement à l’avenir. Il s’agit donc d’une affection que les ophtalmologistes doivent connaître[6].

Chez l’adulte, un risque similaire n’a pas été clairement démontré.

Q Tous les patients atteints de mucoviscidose présentent-ils un risque de cataracte ?

A

Le risque de cataracte a été rapporté chez les patients prenant un modulateur de la CFTR contenant de l’ivacaftor. Chez les patients atteints de CF qui ne prennent pas de modulateur de la CFTR, le risque de cataracte médicamenteuse ne s’applique pas.

2. Principaux symptômes et signes cliniques

Symptômes ressentis

Dans les essais cliniques, les cataractes associées à l’ivacaftor n’ont pas été considérées comme ayant un impact sur la fonction visuelle (visually significant). Les patients sont donc probablement peu nombreux à ressentir ou à signaler eux-mêmes des symptômes.

Signes cliniques

Les types de cataractes rapportés sont les suivants :

• Cataractes corticales (cortical cataracts) : rapportées chez des patients âgés de 2 à 6 ans après une monothérapie par ivacaftor[1].
• Cataractes sous-capsulaires postérieures (posterior subcapsular cataracts) : rapportées chez des patients âgés de 12 ans ou plus après un traitement combiné par lumacaftor et ivacaftor[2].
• Cataractes non classées : une cataracte a été observée chez des patients âgés de 6 à 11 ans après l’association de lumacaftor et d’ivacaftor, mais son type exact n’a pas été identifié[2].

Des cataractes associées à l’ivacaftor ont également été rapportées dans des études précliniques menées chez le rat[1,5].

3. Causes et facteurs de risque

Des cataractes associées à l’ivacaftor ont été rapportées à la fois avec une monothérapie par ivacaftor et avec une association à d’autres modulateurs de la CFTR, comme le lumacaftor.

Le tableau ci-dessous présente l’incidence selon l’âge dans une étude menée par Vertex Pharmaceuticals.

Tranche d’âge	Incidence	Délai depuis le début du traitement
2–6 ans	4,17 % (1/24 cas)	Dans les 84 semaines
6–11 ans	1,72 % (1/58 cas)	Dans les 24 semaines
12 ans et plus	0,57 % (1/176 cas)	Dans les 96 semaines

L’incidence tend à être plus élevée chez les enfants plus jeunes[1,2]. Toutefois, la différence de niveau de risque entre les patients plus jeunes et plus âgés n’est pas entièrement définie. Il est impossible d’exclure complètement l’influence d’autres comorbidités ou leur impact sur l’apparition d’une cataracte liée à l’ivacaftor. Une analyse de pharmacovigilance des cataractes pédiatriques utilisant le système de notification des événements indésirables de la FDA (FAERS) a également montré des signaux de disproportion élevés pour l’ivacaftor (reporting odds ratio : 30.75) et l’association elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (ROR : 15.58), ce qui étaye la mise en garde concernant l’ensemble des modulateurs de CFTR[7].

L’utilisation prolongée de corticostéroïdes inhalés ou oraux est connue comme un facteur de risque des cataractes médicamenteuses en général⁸⁾. Il est nécessaire de distinguer l’effet du médicament lui-même de celui de la maladie traitée et des comorbidités.

Le mécanisme de la cataracte induite par l’ivacaftor serait différent de celui des cataractes induites par les corticostéroïdes, mais les détails n’ont pas encore été élucidés.

Q Le risque de cataracte varie-t-il selon l’âge ?

A

L’incidence rapportée est de 4,17 % chez les enfants de 2 à 6 ans, de 1,72 % chez ceux de 6 à 11 ans et de 0,57 % chez les personnes âgées de 12 ans ou plus, avec une tendance à être plus élevée chez les enfants plus jeunes. Toutefois, le nombre de cas dans chaque étude est limité et les différences de risque entre les groupes d’âge ne sont pas entièrement élucidées.

Prévention et soins quotidiens

Lors de l’instauration d’un modulateur de CFTR (médicament contenant de l’ivacaftor), faites impérativement réaliser un examen ophtalmologique initial avant le début du traitement. Par la suite, poursuivez régulièrement le suivi ophtalmologique conformément aux instructions de votre médecin traitant.

4. Diagnostic et méthodes d’examen

Vertex Pharmaceuticals recommande les examens ophtalmologiques suivants lors de l’instauration d’un traitement par ivacaftor chez les patients atteints de mucoviscidose.

• Examen initial : examen ophtalmologique réalisé avant le début de l’administration d’un médicament contenant de l’ivacaftor. L’état du cristallin est documenté.
• Examen de suivi : examen ophtalmologique régulier après le début du traitement. Il vise à détecter précocement une cataracte.

Un dépistage ophtalmologique régulier est particulièrement recommandé chez les enfants de moins de 12 ans[1,2]. Une revue récente indique que, chez les enfants commençant un modulateur de CFTR, une évaluation initiale par examen à la lampe à fente avant le traitement et un suivi ophtalmologique au cours de la première année de traitement sont souhaitables[6].

L’opacification du cristallin est évaluée par un examen biomicroscopique à la lampe à fente après dilatation pupillaire. L’opacification nucléaire est examinée par la méthode de la fente, tandis que les opacifications corticales et sous-capsulaires postérieures peuvent également être vérifiées par transillumination.

Q À quelle fréquence faut-il réaliser un examen ophtalmologique ?

A

Bien que l’intervalle précis entre les examens ne soit pas établi, un examen initial avant le début du traitement, suivi d’un suivi régulier, est recommandé. Une surveillance plus étroite est particulièrement souhaitable chez les enfants de moins de 12 ans.

5. Traitement standard

À ce jour, aucun traitement spécifique établi de la cataracte liée à l’ivacaftor n’a été rapporté. Aucune des cataractes signalées dans les essais cliniques n’a été considérée comme ayant un impact sur la fonction visuelle ; le traitement repose donc principalement sur les mesures suivantes.

• Dépistage ophtalmologique régulier : détecter précocement la progression de la cataracte.
• Surveillance : évaluer régulièrement les modifications de l’opacification du cristallin.

En cas de cataracte affectant la fonction visuelle, une phacoémulsification par ultrasons (PEA) et l’implantation d’une lentille intraoculaire peuvent être envisagées, comme pour les autres formes de cataracte. Chez l’enfant, une correction par lunettes ou lentilles de contact ainsi qu’un traitement par occlusion peuvent être nécessaires après l’intervention afin de prévenir l’amblyopie. Cela ne signifie pas qu’une intervention était nécessaire pour les opacifications légères signalées dans les essais cliniques.

Points importants concernant le traitement

Même lorsqu’une cataracte liée à l’ivacaftor est découverte, l’arrêt du modulateur de CFTR doit être discuté attentivement avec le pneumologue. Les modulateurs de CFTR jouent un rôle majeur dans la fonction respiratoire et le pronostic vital des patients atteints de mucoviscidose ; il ne faut donc pas décider trop facilement de les arrêter sur la seule base des constatations ophtalmologiques.

6. Physiopathologie et mécanisme détaillé d’apparition

Mécanisme moléculaire de CFTR et de l’ivacaftor

La protéine CFTR est un canal chlorure des glandes exocrines qui joue un rôle important dans la clairance mucociliaire de la muqueuse des voies respiratoires et dans la sécrétion des enzymes pancréatiques. Plus de 200 variants pathogènes de CFTR sont connus, allant de ceux qui entraînent une absence complète de la protéine à ceux qui forment un canal instable[3]. CFTR est exprimé dans plusieurs tissus, dont l’œil, dès la période fœtale, et il a été rapporté qu’il participe au transport des liquides et des ions dans les cellules épithéliales du cristallin et de la surface oculaire[6].

L’ivacaftor augmente la probabilité d’ouverture du canal CFTR (opening probability), ce qui accroît le transport du chlore par l’intermédiaire de CFTR[3]. Une étude in vitro menée sur des cellules épithéliales bronchiques de patients atteints de CF a montré que l’ivacaftor améliorait le transport ionique médié par un CFTR anormal et produisait les effets suivants :

• Augmentation du volume du liquide à la surface des voies respiratoires
• Augmentation de la fréquence des battements ciliaires (ciliary beat frequency)

Mécanisme de formation de la cataracte

La physiopathologie exacte de la cataracte associée à l’ivacaftor reste inconnue[1,6]. Dans des études précliniques, une cataracte a été observée chez de jeunes rats âgés de 7 à 35 jours ayant reçu de l’ivacaftor, même à une faible dose correspondant à 0,1 fois la dose maximale recommandée chez l’être humain[2]. Cependant, il existe des différences connues dans le développement de l’œil entre le rat et l’être humain, ce qui limite l’extrapolation directe des résultats des études animales à l’être humain[5,6]. Des cas de cataracte congénitale ont également été signalés chez des nourrissons exposés à l’elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor pendant la grossesse ou l’allaitement, ce qui suscite un intérêt pour les effets sur le cristallin en cas d’exposition in utero ou périnatale[5,6].

Les mécanismes suivants ont été proposés comme hypothèses, mais aucun n’a été démontré.

• Modification du transport ionique : le CFTR pourrait également être exprimé dans les cellules épithéliales du cristallin. Une modification du transport des ions chlorure pourrait influencer l’environnement ionique à l’intérieur du cristallin.
• Interaction avec le développement de l’œil : la chronologie du développement de l’œil diffère entre le rat et l’être humain. Une modification de la fonction du CFTR pendant le développement de l’œil immature pourrait influencer la formation du cristallin.
• Action directe sur les cellules épithéliales du cristallin : le transport ionique normal des cellules épithéliales est indispensable au maintien de la transparence du cristallin et pourrait être perturbé.

---

7. Recherches récentes et perspectives d’avenir (rapports au stade de la recherche)

À l’attention des patients : veuillez impérativement lire

Les informations suivantes sont actuellement au stade de la recherche ou des essais cliniques et ne constituent pas un traitement standard disponible dans les hôpitaux ordinaires. Il s’agit d’informations de référence destinées aux professionnels sur les progrès médicaux futurs.

Des études supplémentaires visant à évaluer le risque de formation d’une cataracte chez les patients pédiatriques prenant de l’ivacaftor sont actuellement en cours[5,6].

Comme Trikafta est désormais largement prescrit aux patients porteurs de la mutation F508del (présente chez 90 % des patients atteints de CF), le nombre de patients prenant des produits contenant de l’ivacaftor devrait fortement augmenter à l’avenir[4]. Dans ce contexte, l’accumulation de données sur l’incidence et les effets à long terme de la cataracte associée à l’ivacaftor constitue un enjeu important, et la détection de signaux à partir de données de pharmacovigilance en pratique réelle, telles que celles de FAERS, se poursuit également[7].

La rapamycine et les statines font également l’objet de recherches concernant leurs effets complémentaires sur les symptômes associés à la mucoviscidose, mais leur impact sur les complications ophtalmologiques reste inconnu.

---

8. Références

1. McColley SA. A safety evaluation of ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opin Drug Saf. 2016;15(5):709-715. doi:10.1517/14740338.2016.1165666. PMID: 26968005
2. Talamo Guevara M, McColley SA. The safety of lumacaftor and ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opin Drug Saf. 2017;16(11):1305-1311. doi:10.1080/14740338.2017.1372419. PMID: 28846049
3. Kramer EL, Clancy JP. CFTR Modulator Therapies in Pediatric Cystic Fibrosis: Focus on Ivacaftor. Expert Opin Orphan Drugs. 2016;4(10):1033-1042. doi:10.1080/21678707.2016.1226800. PMID: 28042521; PMCID: PMC5193376
4. Ridley K, Condren M. Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor: The First Triple-Combination Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Modulating Therapy. J Pediatr Pharmacol Ther. 2020;25(3):192-197. doi:10.5863/1551-6776-25.3.192. PMID: 32265602
5. Zhu Y, Li D, Reyes-Ortega F, Chinnery HR, Schneider-Futschik EK. Ocular development after highly effective modulator treatment early in life. Front Pharmacol. 2023;14:1265138. doi:10.3389/fphar.2023.1265138. PMID: 37795027; PMCID: PMC10547496
6. Schneider-Futschik EK, Zhu Y, Li D, et al. The role of CFTR in the eye, and the effect of early highly effective modulator treatment for cystic fibrosis on eye health. Prog Retin Eye Res. 2024;103:101299. doi:10.1016/j.preteyeres.2024.101299. PMID: 39245300
7. Ali A, Dockery PW, Downes DG, VanderVeen DK, Elhusseiny AM. Primary suspect drugs of cataracts in pediatric patients: FDA adverse events reporting database analysis. J Cataract Refract Surg. 2025;51(12):1044-1050. doi:10.1097/j.jcrs.0000000000001738. PMID: 40643173
8. Miller KM, Oetting TA, Tweeten JP, Carter K, Lee BS, Lin S, et al. Cataract in the Adult Eye Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2022;129(1):P1-P126. doi:10.1016/j.ophtha.2021.10.006. PMID:34780842.