Distrofi Makula Carolina Utara

Sekilas Poin Penting

Ringkasan Penyakit Ini

• Distrofi Makula North Carolina (NCMD) adalah kelainan pembentukan makula kongenital dengan pewarisan dominan autosomal.
• Penyebab utama adalah mutasi DNA nonkode pada lokus gen MCDR1 kromosom 6, dan disregulasi gen PRDM13 berperan dalam hal ini.
• Lesi bersifat bawaan dan simetris pada kedua mata, pada dasarnya non-progresif.
• Sekitar sepertiga pasien tidak bergejala, dan ketajaman penglihatan seringkali lebih baik dari yang diperkirakan berdasarkan tingkat keparahan temuan.
• Elektroretinogram lapangan penuh dan penglihatan warna yang normal berguna untuk membedakan dari penyakit retina herediter lainnya.
• Jika terjadi neovaskularisasi koroid (CNVM), akan menyebabkan penurunan penglihatan progresif.
• Tidak ada terapi kuratif yang efektif, dan pengobatan utama adalah pemberian anti-VEGF untuk CNVM serta perawatan low vision.

1. Apa itu Distrofi Makula North Carolina

Distrofi Makula North Carolina (NCMD) adalah salah satu distrofi makula, yaitu kelompok penyakit degeneratif retina dan koroid herediter yang terutama mengenai makula. Ini adalah kelainan makula kongenital non-progresif dengan pewarisan autosomal dominan dan penetrasi penuh.

Sejarah dan Penamaan

Pertama kali dilaporkan sekitar 50 tahun yang lalu pada sebuah keluarga besar di North Carolina. Awalnya dideskripsikan oleh Lefler, Wadsworth, dan Sidbury sebagai “degenerasi makula herediter dan aminoasiduria”. Namun, hubungan dengan aminoasiduria tidak konsisten, dan nama “sindrom” ternyata keliru. Kemudian Small mengevaluasi ulang fenotip keluarga yang sama, dan dinamai “Distrofi Makula North Carolina” dalam Atlas of Macular Diseases karya Gass karena efek pendiri.

Epidemiologi

Dianggap sebagai penyakit langka, namun lebih dari 50 keluarga telah dilaporkan di seluruh dunia. Keluarga yang terkena telah dikonfirmasi di AS, Eropa, Amerika Tengah, Australia, Selandia Baru, Korea, Turki, dan Cina, sehingga nama “North Carolina” tidak terbatas secara geografis.

Nama Lain

Juga dikenal dengan nama-nama berikut:

• Sindrom Lefler-Wadsworth-Sidbury
• Distrofi foveal progresif dominan
• Distrofi epitel pigmen sentral berbentuk cincin (CAPED)

CAPED dan “degenerasi epitel pigmen dan koroid sentral dominan autosomal (ADCPECD)” telah terbukti sebagai cabang familial dari keluarga NCMD asli.

Q Seberapa langkakah NCMD?

A

Lebih dari 50 keluarga telah dilaporkan di seluruh dunia. Telah dikonfirmasi di wilayah yang luas tidak hanya di AS tetapi juga di Eropa, Asia, dan Oseania, dan ini bukan penyakit yang terlokalisasi seperti namanya “North Carolina”.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gejala subjektif

Gejala subjektif NCMD sangat bervariasi tergantung pada tingkat keparahan lesi.

• Tanpa gejala: Sekitar sepertiga pasien tidak memiliki gejala subjektif.
• Gangguan penglihatan sentral ringan: Ditemukan pada sepertiga lainnya.
• Gangguan penglihatan sentral ringan hingga sedang: Ditemukan pada sepertiga lainnya.
• Gangguan penglihatan sentral berat: Terjadi pada beberapa kasus, biasanya disebabkan oleh komplikasi CNVM.

Ketajaman penglihatan seringkali lebih baik dari yang diperkirakan dari penampilan lesi. Berkisar dari 20/20 (1.0) hingga kurang dari 20/400 (0.05). Kecuali jika CNVM terjadi, umumnya stabil sepanjang hidup. Penglihatan warna biasanya normal.

Temuan klinis

Ada variasi fenotipik yang besar pada lesi makula. Lesi bersifat kongenital dan simetris bilateral. Umumnya diklasifikasikan menjadi grade 1-3.

Grade 1

Drusen sentral: Endapan putih-kekuningan kecil hingga sedang tersebar di pusat.

Ketajaman penglihatan: Sering tetap relatif baik.

Grade 2

Drusen konfluen dan lesi vitelliform: Drusen menyatu membentuk lesi seperti kuning telur (vitelliform) di pusat.

Ketajaman penglihatan: Mungkin disertai penurunan ringan.

Grade 3

Lesi seperti koloboma: Defek sentral besar dengan atrofi yang mencekung ke arah koroid atau sklera. Sering disertai fibrosis subretina di sekitarnya.

Ketajaman penglihatan: Tampak berat tetapi beberapa kasus dapat mempertahankan 20/40 (0.5).

Lesi seperti koloboma grade 3 biasanya berpusat sedikit ke sisi temporal makula. Oleh karena itu, beberapa pasien mungkin tampak seperti juling saat menyesuaikan fiksasi.

Alasan ketajaman penglihatan tetap terjaga meskipun grade 3

Lesi seperti koloboma sering berpusat di sisi temporal makula, sehingga sebagian fovea mungkin tetap utuh. Ciri khas NCMD adalah ketidaksesuaian antara tingkat keparahan tampilan dan fungsi penglihatan aktual.

Q Apakah NCMD merupakan penyakit progresif?

A

Lesi makula pada NCMD bersifat kongenital dan pada dasarnya non-progresif. Jika tidak ada komplikasi CNVM, ketajaman penglihatan sering stabil seumur hidup. Namun, jika CNVM terjadi, dapat menyebabkan penurunan ketajaman penglihatan progresif (lihat bagian «Pengobatan Standar»).

3. Penyebab dan Faktor Risiko

NCMD adalah kelainan perkembangan kongenital makula yang disebabkan oleh faktor genetik.

Lokus gen dan gen penyebab

Dua lokus gen utama terlibat dalam NCMD.

• Lokus MCDR1 (kromosom 6): Ditemukan pada sebagian besar pasien. Disebabkan oleh mutasi DNA nonkode pada situs pengikatan DNase1 yang sangat sensitif di hulu gen PRDM13, yang diduga menyebabkan disregulasi gen PRDM13 melalui perubahan arsitektur kromatin.
• Lokus MCDR3 (kromosom 5): Melibatkan duplikasi wilayah yang mengandung gen IRX1.

Produk gen PRDM13 adalah faktor transkripsi yang diekspresikan di retina saraf yang sedang berkembang (terutama sel amakrin). Produk gen IRX1 juga merupakan faktor transkripsi yang terlibat dalam perkembangan, tetapi tidak terbatas pada sistem saraf.

Pola pewarisan

Pewarisan autosomal dominan dengan penetrasi penuh. Namun, terdapat variabilitas ekspresi yang besar, dengan tingkat keparahan yang bervariasi dari grade 1 hingga grade 3 bahkan dalam keluarga yang sama.

Tentang konseling genetik

Karena NCMD bersifat autosomal dominan, anak dari individu yang terkena memiliki kemungkinan 50% untuk mewarisi mutasi. Pemeriksaan keluarga dapat menemukan kasus ringan, yang dapat membantu diagnosis. Silakan berkonsultasi dengan fasilitas khusus untuk konseling genetik.

4. Diagnosis dan metode pemeriksaan

Diagnosis klinis

Diagnosis ditegakkan secara klinis berdasarkan lesi kongenital bilateral simetris yang khas di makula dan riwayat keluarga. Pemeriksaan anggota keluarga lain dapat mengungkapkan variabilitas ekspresi fenotipik, sehingga memudahkan diagnosis.

Untuk diagnosis distrofi makula, pemeriksaan berikut berguna: pemeriksaan ketajaman penglihatan, pemeriksaan lapang pandang, pemeriksaan fundus, angiografi fluorescein, autofluoresensi fundus, OCT, serta pemeriksaan elektrofisiologi (ERG, EOG).

Pemeriksaan fundus dan pencitraan

• Pemeriksaan fundus dan foto fundus: Memastikan lesi makula grade 1 hingga 3.
• Angiografi fluorescein (FA): Menunjukkan hiperfluoresensi akibat defek jendela pada lesi. Dapat mengevaluasi adanya CNVM aktif.
• Angiografi hijau indosianin (ICG): Berguna untuk mendeteksi CNVM.
• Tomografi koherensi optik (OCT): Mengevaluasi degenerasi dan atrofi lapisan luar retina dan epitel pigmen retina (RPE). Pada grade 3, terdapat degenerasi berat yang melibatkan fovea.

Pemeriksaan Elektrofisiologi

Pemeriksaan	Temuan pada NCMD	Signifikansi Diferensial
Elektroretinografi (ERG) lapangan penuh	Biasanya normal	Berguna untuk membedakan dari IRD lainnya
EOG	Biasanya normal	Berguna untuk membedakan dari penyakit Best

Elektroretinografi lapangan penuh yang normal merupakan temuan penting untuk membedakan NCMD dari penyakit retina herediter lainnya seperti distrofi kerucut dan penyakit Stargardt.

EOG biasanya normal, namun telah dilaporkan kasus dengan ERG normal dan rasio Arden yang menurun secara abnormal. Temuan ERG normal dan EOG abnormal dianggap khas untuk penyakit Best, namun perlu diperhatikan bahwa temuan serupa juga dapat ditemukan pada sebagian kasus NCMD.

Diagnosis molekuler

Diagnosis klinis dapat dikonfirmasi dengan sekuensing DNA untuk lokus MCDR1 (kromosom 6) dan lokus MCDR3 (kromosom 5). Namun, NCMD tidak dapat disingkirkan meskipun mutasi yang diketahui tidak terdeteksi. Sebagian besar laboratorium swasta untuk penyakit retina herediter hanya mendeteksi lokus MCDR1, bukan lokus MCDR3.

Diagnosis banding

• Distrofi makula vitelliform (Penyakit Best): Kelainan EOG (rasio Arden menurun) ditemukan pada hampir 100% kasus Penyakit Best. Pada NCMD, biasanya normal.
• Toksoplasmosis kongenital: Sering unilateral, dengan bentuk jaringan parut korioretina yang berbeda.
• Degenerasi makula terkait usia (AMD): Terjadi pada usia lanjut, sedangkan NCMD bersifat kongenital.
• Fundus flavimaculatus (makula torpedo): Lesi hipopigmentasi oval di makula.
• Distrofi kerucut: Elektroretinogram menunjukkan penurunan respons kerucut. Pada NCMD, elektroretinogram normal.

Q Bagaimana membedakan NCMD dan Penyakit Best?

A

Pada Penyakit Best, rasio Arden pada EOG menurun abnormal pada hampir 100% kasus. Pada NCMD, EOG biasanya normal. Selain itu, Penyakit Best ditandai dengan lesi kuning menonjol seperti kuning telur di makula, dan temuan berubah seiring perkembangan stadium. NCMD pada dasarnya non-progresif, dan elektroretinogram lapangan penuh normal, yang berguna untuk diagnosis banding.

5. Metode pengobatan standar

Saat ini tidak ada pengobatan kuratif untuk NCMD. Pengobatan berfokus pada terapi simtomatik untuk komplikasi CNVM dan perawatan low vision.

Observasi

Pemantauan rutin untuk timbulnya CNVM sangat penting. Evaluasi berkala dilakukan dengan OCT dan FA.

Pengobatan neovaskularisasi koroid (CNVM)

Jika terjadi CNVM, injeksi intravitreal obat anti-VEGF efektif. Untuk CNVM fovea, diberikan penghambat VEGF secara intravitreal.

Perawatan Low Vision

Untuk kasus dengan penurunan penglihatan yang progresif, diberikan dukungan berupa koreksi refraksi dan alat bantu low vision (seperti kaca pembesar, alat baca pembesar). Operasi katarak juga dipertimbangkan tergantung kondisi mata.

Deteksi dini CNVM sangat penting

Penyebab utama penurunan penglihatan progresif pada NCMD adalah komplikasi CNVM. Jika merasakan metamorphopsia atau penurunan penglihatan mendadak, perlu segera memeriksakan diri ke dokter mata. Pemeriksaan mata rutin untuk mendeteksi CNVM secara dini dan memulai pengobatan adalah kunci untuk mempertahankan penglihatan.

6. Fisiopatologi dan Mekanisme Terperinci

NCMD adalah kelainan perkembangan bawaan pada makula, dan inti patofisiologinya adalah gangguan proses perkembangan retina saraf akibat mutasi gen.

Lokus Gen MCDR1 dan PRDM13

Sebagian besar penderita memiliki mutasi pada lokus MCDR1 di kromosom 6. Mutasi terletak di situs pengikatan DNase1 sensitivitas tinggi (DNA nonkoding) di hulu gen PRDM13. Diduga mutasi ini mengubah struktur kromatin dan mengganggu regulasi transkripsi gen PRDM13.

Produk gen PRDM13 adalah faktor transkripsi yang diekspresikan di retina saraf yang sedang berkembang, terutama diketahui diekspresikan di sel amakrin. Kelainan gelombang osilasi yang sesuai dengan disfungsi sel amakrin telah dilaporkan, namun definisi rentang normal belum sepenuhnya ditetapkan.

Lokus Gen MCDR3 dan IRX1

Lokus MCDR3 pada kromosom 5 juga disebut sebagai penyebab lain. Wilayah duplikasi yang mengandung gen IRX1 telah ditemukan, dan produk gen ini adalah faktor transkripsi yang terkait perkembangan, tetapi tidak terbatas pada sistem saraf.

Mekanisme Terjadinya Degenerasi Makula

Ada teori bahwa mutasi ini mengubah pelipatan kromatin dan menyebabkan varian struktural, namun mekanisme detail yang mengarah ke degenerasi makula masih belum diketahui.

Q Apakah mungkin gen penyebab NCMD tidak ditemukan pada beberapa kasus?

A

NCMD tidak dapat dikesampingkan meskipun mutasi yang diketahui (lokus MCDR1 dan MCDR3) tidak terdeteksi. Tes genetik komersial seringkali hanya mencakup lokus MCDR1, dan lokus MCDR3 atau mutasi yang tidak diketahui mungkin tidak terdeteksi. Diagnosis ditegakkan dengan menggabungkan temuan klinis dan riwayat keluarga.

---

8. Referensi

1. Small KW, DeLuca AP, Whitmore SS, et al. North Carolina Macular Dystrophy Is Caused by Dysregulation of the Retinal Transcription Factor PRDM13. Ophthalmology. 2016;123(1):9-18. PMID: 26507665
2. Cipriani V, Silva RS, Arno G, et al. Duplication events downstream of IRX1 cause North Carolina macular dystrophy at the MCDR3 locus. Sci Rep. 2017;7(1):7512. PMID: 28790370
3. Khurana RN, Sun X, Pearson E, et al. A reappraisal of the clinical spectrum of North Carolina macular dystrophy. Ophthalmology. 2009;116(10):1976-1983. PMID: 19616854
4. Green DJ, Lenassi E, Manning CS, et al. North Carolina Macular Dystrophy: Phenotypic Variability and Computational Analysis of Disease-Associated Noncoding Variants. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2021;62(7):16. PMID: 34125159
5. Birtel J, Gliem M, Herrmann P, et al. North Carolina macular dystrophy shows a particular drusen phenotype and atrophy progression. Br J Ophthalmol. 2022;106(9):1269-1273. PMID: 33785507
6. Diaz A, Hartung KJ, Small K. North Carolina Macular Dystrophy. Adv Exp Med Biol. 2025. PMID: 40736823