Cataracte induite par l'ivacaftor (mucoviscidose)

Points clés en un coup d’œil

Points essentiels de cette maladie

• Les modulateurs CFTR contenant de l’ivacaftor, utilisés pour traiter la mucoviscidose (CF), peuvent provoquer des cataractes non congénitales chez les enfants.
• Des cataractes corticales et sous-capsulaires ont été rapportées, mais aucune n’est considérée comme affectant la fonction visuelle.
• L’incidence est plus élevée chez les jeunes enfants : 4,17 % entre 2 et 6 ans, 1,72 % entre 6 et 11 ans, et 0,57 % à partir de 12 ans.
• Le mécanisme exact de développement de la cataracte est actuellement inconnu.
• Un examen ophtalmologique de base et un suivi régulier sont recommandés lors de l’initiation d’un modulateur CFTR.

1. Qu’est-ce que la cataracte induite par l’ivacaftor ?

La mucoviscidose (fibrose kystique, FK) est une maladie autosomique récessive causée par un défaut de la protéine CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Elle se caractérise par des infections pulmonaires récurrentes et une insuffisance pancréatique, avec plus de 200 mutations pathogènes connues du gène CFTR.

L’ivacaftor est l’un des premiers médicaments commercialisés ciblant directement la fonction CFTR. Il a été initialement développé pour traiter la mucoviscidose (CF) due à des mutations de type gating (mutations affectant l’ouverture et la fermeture du canal), telles que la mutation G551D [3]. Par la suite, le Trikafta (tézacaftor/ivacaftor/éléxacaftor) a montré qu’il restaure la fonction CFTR chez les patients présentant au moins une mutation F508del, observée chez 90 % des patients atteints de CF [4].

L’un des effets secondaires notables de l’ivacaftor est la possibilité de provoquer des cataractes non congénitales chez les enfants [1,2]. Avec la généralisation du Trikafta, le nombre de patients atteints de CF prenant des médicaments contenant de l’ivacaftor devrait augmenter considérablement, ce qui en fait une pathologie que les ophtalmologistes doivent connaître [6].

Q Tous les patients atteints de mucoviscidose sont-ils à risque de cataracte ?

A

Le risque de cataracte a été rapporté chez les patients prenant des modulateurs du CFTR contenant de l’ivacaftor. Chez les patients atteints de CF ne prenant pas de modulateurs du CFTR, ce risque de cataracte médicamenteuse ne s’applique pas.

2. Principaux symptômes et signes cliniques

Symptômes subjectifs

La cataracte associée à l’ivacaftor n’a pas été considérée comme ayant un impact significatif sur la fonction visuelle (visually significant) dans les essais cliniques. Par conséquent, il est peu probable que les patients signalent eux-mêmes des symptômes subjectifs.

Signes cliniques

Les types de cataracte rapportés sont les suivants :

• Cataractes corticales : rapportées chez des patients âgés de 2 à 6 ans après un traitement par ivacaftor en monothérapie [1].
• Cataractes sous-capsulaires : rapportées chez des patients âgés de 12 ans et plus après un traitement combiné par lumacaftor et ivacaftor [2].
• Cataractes non classifiées : une cataracte a été confirmée chez des patients âgés de 6 à 11 ans après un traitement combiné par lumacaftor et ivacaftor, mais le type exact n’a pas été identifié [2].

La cataracte associée à l’ivacaftor a également été rapportée dans des études précliniques chez le rat [1,5].

3. Causes et facteurs de risque

La cataracte associée à l’ivacaftor a été rapportée à la fois en monothérapie par ivacaftor et en association avec d’autres modulateurs de CFTR, tels que le lumacaftor.

Les taux d’incidence par âge dans l’étude menée par Vertex Pharmaceuticals sont présentés ci-dessous.

Tranche d’âge	Incidence	Période depuis le début du traitement
2 à 6 ans	4,17 % (1/24 cas)	Dans les 84 semaines
6 à 11 ans	1,72 % (1/58 cas)	Dans les 24 semaines
12 ans et plus	0,57 % (1/176 cas)	Dans les 96 semaines

Une tendance à une incidence plus élevée chez les enfants plus jeunes est observée [1,2]. Cependant, la différence de niveau de risque entre les patients jeunes et âgés n’est pas entièrement définie. Les comorbidités supplémentaires et leur impact sur le développement de la cataracte liée à l’ivacaftor ne peuvent être complètement exclus. Une analyse pharmacovigilante de la cataracte pédiatrique utilisant le système de notification des événements indésirables de la FDA (FAERS) a également montré des signaux de déséquilibre élevés pour l’ivacaftor (rapport de cotes de notification : 30,75) et l’association éléxacaftor/tézacaftor/ivacaftor (ROR : 15,58), soutenant la mise en garde pour les modulateurs de CFTR dans leur ensemble [7].

Q Le risque de cataracte varie-t-il selon l'âge ?

A

Les incidences rapportées sont de 4,17 % pour les 2-6 ans, 1,72 % pour les 6-11 ans et 0,57 % pour les 12 ans et plus, avec une tendance plus élevée chez les enfants plus jeunes. Cependant, le nombre de cas dans chaque étude est limité et la différence de risque par tranche d’âge n’est pas entièrement élucidée.

Prévention et soins quotidiens

Avant de commencer un modulateur de CFTR (médicament contenant de l’ivacaftor), assurez-vous de passer un examen ophtalmologique de base avant le début du traitement. Ensuite, continuez à effectuer des suivis ophtalmologiques réguliers selon les instructions de votre médecin traitant.

4. Diagnostic et méthodes d’examen

Vertex Pharmaceuticals recommande les examens ophtalmologiques suivants pour les patients atteints de mucoviscidose (CF) lorsqu’ils commencent un traitement par ivacaftor.

• Examen de base : Examen ophtalmologique réalisé avant le début de l’administration d’un médicament contenant de l’ivacaftor. Enregistre l’état du cristallin.
• Examen de suivi : Examen ophtalmologique régulier après le début du traitement. Vise à détecter précocement la cataracte.

Pour les enfants de moins de 12 ans en particulier, un dépistage ophtalmologique régulier est recommandé [1,2]. Une revue récente indique qu’une évaluation de base par examen à la lampe à fente avant le début du traitement et un suivi ophtalmologique au cours de la première année de traitement sont souhaitables pour les enfants commençant un modulateur CFTR [6].

Q À quelle fréquence faut-il passer un examen ophtalmologique ?

A

L’intervalle exact entre les examens n’est pas établi, mais un examen de base avant le début du traitement et un suivi régulier ultérieur sont recommandés. Une surveillance plus attentive est particulièrement souhaitable chez les enfants de moins de 12 ans.

5. Traitement standard

Aucun traitement spécifique établi pour la cataracte associée à l’ivacaftor n’a été rapporté à ce jour. Les cataractes rapportées dans les essais cliniques n’ont pas été considérées comme affectant la fonction visuelle, et le traitement se concentre sur les points suivants.

• Dépistage ophtalmologique régulier : détecter précocement la progression de la cataracte.
• Surveillance : évaluer régulièrement les changements de l’opacité du cristallin.

Points d’attention dans le traitement

Si une cataracte liée à l’ivacaftor est découverte, il est nécessaire de discuter pleinement avec le pneumologue de l’arrêt du modulateur CFTR. Étant donné que les modulateurs CFTR ont un impact majeur sur la fonction respiratoire et le pronostic vital des patients atteints de mucoviscidose, il ne faut pas décider facilement de les arrêter sur la seule base des résultats ophtalmologiques.

6. Physiopathologie et mécanisme détaillé de la maladie

Mécanisme moléculaire du CFTR et de l’ivacaftor

La protéine CFTR est un canal chlorure des glandes exocrines qui joue un rôle crucial dans la clairance mucociliaire des voies respiratoires et la sécrétion des enzymes pancréatiques. Plus de 200 mutations pathogènes du CFTR sont connues, allant de la perte complète de la protéine à la formation de canaux instables [3]. Le CFTR est exprimé dans plusieurs tissus, y compris l’œil, dès la période fœtale, et il a été rapporté qu’il participe au transport des liquides et des ions dans les cellules épithéliales du cristallin et de la surface oculaire [6].

L’ivacaftor augmente la probabilité d’ouverture (opening probability) des canaux CFTR, augmentant ainsi le transport de chlore via CFTR [3]. Des études in vitro sur des cellules épithéliales bronchiques de patients atteints de mucoviscidose ont montré que l’ivacaftor améliore le transport ionique anormal via CFTR, entraînant les effets suivants.

• Augmentation du volume de liquide à la surface des voies respiratoires
• Augmentation de la fréquence des battements ciliaires (ciliary beat frequency)

Mécanisme de développement de la cataracte

La physiopathologie exacte de la cataracte associée à l’ivacaftor reste inconnue [1,6]. Des études précliniques sur de jeunes rats âgés de 7 à 35 jours ayant reçu de l’ivacaftor ont rapporté l’apparition de cataractes même à des doses aussi faibles que 0,1 fois la dose maximale recommandée chez l’homme [2], mais il existe des différences connues dans le développement oculaire entre les rats et les humains, ce qui limite l’extrapolation directe des résultats animaux à l’homme [5,6]. Des cas de cataracte congénitale ont été rapportés chez des nourrissons exposés à l’éléxacaftor/tézacaftor/ivacaftor pendant la grossesse ou l’allaitement, attirant l’attention sur les effets sur le cristallin lors d’une exposition in utero ou périnatale [5,6].

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7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports de phase de recherche)

Patients : veuillez lire attentivement

Le contenu ci-dessous est actuellement en phase de recherche ou d’essai clinique et ne constitue pas un traitement standard disponible dans les hôpitaux généraux. Il s’agit d’informations de référence destinées aux professionnels concernant les développements médicaux futurs.

Des études supplémentaires évaluant le risque de formation de cataracte chez les patients pédiatriques prenant de l’ivacaftor sont actuellement en cours [5,6].

Avec la prescription généralisée du tricafta aux patients porteurs de la mutation F508del (présente chez 90 % des patients atteints de mucoviscidose), le nombre de patients prenant des préparations contenant de l’ivacaftor devrait augmenter considérablement à l’avenir [4]. Par conséquent, l’accumulation de données sur l’incidence et les effets à long terme de la cataracte liée à l’ivacaftor est devenue un enjeu important, et la détection de signaux à l’aide de données de pharmacovigilance clinique réelles telles que FAERS se poursuit [7].

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8. Références

1. McColley SA. A safety evaluation of ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opin Drug Saf. 2016;15(5):709-715. doi:10.1517/14740338.2016.1165666. PMID: 26968005
2. Talamo Guevara M, McColley SA. The safety of lumacaftor and ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opin Drug Saf. 2017;16(11):1305-1311. doi:10.1080/14740338.2017.1372419. PMID: 28846049
3. Kramer EL, Clancy JP. CFTR Modulator Therapies in Pediatric Cystic Fibrosis: Focus on Ivacaftor. Expert Opin Orphan Drugs. 2016;4(10):1033-1042. doi:10.1080/21678707.2016.1226800. PMID: 28042521; PMCID: PMC5193376
4. Ridley K, Condren M. Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor: The First Triple-Combination Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Modulating Therapy. J Pediatr Pharmacol Ther. 2020;25(3):192-197. doi:10.5863/1551-6776-25.3.192. PMID: 32265602
5. Zhu Y, Li D, Reyes-Ortega F, Chinnery HR, Schneider-Futschik EK. Ocular development after highly effective modulator treatment early in life. Front Pharmacol. 2023;14:1265138. doi:10.3389/fphar.2023.1265138. PMID: 37795027; PMCID: PMC10547496
6. Schneider-Futschik EK, Zhu Y, Li D, et al. The role of CFTR in the eye, and the effect of early highly effective modulator treatment for cystic fibrosis on eye health. Prog Retin Eye Res. 2024;103:101299. doi:10.1016/j.preteyeres.2024.101299. PMID: 39245300
7. Ali A, Dockery PW, Downes DG, VanderVeen DK, Elhusseiny AM. Primary suspect drugs of cataracts in pediatric patients: FDA adverse events reporting database analysis. J Cataract Refract Surg. 2025;51(12):1044-1050. doi:10.1097/j.jcrs.0000000000001738. PMID: 40643173