Ivacaftor-induzierter Katarakt (zystische Fibrose)

Auf einen Blick

Wesentliche Punkte dieser Erkrankung

• CFTR-Modulatoren, die Ivacaftor enthalten und zur Behandlung derzystischen Fibrose (CF) eingesetzt werden, können bei Kindern nicht angeborene Katarakte verursachen.
• Es wurden kortikale und subkapsuläre Katarakte berichtet, aber keiner davon wird als die Sehfunktion beeinträchtigend angesehen.
• Die Inzidenz ist bei jüngeren Kindern höher: 4,17 % im Alter von 2–6 Jahren, 1,72 % im Alter von 6–11 Jahren und 0,57 % ab 12 Jahren.
• Der genaue Entstehungsmechanismus des Katarakts ist derzeit unbekannt.
• Bei Beginn einer CFTR-Modulator-Therapie werden eine ophthalmologische Basisuntersuchung und regelmäßige Nachkontrollen empfohlen.

1. Was ist ein Ivacaftor-induzierter Katarakt?

Mukoviszidose (zystische Fibrose, CF) ist eine autosomal-rezessive Erkrankung, die durch einen Defekt des CFTR-Proteins (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) verursacht wird. Sie ist gekennzeichnet durch wiederkehrende Lungeninfektionen und Pankreasinsuffizienz, wobei über 200 bekannte pathogene Mutationen des CFTR-Proteins existieren.

Ivacaftor ist eines der ersten kommerziell erhältlichen Medikamente, das direkt auf die CFTR-Funktion abzielt. Es wurde ursprünglich zur Behandlung von Mukoviszidose (CF) entwickelt, die durch Gating-Mutationen (Mutationen, die das Öffnen und Schließen des Kanals betreffen) wie die G551D-Mutation verursacht wird [3]. Später zeigte Trikafta (Tezacaftor/Ivacaftor/Elexacaftor), dass es die CFTR-Funktion bei Patienten mit mindestens einer F508del-Mutation, die bei 90 % der CF-Patienten vorkommt, wiederherstellt [4].

Eine der bemerkenswerten Nebenwirkungen von Ivacaftor ist die Möglichkeit, bei Kindern nicht angeborene Katarakte (nichtkongenitaler Katarakt) zu verursachen [1,2]. Mit der Verbreitung von Trikafta wird die Zahl der CF-Patienten, die Ivacaftor-haltige Medikamente einnehmen, voraussichtlich deutlich steigen, sodass dies eine Erkrankung ist, die Augenärzte kennen sollten [6].

Q Haben alle Patienten mit Mukoviszidose ein Kataraktrisiko?

A

Das Kataraktrisiko wurde bei Patienten berichtet, die CFTR-Modulatoren mit Ivacaftor einnehmen. Bei CF-Patienten, die keine CFTR-Modulatoren einnehmen, besteht dieses Risiko für medikamenteninduzierten Katarakt nicht.

2. Hauptsymptome und klinische Befunde

Subjektive Symptome

Der Ivacaftor-assoziierte Katarakt wurde in klinischen Studien nicht als visuell signifikant (visually significant) eingestuft. Daher ist es unwahrscheinlich, dass Patienten selbst subjektive Symptome beklagen.

Klinische Befunde

Die berichteten Katarakttypen sind wie folgt:

• Kortikale Katarakte (cortical cataracts) : Berichtet bei Patienten im Alter von 2 bis 6 Jahren nach einer Ivacaftor-Monotherapie [1].
• Subkapsuläre Katarakte (subcapsular cataracts) : Berichtet bei Patienten ab 12 Jahren nach einer Kombinationstherapie mit Lumacaftor und Ivacaftor [2].
• Nicht klassifizierte Katarakte : Bei Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren wurde nach einer Kombination von Lumacaftor und Ivacaftor ein Katarakt bestätigt, der genaue Typ wurde jedoch nicht identifiziert [2].

Ivakaftor-assoziierter Katarakt wurde auch in präklinischen Studien an Ratten berichtet [1,5].

3. Ursachen und Risikofaktoren

Ivakaftor-assoziierte Katarakte wurden sowohl unter Ivakaftor-Monotherapie als auch unter Kombinationstherapie mit anderen CFTR-Modulatoren wie Lumakaftor berichtet.

Die altersspezifischen Inzidenzraten in der von Vertex Pharmaceuticals durchgeführten Studie sind unten aufgeführt.

Altersgruppe	Inzidenz	Zeitraum seit Behandlungsbeginn
2–6 Jahre	4,17 % (1/24 Fälle)	Innerhalb von 84 Wochen
6–11 Jahre	1,72 % (1/58 Fälle)	Innerhalb von 24 Wochen
12 Jahre und älter	0,57 % (1/176 Fälle)	Innerhalb von 96 Wochen

Es zeigt sich eine Tendenz zu höheren Inzidenzraten bei jüngeren Kindern [1,2]. Allerdings ist der Unterschied im Risikoniveau zwischen jungen und älteren Patienten nicht vollständig definiert. Zusätzliche Komorbiditäten und deren Einfluss auf die Entwicklung von Ivacaftor-assoziiertem Katarakt können nicht vollständig ausgeschlossen werden. Eine Pharmakovigilanz-Analyse von pädiatrischem Katarakt unter Verwendung des FDA Adverse Event Reporting Systems (FAERS) zeigte ebenfalls hohe Disproportionalitätssignale für Ivacaftor (Reporting Odds Ratio: 30,75) und die Kombination Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor (ROR: 15,58), was die Warnung für CFTR-Modulatoren insgesamt unterstützt [7].

Q Unterscheidet sich das Kataraktrisiko je nach Alter?

A

Die berichteten Inzidenzraten betragen 4,17 % für 2–6 Jahre, 1,72 % für 6–11 Jahre und 0,57 % für 12 Jahre und älter, mit einer höheren Tendenz bei jüngeren Kindern. Allerdings ist die Fallzahl in jeder Studie begrenzt, und der Risikounterschied nach Altersgruppe ist nicht vollständig geklärt.

Prävention und tägliche Pflege

Bevor Sie mit einem CFTR-Modulator (ivacaftorhaltiges Präparat) beginnen, lassen Sie unbedingt vor Behandlungsbeginn eine augenärztliche Basisuntersuchung durchführen. Setzen Sie danach gemäß den Anweisungen Ihres behandelnden Arztes regelmäßige augenärztliche Kontrolluntersuchungen fort.

4. Diagnose und Untersuchungsmethoden

Vertex Pharmaceuticals empfiehlt CF-Patienten bei Beginn einer Ivacaftor-Therapie die folgenden augenärztlichen Untersuchungen.

• Basisuntersuchung: Augenärztliche Untersuchung vor Beginn der Verabreichung eines ivacaftorhaltigen Präparats. Dokumentation des Zustands der Linse.
• Kontrolluntersuchung: Regelmäßige augenärztliche Untersuchung nach Behandlungsbeginn. Ziel ist die Früherkennung von Katarakten.

Insbesondere bei Kindern unter 12 Jahren wird ein regelmäßiges augenärztliches Screening empfohlen [1,2]. Aktuelle Übersichtsarbeiten legen nahe, dass bei Kindern, die mit einem CFTR-Modulator beginnen, eine Basisuntersuchung mittels Spaltlampenuntersuchung vor Therapiebeginn und eine augenärztliche Nachsorge im ersten Behandlungsjahr wünschenswert sind [6].

Q Wie oft sollte man eine Augenuntersuchung durchführen lassen?

A

Das genaue Untersuchungsintervall ist nicht festgelegt, aber eine Basisuntersuchung vor Therapiebeginn und anschließende regelmäßige Nachsorge werden empfohlen. Insbesondere bei Kindern unter 12 Jahren wird eine sorgfältigere Überwachung als wünschenswert erachtet.

5. Standardbehandlung

Bislang wurde keine etablierte spezifische Behandlung für den Ivacaftor-assoziierten Katarakt berichtet. Die in klinischen Studien berichteten Katarakte wurden nicht als die Sehfunktion beeinträchtigend angesehen, und die Behandlung konzentriert sich auf Folgendes.

• Regelmäßiges augenärztliches Screening: Früherkennung des Fortschreitens des Katarakts.
• Beobachtung : Regelmäßige Beurteilung der Veränderungen der Linsentrübung.

Behandlungshinweise

Wenn ein Ivacaftor-assoziierter Katarakt festgestellt wird, muss das Absetzen des CFTR-Modulators gründlich mit dem Pneumologen besprochen werden. Da CFTR-Modulatoren die Lungenfunktion und die Lebensprognose von CF-Patienten erheblich beeinflussen, sollte das Absetzen nicht allein aufgrund ophthalmologischer Befunde leichtfertig entschieden werden.

6. Pathophysiologie und detaillierter Krankheitsmechanismus

Molekularer Mechanismus von CFTR und Ivacaftor

Das CFTR-Protein ist ein Chloridkanal in exokrinen Drüsen, der eine wichtige Rolle bei der mukoziliären Clearance der Atemwege und der Sekretion von Pankreasenzymen spielt. Es sind über 200 pathogene Mutationen des CFTR bekannt, die von einem vollständigen Fehlen des Proteins bis zur Bildung instabiler Kanäle reichen [3]. CFTR wird bereits in der fetalen Phase in mehreren Geweben, einschließlich des Auges, exprimiert und es wurde berichtet, dass es am Flüssigkeits- und Ionentransport in Epithelzellen der Linse und der Augenoberfläche beteiligt ist [6].

Ivacaftor erhöht die Öffnungswahrscheinlichkeit (opening probability) von CFTR-Kanälen und steigert dadurch den Chloridtransport über CFTR [3]. In-vitro-Studien mit Bronchialepithelzellen von CF-Patienten zeigten, dass Ivacaftor den gestörten CFTR-vermittelten Ionentransport verbessert und folgende Effekte hervorruft.

• Erhöhung des Flüssigkeitsvolumens auf der Atemwegsoberfläche
• Erhöhung der Zilienschlagfrequenz (ciliary beat frequency)

Mechanismus der Kataraktentstehung

Die genaue Pathophysiologie der Ivacaftor-assoziierten Katarakte ist weiterhin unbekannt [1,6]. In präklinischen Studien an jungen Ratten im Alter von 7–35 Tagen, die Ivacaftor erhielten, wurde bereits bei Dosen, die 0,1-fach der maximal empfohlenen Humandosis entsprechen, das Auftreten von Katarakten berichtet [2]. Es gibt jedoch bekannte Unterschiede in der Augenentwicklung zwischen Ratten und Menschen, sodass die direkte Übertragung von Tierversuchsergebnissen auf den Menschen begrenzt ist [5,6]. Es wurden Fälle von angeborenen Katarakten bei Säuglingen berichtet, die während der Schwangerschaft oder Stillzeit Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor ausgesetzt waren, was die Aufmerksamkeit auf die Auswirkungen auf die Linse bei intrauteriner oder perinataler Exposition lenkt [5,6].

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7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Forschungsphasenberichte)

Für Patienten: Bitte unbedingt lesen

Die folgenden Inhalte befinden sich derzeit in der Forschungs- oder klinischen Prüfphase und stellen keine Standardbehandlung dar, die in allgemeinen Krankenhäusern verfügbar ist. Es handelt sich um Referenzinformationen für Fachleute zur zukünftigen medizinischen Entwicklung.

Zusätzliche Studien zur Bewertung des Risikos der Kataraktbildung bei pädiatrischen Patienten, die Ivacaftor einnehmen, sind derzeit im Gange [5,6].

Mit der weit verbreiteten Verschreibung von Trikafta bei Patienten mit der F508del-Mutation (bei 90 % der CF-Patienten vorhanden) wird erwartet, dass die Anzahl der Patienten, die Ivacaftor-haltige Präparate einnehmen, in Zukunft erheblich zunehmen wird [4]. Damit wird die Sammlung von Daten zur Inzidenz und zu den Langzeitwirkungen von Ivacaftor-assoziierten Katarakten zu einer wichtigen Aufgabe, und die Signaldetektion unter Verwendung von realen klinischen Pharmakovigilanzdaten wie FAERS wird fortgesetzt [7].

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8. Literaturverzeichnis

1. McColley SA. A safety evaluation of ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opin Drug Saf. 2016;15(5):709-715. doi:10.1517/14740338.2016.1165666. PMID: 26968005
2. Talamo Guevara M, McColley SA. The safety of lumacaftor and ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opin Drug Saf. 2017;16(11):1305-1311. doi:10.1080/14740338.2017.1372419. PMID: 28846049
3. Kramer EL, Clancy JP. CFTR Modulator Therapies in Pediatric Cystic Fibrosis: Focus on Ivacaftor. Expert Opin Orphan Drugs. 2016;4(10):1033-1042. doi:10.1080/21678707.2016.1226800. PMID: 28042521; PMCID: PMC5193376
4. Ridley K, Condren M. Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor: The First Triple-Combination Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Modulating Therapy. J Pediatr Pharmacol Ther. 2020;25(3):192-197. doi:10.5863/1551-6776-25.3.192. PMID: 32265602
5. Zhu Y, Li D, Reyes-Ortega F, Chinnery HR, Schneider-Futschik EK. Ocular development after highly effective modulator treatment early in life. Front Pharmacol. 2023;14:1265138. doi:10.3389/fphar.2023.1265138. PMID: 37795027; PMCID: PMC10547496
6. Schneider-Futschik EK, Zhu Y, Li D, et al. The role of CFTR in the eye, and the effect of early highly effective modulator treatment for cystic fibrosis on eye health. Prog Retin Eye Res. 2024;103:101299. doi:10.1016/j.preteyeres.2024.101299. PMID: 39245300
7. Ali A, Dockery PW, Downes DG, VanderVeen DK, Elhusseiny AM. Primary suspect drugs of cataracts in pediatric patients: FDA adverse events reporting database analysis. J Cataract Refract Surg. 2025;51(12):1044-1050. doi:10.1097/j.jcrs.0000000000001738. PMID: 40643173