노스캐롤라이나 황반 이영양증

한눈에 보는 포인트

이 질환의 요점

• 노스캐롤라이나 황반 이영양증(NCMD)은 상염색체 우성 유전의 선천성 황반 형성 이상입니다.
• 제6염색체 MCDR1 유전자좌의 비코딩 DNA 돌연변이가 주요 원인이며, PRDM13 유전자의 조절 이상이 관여합니다.
• 병변은 선천적이며 양안 대칭이고 기본적으로 비진행성입니다.
• 약 1/3의 환자는 무증상이며, 시력은 소견의 중증도에서 예상되는 것보다 좋은 경우가 많습니다.
• 전시야 망막전위도와 색각이 정상인 것은 다른 유전성 망막 질환과의 감별에 유용합니다.
• 맥락막 신생혈관(CNVM)이 합병되면 진행성 시력 저하가 발생합니다.
• 효과적인 근본 치료법은 없으며, CNVM에 대한 항VEGF 약물 투여와 저시력 관리가 치료의 중심이 됩니다.

1. 노스캐롤라이나 황반 이영양증이란?

노스캐롤라이나 황반 이영양증(North Carolina Macular Dystrophy; NCMD)은 주로 황반부가 손상되는 유전성 망막맥락막 변성 질환군인 황반 이영양증 중 하나입니다. 상염색체 우성 유전을 보이는 선천적·비진행성 황반 형성 이상이며, 완전 침투를 나타냅니다.

역사와 명명

약 50년 전 노스캐롤라이나주의 대가계에서 처음 보고되었습니다. 처음에 Lefler, Wadsworth, Sidbury에 의해 “유전성 황반 변성 및 아미노산뇨증”으로 기술되었습니다. 그러나 아미노산뇨증의 동반은 일관성이 없었고, “증후군”이라는 명칭은 잘못된 명칭임이 밝혀졌습니다. 이후 Small이 동일 가계의 표현형을 재평가하였고, Gass의 황반 질환 지도책에서 창시자 효과로 인해 “노스캐롤라이나 황반 이영양증”으로 명명되었습니다.

역학

드문 질환으로 간주되지만, 전 세계적으로 50개 이상의 가계가 보고되었습니다. 발병 가계는 미국, 유럽, 중미, 호주, 뉴질랜드, 한국, 터키, 중국에서 확인되었으며, “노스캐롤라이나”라는 명칭은 지리적으로 제한된 것이 아닙니다.

다른 이름

다음 이름으로도 알려져 있습니다.

• Lefler-Wadsworth-Sidbury 증후군
• 우성 진행성 중심와 이영양증
• 중심성 윤문상 색소상피 이영양증(CAPED)

CAPED와 “상염색체 우성 중심성 색소상피 및 맥락막 변성(ADCPECD)“은 원래 NCMD 가계의 분지임이 밝혀졌습니다.

Q NCMD는 얼마나 희귀한 질환인가요?

A

전 세계적으로 50개 이상의 가계가 보고되었습니다. 미국뿐만 아니라 유럽, 아시아, 오세아니아 등 넓은 지역에서 확인되었으며, “노스캐롤라이나”라는 이름만큼 국한된 질환은 아닙니다.

2. 주요 증상 및 임상 소견

자각 증상

NCMD의 자각 증상은 병변의 중증도에 따라 크게 다릅니다.

• 무증상: 약 1/3의 환자는 자각 증상이 없습니다.
• 경도 중심 시력 장애: 또 다른 1/3에서 나타납니다.
• 경도~중등도 중심 시력 장애: 또 다른 1/3에서 나타납니다.
• 중증 중심 시력 장애: 소수의 증례에서 나타나며, 일반적으로 CNVM 합병증으로 인해 발생합니다.

시력은 병변의 외관에서 예상되는 것보다 양호한 경우가 많습니다. 20/20(1.0)에서 20/400(0.05) 미만까지 다양한 범위로 보고됩니다. CNVM이 발생하지 않는 한 평생 동안 대체로 안정적입니다. 색각은 일반적으로 정상입니다.

임상 소견

황반 병변에는 큰 표현형 다양성이 있습니다. 병변은 선천적이며 양안 대칭입니다. 일반적으로 1~3등급으로 분류됩니다.

1등급

중심성 드루젠: 작거나 중간 크기의 황백색 침착물이 중심부에 산재합니다.

시력: 비교적 잘 유지되는 경우가 많습니다.

2등급

융합 드루젠 및 난황형 병변: 드루젠이 융합되어 중심부에 난황형(vitelliform) 병변이 나타납니다.

시력: 경미한 저하를 동반할 수 있습니다.

3등급

포도막결손양 병변: 맥락막이나 공막 쪽으로 함몰되는 위축을 동반한 큰 중심부 결손. 주변에 망막하 섬유화를 동반하는 경우가 많습니다.

시력: 중증으로 보이지만 20/40(0.5)을 유지할 수 있는 증례도 있습니다.

3등급 포도막결손양 병변은 일반적으로 황반의 약간 이측에 중심이 있습니다. 이 때문에 주시를 조정할 때 사시처럼 보이는 환자도 있습니다.

3등급에서도 시력이 유지되는 이유

포도막결손양 병변은 황반의 이측에 중심이 있는 경우가 많아 중심와의 일부가 보존될 수 있습니다. 외관상의 중증도와 실제 시기능이 괴리되는 것이 NCMD의 특징입니다.

Q NCMD는 진행성 질환인가요?

A

NCMD의 황반 병변은 선천적이며 기본적으로 비진행성입니다. CNVM이 합병되지 않으면 시력은 평생 동안 안정적인 경우가 많습니다. 단, CNVM이 발생하면 진행성 시력 저하를 초래할 수 있습니다(「표준 치료법」 항목 참조).

3. 원인과 위험 요인

NCMD는 황반의 선천적 발달 이상이며 유전적 요인이 원인입니다.

유전자 좌위와 원인 유전자

NCMD는 주로 두 개의 유전자 좌위와 관련됩니다.

• MCDR1 유전자 좌위(6번 염색체): 대부분의 환자에서 발견됩니다. PRDM13 유전자 상류의 DNase I 고감도 결합 부위의 비코딩 DNA 돌연변이가 원인이며, 염색질 구조 변화를 통해 PRDM13 유전자 조절 이상을 유발하는 것으로 생각됩니다.
• MCDR3 유전자 좌위(5번 염색체): IRX1 유전자를 포함하는 중복 영역이 관여합니다.

PRDM13 유전자 산물은 발달 중인 신경망막(특히 무축삭 세포)에서 발현되는 전사 인자입니다. IRX1 유전자 산물도 발달에 관여하는 전사 인자이지만, 신경계에 국한되지는 않습니다.

유전 양식

상염색체 우성 유전으로 완전 침투를 보입니다. 그러나 표현형의 다양성(variable expressivity)이 커서 동일 가계 내에서도 1등급부터 3등급까지 다양한 중증도를 나타냅니다.

유전 상담에 대하여

NCMD는 상염색체 우성 유전이므로, 환자의 자녀는 50% 확률로 돌연변이를 물려받습니다. 가족 검사를 통해 경증 사례가 발견될 수 있으며, 진단의 단서가 될 수 있습니다. 유전 상담은 전문 기관에 문의하시기 바랍니다.

4. 진단 및 검사 방법

임상 진단

황반부의 특징적인 양안 대칭성 선천 병변과 가족력을 바탕으로 임상적으로 진단합니다. 다른 가족 구성원을 검사하면 표현형의 다양성이 밝혀져 진단이 용이해질 수 있습니다.

황반 이영양증 진단에는 시력, 시야 검사, 안저 검사, 형광 안저 혈관 조영술, 안저 자가 형광, OCT 외에도 전기 생리학적 검사(ERG, EOG)가 유용합니다.

안저 검사 및 영상 검사

• 안저 검사 및 안저 사진: 1~3등급 황반 병변을 확인합니다.
• 형광안저혈관조영술(FA): 병변 부위의 window defect로 인한 과형광을 보입니다. 활동성 CNVM의 유무를 평가할 수 있습니다.
• 인도시아닌그린 혈관조영술(ICG): CNVM 검출에 유용합니다.
• 광간섭단층촬영(OCT): 망막 외층 및 망막색소상피(RPE)의 변성 및 위축을 평가합니다. 3등급에서는 중심와를 포함한 심한 변성을 보입니다.

전기생리학적 검사

검사	NCMD에서의 소견	감별 진단적 의의
전시야 망막전위도	보통 정상	다른 IRD와의 감별에 유용
안전위도	보통 정상	Best 병과의 감별에 유용

전시야 망막전위도가 정상인 것은 NCMD를 원뿔세포이영양증이나 스타가르트병과 같은 다른 유전성 망막 질환과 구별하는 데 중요한 소견입니다.

안전위도는 보통 정상이지만, 망막전위도는 정상이고 Arden 비가 비정상적으로 감소된 증례도 보고되었습니다. 망막전위도 정상, 안전위도 이상 소견은 Best 병에 특징적이지만, NCMD의 일부에서도 유사한 소견이 나타날 수 있다는 점에 주의가 필요합니다.

분자 진단

MCDR1 유전자좌(6번 염색체) 및 MCDR3 유전자좌(5번 염색체)에 대한 DNA 시퀀싱으로 임상 진단을 확인할 수 있습니다. 그러나 알려진 돌연변이가 검출되지 않더라도 NCMD를 배제할 수는 없습니다. 유전성 망막 질환의 민간 검사 기관 대부분은 MCDR1 유전자좌만 검출 대상으로 하며, MCDR3 유전자좌는 대상이 아닙니다.

감별 진단

• 베스트 난황형 황반 이영양증(Best병): EOG 이상(Arden 비율 감소)이 Best병에서 거의 100% 나타납니다. NCMD에서는 일반적으로 정상입니다.
• 선천성 톡소포자충증: 단안성인 경우가 많고, 망막맥락막 반흔의 형태가 다릅니다.
• 연령 관련 황반변성(AMD): 노년에 발병하며, NCMD는 선천성이라는 점이 다릅니다.
• 토르페도 황반병증: 황반부의 타원형 저색소 병변.
• 원추 이영양증: 망막전위도에서 원추 반응의 감소를 보입니다. NCMD에서는 망막전위도가 정상입니다.

Q NCMD와 Best병을 어떻게 구별합니까?

A

Best병에서는 EOG의 Arden 비율이 거의 100%에서 비정상적으로 감소합니다. NCMD에서는 EOG가 일반적으로 정상입니다. 또한 Best병은 황반부에 난황 모양의 노란색 융기 병변이 특징이며, 병기가 진행됨에 따라 소견이 변화합니다. NCMD는 기본적으로 비진행성이며, 전시야 망막전위도도 정상이라는 점이 감별에 유용합니다.

5. 표준 치료법

NCMD에 대한 근치적 치료법은 현재 존재하지 않습니다. 치료는 CNVM 합병증에 대한 대증 요법과 저시력 관리가 중심이 됩니다.

경과 관찰

CNVM의 발생을 정기적으로 모니터링하는 것이 중요합니다. OCT 및 FA를 이용한 정기 평가를 시행합니다.

맥락막 신생혈관(CNVM)에 대한 치료

CNVM이 동반된 경우 항VEGF 약제의 유리체내 주사가 효과적입니다. 중심와 CNV에 대해서는 VEGF 억제제의 유리체내 투여를 시행합니다.

저시력 관리

시력 저하가 진행된 증례에 대해서는 굴절 교정이나 저시력 보조기구(확대경, 확대 독서기 등)를 이용한 지원을 시행합니다. 백내장 수술 등도 눈 상태에 따라 고려됩니다.

CNVM의 조기 발견이 중요합니다

NCMD에서 진행성 시력 저하의 주요 원인은 CNVM의 합병입니다. 변시증이나 급격한 시력 저하를 자각한 경우 신속히 안과를 방문해야 합니다. 정기적인 안과 검진을 통해 CNVM을 조기에 발견하고 치료를 시작하는 것이 시력 유지의 핵심입니다.

6. 병태생리학·상세한 발병 기전

NCMD는 황반의 선천성 발달 이상이며, 유전자 돌연변이에 의한 신경망막 발달 과정의 장애가 병태의 본질입니다.

MCDR1 유전자좌와 PRDM13

대부분의 환자는 6번 염색체의 MCDR1 유전자좌에 돌연변이를 가지고 있습니다. 돌연변이는 PRDM13 유전자 상류의 DNase I 고감수성 결합 부위(비코딩 DNA)에 위치합니다. 이 돌연변이가 염색질 구조를 변화시켜 PRDM13 유전자의 전사 조절을 손상시킨다고 제안됩니다.

PRDM13 유전자 산물은 발달 중인 신경망막에서 발현되는 전사 인자이며, 특히 무축삭 세포에서의 발현이 알려져 있습니다. 무축삭 세포 기능 장애와 일치하는 진동 소파(oscillatory potentials)의 이상이 보고되었지만, 정상 범위의 정의가 충분히 확립되지 않았습니다.

MCDR3 유전자좌와 IRX1

5번 염색체의 MCDR3 유전자좌도 또 다른 원인으로 지적되고 있습니다. IRX1 유전자를 포함하는 중복 영역이 발견되었으며, 이 유전자 산물은 발달에 관여하는 전사 인자이지만 신경계에 국한되지는 않습니다.

황반 변성의 발병 기전

이러한 돌연변이가 염색질 접힘을 변화시켜 구조 변이를 유발한다는 설이 있지만, 황반 변성에 이르는 상세한 메커니즘은 여전히 불명입니다.

Q NCMD의 원인 유전자가 발견되지 않는 경우도 있습니까?

A

알려진 돌연변이(MCDR1 및 MCDR3 유전자좌)가 검출되지 않더라도 NCMD를 배제할 수 없습니다. 민간 유전자 검사는 종종 MCDR1 유전자좌만 대상으로 하며, MCDR3 유전자좌나 알려지지 않은 돌연변이는 검출되지 않을 수 있습니다. 임상 소견과 가족력을 종합하여 진단합니다.

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8. 참고문헌

1. Small KW, DeLuca AP, Whitmore SS, et al. North Carolina Macular Dystrophy Is Caused by Dysregulation of the Retinal Transcription Factor PRDM13. Ophthalmology. 2016;123(1):9-18. PMID: 26507665
2. Cipriani V, Silva RS, Arno G, et al. Duplication events downstream of IRX1 cause North Carolina macular dystrophy at the MCDR3 locus. Sci Rep. 2017;7(1):7512. PMID: 28790370
3. Khurana RN, Sun X, Pearson E, et al. A reappraisal of the clinical spectrum of North Carolina macular dystrophy. Ophthalmology. 2009;116(10):1976-1983. PMID: 19616854
4. Green DJ, Lenassi E, Manning CS, et al. North Carolina Macular Dystrophy: Phenotypic Variability and Computational Analysis of Disease-Associated Noncoding Variants. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2021;62(7):16. PMID: 34125159
5. Birtel J, Gliem M, Herrmann P, et al. North Carolina macular dystrophy shows a particular drusen phenotype and atrophy progression. Br J Ophthalmol. 2022;106(9):1269-1273. PMID: 33785507
6. Diaz A, Hartung KJ, Small K. North Carolina Macular Dystrophy. Adv Exp Med Biol. 2025. PMID: 40736823