Ivacaftor-induzierte Katarakt (zystische Fibrose)

Das Wichtigste zu dieser Erkrankung

• CFTR-Modulatoren einschließlich Ivacaftor, die zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF) eingesetzt werden, können bei Kindern eine nicht angeborene Katarakt verursachen.
• Kortikale und subkapsuläre Katarakte wurden berichtet, jedoch wurde keine von ihnen als die Sehfunktion beeinträchtigend angesehen.
• Die Häufigkeit war bei jüngeren Kindern tendenziell höher: 4,17 % im Alter von 2–6 Jahren, 1,72 % im Alter von 6–11 Jahren und 0,57 % ab 12 Jahren.
• Der genaue Mechanismus, durch den Katarakte entstehen, ist derzeit unbekannt.
• Bei Beginn einer CFTR-Modulator-Therapie werden eine augenärztliche Untersuchung zu Beginn und regelmäßige Nachkontrollen empfohlen.

1. Was sind durch Ivacaftor verursachte Katarakte?

Mukoviszidose (cystic fibrosis: CF) ist eine autosomal-rezessive Erbkrankheit, die durch einen Defekt des Proteins CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) verursacht wird. Sie ist durch wiederkehrende Lungeninfektionen und eine Pankreasinsuffizienz gekennzeichnet. Es sind mehr als 200 krankheitsverursachende Mutationen im CFTR-Protein bekannt.

Ivacaftor (ivacaftor) ist eines der ersten zugelassenen Arzneimittel, das die CFTR-Funktion direkt angreift. Es wurde ursprünglich zur Behandlung von CF aufgrund von Gating-Mutationen, wie der G551D-Mutation, entwickelt (Mutationen, die das Öffnen und Schließen des Kanals beeinflussen)[3]. Später wurde Trikafta (Trikafta: Tezacaftor/Ivacaftor/Elexacaftor) eingeführt. Es kann die CFTR-Funktion bei Patienten wiederherstellen, die mindestens eine F508del-Mutation tragen, die bei 90 % der Menschen mit CF vorkommt[4].

Als eine bemerkenswerte Nebenwirkung von Ivacaftor wurde berichtet, dass es bei Kindern nicht angeborene Katarakte (noncongenital cataracts) verursachen kann[1,2]. Mit der zunehmenden Verbreitung von Trikafta wird die Zahl der CF-Patienten, die Ivacaftor-haltige Präparate einnehmen, voraussichtlich deutlich steigen. Daher sollten Augenärzte über diese Erkrankung Bescheid wissen[6].

Bei Erwachsenen ist ein vergleichbares Risiko nicht eindeutig nachgewiesen.

Q Haben alle Menschen mit Mukoviszidose ein Kataraktrisiko?

A

Über ein Kataraktrisiko wurde bei Patienten berichtet, die CFTR-Modulatoren einschließlich Ivacaftor einnehmen. Für CF-Patienten, die keine CFTR-Modulatoren einnehmen, besteht dieses Risiko eines arzneimittelbedingten Katarakts nicht.

2. Hauptsymptome und klinische Befunde

Subjektive Symptome

Ivacaftor-assoziierte Katarakte wurden in klinischen Studien nicht als die Sehfunktion beeinträchtigend (visually significant) angesehen. Daher ist anzunehmen, dass Patienten nur selten eigene Beschwerden äußern.

Klinische Befunde

Die berichteten Kataraktarten sind folgende:

• Kortikale Katarakte (cortical cataracts): Bei Patienten im Alter von 2–6 Jahren nach einer Ivacaftor-Monotherapie berichtet[1].
• Hintere subkapsuläre Katarakte (posterior subcapsular cataracts): Bei Patienten ab 12 Jahren nach einer Kombinationstherapie mit Lumacaftor und Ivacaftor berichtet[2].
• Nicht klassifizierte Katarakte: Bei Patienten im Alter von 6–11 Jahren wurden nach der Kombination von Lumacaftor und Ivacaftor Katarakte festgestellt, der genaue Typ wurde jedoch nicht bestimmt[2].

Ivacaftor-assoziierte Katarakte wurden auch in Studien mit Ratten im präklinischen Stadium berichtet[1,5].

3. Ursachen und Risikofaktoren

Ivacaftor-assoziierte Katarakte wurden sowohl unter einer Ivacaftor-Monotherapie als auch unter Kombinationstherapien mit anderen CFTR-Modulatoren wie Lumacaftor berichtet.

Die altersabhängige Häufigkeit in einer von Vertex Pharmaceuticals durchgeführten Studie ist unten dargestellt.

Altersgruppe	Häufigkeit	Zeitraum seit Beginn der Behandlung
2–6 Jahre	4,17 % (1/24 Fälle)	Innerhalb von 84 Wochen
6–11 Jahre	1,72 % (1/58 Fälle)	Innerhalb von 24 Wochen
Ab 12 Jahren	0,57 % (1/176 Fälle)	Innerhalb von 96 Wochen

Es wurde beobachtet, dass die Häufigkeit bei jüngeren Kindern tendenziell höher ist[1,2]. Der Unterschied im Risikoniveau zwischen jüngeren und älteren Patienten ist jedoch noch nicht vollständig definiert. Zusätzliche Begleiterkrankungen und ihr Einfluss auf die Entstehung von Ivacaftor-assoziierten Katarakten können nicht vollständig ausgeschlossen werden. Auch eine pharmakovigilanzbasierte Analyse pädiatrischer Katarakte anhand des FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) zeigte für Ivacaftor (Reporting Odds Ratio: 30,75) sowie für die Kombination aus Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor (ROR: 15,58) starke disproportionale Signale und stützt damit die Warnung für CFTR-Modulatoren insgesamt[7].

Zu den Risikofaktoren für arzneimittelbedingte Katarakte allgemein gehört die langfristige Anwendung inhalativer oder oraler Steroide⁸⁾. Die Wirkung des Arzneimittels selbst muss von den Auswirkungen der behandelten Erkrankung und von Begleiterkrankungen unterschieden werden.

Es wird angenommen, dass der Mechanismus der durch Ivacaftor verursachten Katarakte sich von dem durch Steroide unterscheidet; die Einzelheiten sind jedoch noch nicht geklärt.

Q Unterscheidet sich das Kataraktrisiko je nach Alter?

A

Die berichteten Häufigkeiten betragen 4,17 % im Alter von 2–6 Jahren, 1,72 % im Alter von 6–11 Jahren und 0,57 % ab 12 Jahren; bei jüngeren Kindern besteht eine höhere Tendenz. Die Fallzahlen der einzelnen Studien waren jedoch begrenzt, und die Risikounterschiede zwischen den Altersgruppen sind noch nicht vollständig geklärt.

Vorbeugung und Alltagspflege

Vor Beginn der Behandlung mit einem CFTR-Modulator (einschließlich Ivacaftor-haltiger Präparate) sollten Sie unbedingt eine augenärztliche Ausgangsuntersuchung durchführen lassen. Setzen Sie anschließend die regelmäßigen augenärztlichen Kontrollen entsprechend den Anweisungen Ihrer behandelnden Ärztin oder Ihres behandelnden Arztes fort.

4. Diagnose und Untersuchungsmethoden

Vertex Pharmaceuticals empfiehlt bei CF-Patienten, die eine Behandlung mit Ivacaftor beginnen, die folgenden augenärztlichen Untersuchungen.

• Ausgangsuntersuchung: Augenärztliche Untersuchung vor Beginn der Anwendung eines Ivacaftor-haltigen Präparats. Der Zustand der Linse wird dokumentiert.
• Kontrolluntersuchung: Regelmäßige augenärztliche Untersuchung nach Beginn der Behandlung. Sie dient der frühzeitigen Erkennung von Katarakten.

Insbesondere bei Kindern unter 12 Jahren werden regelmäßige augenärztliche Screenings empfohlen[1,2]. Eine aktuelle Übersichtsarbeit empfiehlt bei Kindern, die mit einem CFTR-Modulator beginnen, eine Ausgangsuntersuchung mittels Spaltlampenuntersuchung vor Behandlungsbeginn sowie eine augenärztliche Kontrolle im ersten Behandlungsjahr[6].

Trübungen der Linse werden unter Pupillenerweiterung mit der Spaltlampenmikroskopie beurteilt. Kerntrübungen werden mit der Spaltlampenmethode, kortikale und hintere subkapsuläre Trübungen auch mit der Durchleuchtungsmethode überprüft.

Q Wie häufig sollte eine augenärztliche Untersuchung erfolgen?

A

Ein konkreter Untersuchungsabstand ist noch nicht festgelegt, empfohlen werden jedoch eine Ausgangsuntersuchung vor Behandlungsbeginn und anschließend regelmäßige Kontrollen. Besonders bei Kindern unter 12 Jahren wird eine sorgfältigere Verlaufskontrolle empfohlen.

5. Standardbehandlung

Für Ivacaftor-assoziierte Katarakte ist derzeit keine etablierte spezifische Behandlung beschrieben. Die in klinischen Studien berichteten Katarakte wurden sämtlich nicht als Beeinträchtigung der Sehfunktion angesehen; im Mittelpunkt der Behandlung stehen daher folgende Maßnahmen.

• Regelmäßiges augenärztliches Screening: Früherkennung eines Fortschreitens des Katarakts.
• Verlaufskontrolle: Regelmäßige Beurteilung von Veränderungen der Linsentrübung.

Wenn ein Katarakt festgestellt wird, der die Sehfunktion beeinträchtigt, können wie bei anderen Kataraktformen eine Phakoemulsifikation (PEA) und die Implantation einer Intraokularlinse in Betracht gezogen werden. Bei Kindern können zur Vorbeugung einer Amblyopie nach der Operation eine Korrektur mit Brille oder Kontaktlinsen sowie eine Okklusionstherapie erforderlich sein. Dies bedeutet nicht, dass die in klinischen Studien berichteten geringfügigen Trübungen eine Operation erforderlich machten.

Wichtige Hinweise zur Behandlung

Auch wenn ein Ivacaftor-assoziierter Katarakt festgestellt wird, muss ein Absetzen des CFTR-Modulators ausführlich mit der Pneumologin oder dem Pneumologen besprochen werden. CFTR-Modulatoren haben großen Einfluss auf die Atemfunktion und die Lebenserwartung von CF-Patienten; ein Absetzen sollte daher nicht allein aufgrund augenärztlicher Befunde leichtfertig entschieden werden.

6. Pathophysiologie und detaillierter Entstehungsmechanismus

Molekularer Mechanismus von CFTR und Ivacaftor

Das CFTR-Protein ist ein Chloridkanal exokriner Drüsen, der eine wichtige Rolle bei der mukoziliären Clearance der Atemwege und der Sekretion von Pankreasenzymen spielt. Es sind mehr als 200 krankheitsverursachende CFTR-Varianten bekannt, die von einem vollständigen Fehlen des Proteins bis zur Bildung instabiler Kanäle reichen[3]. CFTR wird bereits während der Embryonalentwicklung in mehreren Geweben, einschließlich des Auges, exprimiert; außerdem wurde berichtet, dass es am Flüssigkeits- und Ionentransport in den Epithelzellen der Linse und der Augenoberfläche beteiligt ist[6].

Ivacaftor erhöht die Öffnungswahrscheinlichkeit (opening probability) des CFTR-Kanals und steigert dadurch den CFTR-vermittelten Chloridtransport[3]. In einer In-vitro-Studie mit Bronchialepithelzellen von CF-Patienten wurde gezeigt, dass Ivacaftor den durch abnormes CFTR vermittelten Ionentransport verbessert und folgende Wirkungen hervorruft:

• Zunahme der Flüssigkeitsmenge auf der Atemwegsoberfläche
• Zunahme der Zilienschlagfrequenz (ciliary beat frequency)

Mechanismus der Kataraktentstehung

Die genaue Pathophysiologie der Ivacaftor-assoziierten Katarakt ist weiterhin unbekannt[1,6]. In präklinischen Studien, in denen jungen Ratten im Alter von 7 bis 35 Tagen Ivacaftor verabreicht wurde, wurde selbst bei niedrigen Dosen, die 0,1-mal der maximal empfohlenen Dosis für Menschen entsprachen, über Katarakte berichtet[2]. Da bekannte Unterschiede in der Augenentwicklung von Ratten und Menschen bestehen, ist die direkte Übertragung tierexperimenteller Ergebnisse auf den Menschen jedoch begrenzt[5,6]. Bei Säuglingen, die während der Schwangerschaft oder Stillzeit Elexacaftor/T tezacaftor/Ivacaftor ausgesetzt waren, wurden auch Fälle angeborener Katarakte berichtet, sodass die Auswirkungen einer intrauterinen und perinatalen Exposition auf die Linse besondere Aufmerksamkeit erhalten[5,6].

Die folgenden Mechanismen wurden als Hypothesen vorgeschlagen, sind jedoch bisher nicht bewiesen.

• Veränderungen des Ionentransports: CFTR wird möglicherweise auch in den Epithelzellen der Linse exprimiert. Veränderungen des Chloridionentransports könnten die Ionenverhältnisse im Inneren der Linse beeinflussen.
• Wechselwirkung mit der Augenentwicklung: Der zeitliche Ablauf der Augenentwicklung unterscheidet sich bei Ratten und Menschen. Veränderungen der CFTR-Funktion während der Entwicklung des jungen Auges könnten die Linsenbildung beeinflussen.
• Direkte Wirkung auf die Linsenepithelzellen: Für die Aufrechterhaltung der Transparenz der Linse ist ein normaler Ionentransport in den Epithelzellen unerlässlich; dieser könnte beeinträchtigt werden.

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7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)

Für Patienten: Bitte unbedingt lesen

Die folgenden Inhalte befinden sich derzeit in der Forschungs- oder Studienphase und stellen keine Standardbehandlung dar, die in einem allgemeinen Krankenhaus angeboten wird. Sie dienen als Referenzinformation für Fachleute zur zukünftigen Entwicklung der Medizin.

Derzeit laufen weitere Studien zur Bewertung des Risikos einer Kataraktbildung bei Kindern, die Ivacaftor einnehmen[5,6].

Da Trikafta inzwischen breit Patienten mit der F508del-Mutation (bei 90 % der CF-Patienten vorhanden) verschrieben wird, wird erwartet, dass die Zahl der Patienten, die Ivacaftor-haltige Präparate einnehmen, künftig deutlich zunimmt[4]. Daher ist die Erfassung von Daten zur Häufigkeit und zu den langfristigen Auswirkungen Ivacaftor-assoziierter Katarakte eine wichtige Aufgabe. Auch die Signalerkennung anhand von Pharmakovigilanzdaten aus der klinischen Praxis, beispielsweise FAERS, wird kontinuierlich fortgeführt[7].

Auch Rapamycin und Statine werden hinsichtlich möglicher ergänzender Wirkungen auf Symptome im Zusammenhang mit zystischer Fibrose untersucht; ihre Auswirkungen auf ophthalmologische Komplikationen sind jedoch unbekannt.

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8. Literatur

1. McColley SA. A safety evaluation of ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opin Drug Saf. 2016;15(5):709-715. doi:10.1517/14740338.2016.1165666. PMID: 26968005
2. Talamo Guevara M, McColley SA. The safety of lumacaftor and ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opin Drug Saf. 2017;16(11):1305-1311. doi:10.1080/14740338.2017.1372419. PMID: 28846049
3. Kramer EL, Clancy JP. CFTR Modulator Therapies in Pediatric Cystic Fibrosis: Focus on Ivacaftor. Expert Opin Orphan Drugs. 2016;4(10):1033-1042. doi:10.1080/21678707.2016.1226800. PMID: 28042521; PMCID: PMC5193376
4. Ridley K, Condren M. Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor: The First Triple-Combination Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Modulating Therapy. J Pediatr Pharmacol Ther. 2020;25(3):192-197. doi:10.5863/1551-6776-25.3.192. PMID: 32265602
5. Zhu Y, Li D, Reyes-Ortega F, Chinnery HR, Schneider-Futschik EK. Ocular development after highly effective modulator treatment early in life. Front Pharmacol. 2023;14:1265138. doi:10.3389/fphar.2023.1265138. PMID: 37795027; PMCID: PMC10547496
6. Schneider-Futschik EK, Zhu Y, Li D, et al. The role of CFTR in the eye, and the effect of early highly effective modulator treatment for cystic fibrosis on eye health. Prog Retin Eye Res. 2024;103:101299. doi:10.1016/j.preteyeres.2024.101299. PMID: 39245300
7. Ali A, Dockery PW, Downes DG, VanderVeen DK, Elhusseiny AM. Primary suspect drugs of cataracts in pediatric patients: FDA adverse events reporting database analysis. J Cataract Refract Surg. 2025;51(12):1044-1050. doi:10.1097/j.jcrs.0000000000001738. PMID: 40643173
8. Miller KM, Oetting TA, Tweeten JP, Carter K, Lee BS, Lin S, et al. Cataract in the Adult Eye Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2022;129(1):P1-P126. doi:10.1016/j.ophtha.2021.10.006. PMID:34780842.