Макулярная дистрофия Северной Каролины

Ключевые моменты

Основные моменты этого заболевания

• Макулярная дистрофия Северной Каролины (NCMD) — это врожденная аномалия макулы с аутосомно-доминантным типом наследования.
• Основной причиной является мутация некодирующей ДНК в локусе MCDR1 на хромосоме 6, что приводит к нарушению регуляции гена PRDM13.
• Поражение врожденное, двустороннее и симметричное, в основном непрогрессирующее.
• Примерно у трети пациентов симптомы отсутствуют, и острота зрения часто лучше, чем можно было бы ожидать исходя из тяжести находок.
• Нормальная электроретинограмма на полное поле и нормальное цветовое зрение полезны для дифференциации от других наследственных заболеваний сетчатки.
• Прогрессирующее снижение зрения возникает при осложнении хориоидальной неоваскуляризацией (ХНВ).
• Эффективного радикального лечения не существует; основу лечения составляют анти-VEGF терапия при ХНВ и помощь слабовидящим.

1. Что такое макулярная дистрофия Северной Каролины?

Макулярная дистрофия Северной Каролины (North Carolina Macular Dystrophy; NCMD) — это одна из макулярных дистрофий, группы наследственных дегенеративных заболеваний сетчатки и сосудистой оболочки, поражающих преимущественно макулу. Это врожденная, непрогрессирующая макулярная аномалия с аутосомно-доминантным типом наследования и полной пенетрантностью.

История и название

Впервые описана около 50 лет назад в большой семье из Северной Каролины. Первоначально Лефлер, Уодсворт и Сидбери описали ее как «наследственную макулярную дегенерацию и аминоацидурию». Однако связь с аминоацидурией была непостоянной, и название «синдром» оказалось ошибочным. Позже Смолл переоценил фенотип той же семьи, и в Атласе макулярных заболеваний Гасса она была названа «макулярной дистрофией Северной Каролины» из-за эффекта основателя.

Эпидемиология

Хотя считается редким заболеванием, в мире описано более 50 семей. Пораженные семьи выявлены в США, Европе, Центральной Америке, Австралии, Новой Зеландии, Корее, Турции и Китае, и название «Северная Каролина» не является географически ограниченным.

Другие названия

Также известно под следующими названиями:

• Синдром Лефлера-Уодсворта-Сидбери
• Доминантная прогрессирующая фовеальная дистрофия
• Центральная кольцевидная дистрофия пигментного эпителия (CAPED)

CAPED и «аутосомно-доминантная центральная дегенерация пигментного эпителия и сосудистой оболочки (ADCPECD)» впоследствии оказались семейными ветвями исходной семьи NCMD.

Q Насколько редким заболеванием является NCMD?

A

Во всем мире зарегистрировано более 50 семей. Заболевание подтверждено не только в США, но и в обширных регионах, таких как Европа, Азия, Океания и др., и не является столь локализованным, как предполагает название «Северная Каролина».

2. Основные симптомы и клинические признаки

Субъективные симптомы

Субъективные симптомы NCMD значительно различаются в зависимости от тяжести поражений.

• Бессимптомное течение: примерно у трети пациентов симптомы отсутствуют.
• Легкое нарушение центрального зрения: наблюдается у другой трети.
• Легкое или умеренное нарушение центрального зрения: наблюдается у еще одной трети.
• Тяжелое нарушение центрального зрения: наблюдается в небольшом числе случаев, обычно вследствие осложнения CNVM.

Острота зрения часто лучше, чем можно было бы предположить по внешнему виду поражений. Сообщается о широком диапазоне от 20/20 (1,0) до менее 20/400 (0,05). Если не развивается CNVM, зрение обычно остается стабильным на протяжении всей жизни. Цветовое зрение обычно в норме.

Клинические признаки

Макулярные поражения имеют большое фенотипическое разнообразие. Поражения врожденные и двусторонние симметричные. Обычно их классифицируют по степеням 1–3.

Степень 1

Центральные друзы: мелкие и средние желтовато-белые отложения, рассеянные в центральной области.

Острота зрения: часто сохраняется относительно хорошей.

Степень 2

Сливные друзы / вителлиформное поражение: друзы сливаются, образуя центральное вителлиформное (желткоподобное) поражение.

Острота зрения: может быть незначительно снижена.

Степень 3

Колобомоподобное поражение: большой центральный дефект с атрофией, углубляющейся в сторону сосудистой оболочки или склеры. Часто сопровождается субретинальным фиброзом по периферии.

Острота зрения: несмотря на тяжелый вид, некоторые пациенты могут сохранять 20/40 (0,5).

Колобомоподобное поражение 3 степени обычно центрировано немного височнее макулы. Поэтому некоторые пациенты могут казаться косоглазыми при регулировке фиксации.

Причина сохранения зрения даже при 3 степени

Колобомоподобное поражение часто центрировано височнее макулы, что может сохранять часть фовеа. Расхождение между внешней тяжестью и фактической зрительной функцией является характеристикой NCMD.

Q Является ли NCMD прогрессирующим заболеванием?

A

Макулярные поражения при NCMD являются врожденными и в основном непрогрессирующими. При отсутствии CNVM острота зрения часто остается стабильной на протяжении всей жизни. Однако при развитии CNVM может возникнуть прогрессирующая потеря зрения (см. раздел «Стандартное лечение»).

3. Причины и факторы риска

NCMD является врожденной аномалией развития макулы, вызванной генетическими факторами.

Генетические локусы и причинные гены

В развитии NCMD участвуют в основном два генетических локуса.

• Локус MCDR1 (хромосома 6): обнаруживается у большинства пораженных лиц. Причиной является некодирующая мутация ДНК в сайте гиперчувствительности к DNase1 выше гена PRDM13, что приводит к нарушению регуляции гена PRDM13 через изменения структуры хроматина.
• Локус MCDR3 (хромосома 5): вовлечена дуплицированная область, содержащая ген IRX1.

Продукт гена PRDM13 — это фактор транскрипции, экспрессирующийся в развивающейся нейральной сетчатке (особенно в амакриновых клетках). Продукт гена IRX1 также является фактором транскрипции, участвующим в развитии, но не ограниченным нервной системой.

Тип наследования

Аутосомно-доминантное наследование с полной пенетрантностью. Однако наблюдается значительная фенотипическая вариабельность (variable expressivity), и в пределах одной семьи могут встречаться разные степени тяжести от 1 до 3 степени.

О генетическом консультировании

Поскольку NCMD наследуется аутосомно-доминантно, дети пораженного человека имеют 50% вероятность унаследовать мутацию. Обследование членов семьи может выявить легкие случаи и помочь в диагностике. Пожалуйста, обратитесь в специализированное учреждение для генетического консультирования.

4. Диагностика и методы обследования

Клиническая диагностика

Клинический диагноз ставится на основании характерных двусторонних симметричных врожденных поражений макулы и семейного анамнеза. Обследование других членов семьи может выявить фенотипическую вариабельность и облегчить диагностику.

Для диагностики макулярных дистрофий полезны проверка остроты зрения, исследование поля зрения, офтальмоскопия, флюоресцентная ангиография, аутофлюоресценция глазного дна, ОКТ, а также электрофизиологические исследования (ЭРГ, ЭОГ).

Офтальмоскопия и визуализация

• Офтальмоскопия и фотографирование глазного дна: подтверждение макулярных поражений 1–3 степени.
• Флюоресцентная ангиография глазного дна (ФА) : наблюдается гиперфлюоресценция из-за дефекта окна в области поражения. Позволяет оценить наличие активной ХНВМ.
• Ангиография с индоцианином зеленым (ИЦЗ) : полезна для выявления ХНВМ.
• Оптическая когерентная томография (ОКТ) : оценивает дегенерацию и атрофию наружных слоев сетчатки и пигментного эпителия сетчатки (ПЭС). При 3 степени наблюдается тяжелая дегенерация, включающая фовеа.

Электрофизиологические исследования

Исследование	Результаты при NCMD	Дифференциально-диагностическое значение
Глобальная электроретинография	Обычно в норме	Полезна для дифференциации от других ИРЗ
ЭОГ	Обычно в норме	Полезна для дифференциации от болезни Беста

Нормальная глобальная электроретинография является важным признаком для отличия NCMD от других наследственных заболеваний сетчатки, таких как колбочковая дистрофия или болезнь Штаргардта.

ЭОГ обычно в норме, однако были зарегистрированы случаи с нормальной электроретинографией и аномально низким коэффициентом Ардена. Сочетание нормальной электроретинографии и аномальной ЭОГ считается характерным для болезни Беста, однако следует отметить, что аналогичные результаты могут наблюдаться и при некоторых случаях NCMD.

Молекулярная диагностика

Секвенирование ДНК локусов MCDR1 (хромосома 6) и MCDR3 (хромосома 5) может подтвердить клинический диагноз. Однако отсутствие известных мутаций не исключает NCMD. Большинство частных лабораторий, исследующих наследственные заболевания сетчатки, выявляют только локус MCDR1, а не MCDR3.

Дифференциальная диагностика

• Вителлиформная макулярная дистрофия (болезнь Беста) : ЭОГ аномальна (снижение арденовского коэффициента) почти в 100% случаев болезни Беста. При NCMD обычно нормальна.
• Врожденный токсоплазмоз : Часто односторонний, с хориоретинальными рубцами другой формы.
• Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) : Возникает в пожилом возрасте, тогда как NCMD является врожденным.
• Торпедо-макулопатия : Овальное гипопигментированное поражение макулы.
• Колбочковая дистрофия : На электроретинограмме отмечается снижение колбочкового ответа. При NCMD электроретинограмма нормальная.

Q Как отличить NCMD от болезни Беста?

A

При болезни Беста арденовский коэффициент на ЭОГ аномально снижен почти в 100% случаев. При NCMD ЭОГ обычно нормальна. Кроме того, болезнь Беста характеризуется вителлиформным желтым возвышающимся поражением макулы, которое меняется по мере прогрессирования заболевания. NCMD в основном непрогрессирующая, и электроретинограмма полного поля нормальна, что полезно для дифференциальной диагностики.

5. Стандартное лечение

В настоящее время радикального лечения NCMD не существует. Лечение в основном симптоматическое, направленное на осложнения CNVM, и коррекция слабовидения.

Наблюдение

Важно регулярно контролировать развитие CNVM. Проводится периодическая оценка с помощью ОКТ и флюоресцентной ангиографии.

Лечение хориоидальной неоваскуляризации (CNVM)

При CNVM эффективно интравитреальное введение анти-VEGF препаратов. При фовеолярной CNV проводится интравитреальное введение ингибитора VEGF.

Помощь при слабовидении

При прогрессирующем снижении зрения проводят коррекцию рефракции и используют вспомогательные средства для слабовидящих (лупы, увеличительные читающие устройства и т.д.). Хирургия катаракты также рассматривается в зависимости от состояния глаза.

Важно раннее выявление CNVM

Основной причиной прогрессирующего снижения зрения при NCMD является осложнение в виде CNVM. При появлении метаморфопсий или внезапного снижения зрения необходимо срочно обратиться к офтальмологу. Регулярные осмотры у офтальмолога позволяют выявить CNVM на ранней стадии и начать лечение, что является ключом к сохранению зрения.

6. Патофизиология и подробные механизмы развития

NCMD является врожденной аномалией развития макулы, суть патологии заключается в нарушении развития нейросенсорной сетчатки вследствие генетических мутаций.

Локус MCDR1 и PRDM13

У большинства пораженных имеется мутация в локусе MCDR1 на хромосоме 6. Мутация расположена в DNase1-гиперчувствительном сайте связывания (некодирующая ДНК) выше гена PRDM13. Предполагается, что эта мутация изменяет структуру хроматина и нарушает регуляцию транскрипции гена PRDM13.

Продукт гена PRDM13 является фактором транскрипции, экспрессирующимся в развивающейся нейросенсорной сетчатке, особенно в амакриновых клетках. Сообщалось об аномалиях осцилляторных потенциалов, соответствующих дисфункции амакриновых клеток, однако определение нормального диапазона недостаточно установлено.

Локус MCDR3 и IRX1

Локус MCDR3 на хромосоме 5 также был указан как другая причина. Обнаружена область дупликации, включающая ген IRX1; продукт этого гена является фактором транскрипции, участвующим в развитии, но не ограниченным нервной системой.

Механизм развития макулярной дегенерации

Высказывалось предположение, что эти мутации изменяют укладку хроматина и вызывают структурные варианты, однако детальный механизм, приводящий к макулярной дегенерации, остается неизвестным.

Q Может ли быть так, что ген, ответственный за NCMD, в некоторых случаях не обнаруживается?

A

Даже если известные мутации (локусы MCDR1 и MCDR3) не обнаружены, NCMD нельзя исключить. Частные генетические тесты часто охватывают только локус MCDR1, и мутации в локусе MCDR3 или неизвестные мутации могут быть не выявлены. Диагноз ставится на основе совокупности клинических данных и семейного анамнеза.

---

8. Список литературы

1. Small KW, DeLuca AP, Whitmore SS, et al. North Carolina Macular Dystrophy Is Caused by Dysregulation of the Retinal Transcription Factor PRDM13. Ophthalmology. 2016;123(1):9-18. PMID: 26507665
2. Cipriani V, Silva RS, Arno G, et al. Duplication events downstream of IRX1 cause North Carolina macular dystrophy at the MCDR3 locus. Sci Rep. 2017;7(1):7512. PMID: 28790370
3. Khurana RN, Sun X, Pearson E, et al. A reappraisal of the clinical spectrum of North Carolina macular dystrophy. Ophthalmology. 2009;116(10):1976-1983. PMID: 19616854
4. Green DJ, Lenassi E, Manning CS, et al. North Carolina Macular Dystrophy: Phenotypic Variability and Computational Analysis of Disease-Associated Noncoding Variants. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2021;62(7):16. PMID: 34125159
5. Birtel J, Gliem M, Herrmann P, et al. North Carolina macular dystrophy shows a particular drusen phenotype and atrophy progression. Br J Ophthalmol. 2022;106(9):1269-1273. PMID: 33785507
6. Diaz A, Hartung KJ, Small K. North Carolina Macular Dystrophy. Adv Exp Med Biol. 2025. PMID: 40736823