Distrofia Macular da Carolina do Norte

Pontos-chave em um relance

Resumo desta doença

• A Distrofia Macular da Carolina do Norte (NCMD) é uma anomalia congênita da formação macular com herança autossômica dominante.
• A principal causa são mutações no DNA não codificante no locus do gene MCDR1 no cromossomo 6, e a desregulação do gene PRDM13 está envolvida.
• A lesão é congênita e simétrica em ambos os olhos, basicamente não progressiva.
• Cerca de um terço dos pacientes são assintomáticos, e a acuidade visual é frequentemente melhor do que o esperado pela gravidade dos achados.
• O eletrorretinograma de campo total e a visão de cores normais são úteis para diferenciar de outras doenças retinianas hereditárias.
• Quando ocorre neovascularização de coroide (CNVM), leva à perda progressiva da visão.
• Não há terapia curativa eficaz, e o tratamento centra-se na administração de anti-VEGF para CNVM e cuidados com baixa visão.

1. O que é a Distrofia Macular da Carolina do Norte

A Distrofia Macular da Carolina do Norte (NCMD) é um tipo de distrofia macular, um grupo de doenças degenerativas hereditárias da retina e coroide que afetam principalmente a mácula. É uma anomalia macular congênita não progressiva com herança autossômica dominante e penetrância completa.

História e Nomenclatura

Foi relatada pela primeira vez há cerca de 50 anos em uma grande família na Carolina do Norte. Inicialmente descrita por Lefler, Wadsworth e Sidbury como “degeneração macular hereditária e aminoacidúria”. No entanto, a associação com aminoacidúria era inconsistente, e o nome “síndrome” mostrou-se um equívoco. Posteriormente, Small reavaliou o fenótipo da mesma família, e foi nomeada “Distrofia Macular da Carolina do Norte” no Atlas of Macular Diseases de Gass devido ao efeito fundador.

Epidemiologia

Considerada uma doença rara, mas mais de 50 famílias foram relatadas em todo o mundo. Famílias afetadas foram confirmadas nos EUA, Europa, América Central, Austrália, Nova Zelândia, Coreia, Turquia e China, e o nome “Carolina do Norte” não é geograficamente restrito.

Outros Nomes

Também é conhecida pelos seguintes nomes:

• Síndrome de Lefler-Wadsworth-Sidbury
• Distrofia foveal progressiva dominante
• Distrofia do epitélio pigmentar central em anel (CAPED)

CAPED e “degeneração coroidal e do epitélio pigmentar central autossômica dominante (ADCPECD)” foram posteriormente demonstrados como ramos familiares da família NCMD original.

Q Quão rara é a NCMD?

A

Mais de 50 famílias foram relatadas em todo o mundo. Foi confirmada em regiões amplas não apenas nos EUA, mas também na Europa, Ásia e Oceania, não sendo uma doença tão localizada quanto o nome “North Carolina” sugere.

2. Principais sintomas e achados clínicos

Sintomas subjetivos

Os sintomas subjetivos da NCMD variam amplamente de acordo com a gravidade da lesão.

• Assintomático: Cerca de um terço dos pacientes não apresenta sintomas subjetivos.
• Comprometimento leve da visão central: Presente em outro terço.
• Comprometimento leve a moderado da visão central: Presente em outro terço.
• Comprometimento grave da visão central: Ocorre em alguns casos, geralmente devido a complicação de CNVM.

A acuidade visual é frequentemente melhor do que o esperado pela aparência da lesão. Varia de 20/20 (1,0) a menos de 20/400 (0,05). A menos que ocorra CNVM, geralmente permanece estável ao longo da vida. A visão de cores é geralmente normal.

Achados clínicos

Há grande diversidade fenotípica nas lesões maculares. As lesões são congênitas e simétricas bilateralmente. Geralmente são classificadas em graus 1 a 3.

Grau 1

Drusas centrais: Depósitos amarelo-esbranquiçados pequenos a médios dispersos no centro.

Acuidade visual: Frequentemente mantém-se relativamente boa.

Grau 2

Drusas confluentes e lesão viteliforme: Drusas coalescem formando uma lesão viteliforme no centro.

Acuidade visual: Pode haver leve diminuição.

Grau 3

Lesão tipo coloboma: Grande defeito central com atrofia escavada em direção à coroide ou esclera. Frequentemente acompanhada de fibrose sub-retiniana ao redor.

Acuidade visual: Parece grave, mas alguns casos mantêm 20/40 (0,5).

A lesão tipo coloboma de grau 3 geralmente está centrada ligeiramente temporal à mácula. Por isso, alguns pacientes podem parecer estrábicos ao ajustar a fixação.

Razão pela qual a acuidade visual é preservada mesmo no grau 3

A lesão tipo coloboma frequentemente está centrada temporal à mácula, e parte da fóvea pode permanecer intacta. A discrepância entre a gravidade aparente e a função visual real é uma característica da NCMD.

Q A NCMD é uma doença progressiva?

A

As lesões maculares na NCMD são congênitas e basicamente não progressivas. Se não houver complicação de CNVM, a acuidade visual geralmente permanece estável ao longo da vida. No entanto, se ocorrer CNVM, pode levar à diminuição progressiva da acuidade visual (ver seção «Tratamento Padrão»).

3. Causas e Fatores de Risco

A NCMD é uma anomalia congênita do desenvolvimento macular causada por fatores genéticos.

Loci genéticos e genes causadores

Dois loci genéticos principais estão envolvidos na NCMD.

• Locus MCDR1 (cromossomo 6): Encontrado na maioria dos afetados. Causado por uma mutação no DNA não codificante em um sítio de ligação de DNase1 altamente sensível a montante do gene PRDM13, acreditando-se que cause desregulação do gene PRDM13 através de alterações na arquitetura da cromatina.
• Locus MCDR3 (cromossomo 5): Envolve uma duplicação da região que contém o gene IRX1.

O produto do gene PRDM13 é um fator de transcrição expresso na retina neural em desenvolvimento (especialmente células amácrinas). O produto do gene IRX1 também é um fator de transcrição envolvido no desenvolvimento, mas não se limita ao sistema nervoso.

Padrão de herança

Herança autossômica dominante com penetrância completa. No entanto, há grande variabilidade de expressão, com gravidade variando do grau 1 ao grau 3 mesmo dentro da mesma família.

Sobre aconselhamento genético

Como a NCMD é autossômica dominante, os filhos de um indivíduo afetado têm 50% de chance de herdar a mutação. O exame de familiares pode revelar casos leves, o que pode auxiliar no diagnóstico. Consulte um centro especializado para aconselhamento genético.

4. Diagnóstico e métodos de exame

Diagnóstico clínico

O diagnóstico é feito clinicamente com base na lesão congênita bilateral simétrica característica na mácula e no histórico familiar. O exame de outros membros da família pode revelar variabilidade de expressão fenotípica, facilitando o diagnóstico.

Para o diagnóstico de distrofia macular, são úteis: exame de acuidade visual, exame de campo visual, exame de fundo de olho, angiografia fluoresceínica, autofluorescência de fundo, OCT, além de exames eletrofisiológicos (ERG, EOG).

Exame de fundo de olho e exames de imagem

• Exame de fundo de olho e fotografia de fundo: Confirmar lesões maculares de grau 1 a 3.
• Angiografia fluoresceínica (FA): Mostra hiperfluorescência devido a defeito de janela na lesão. Permite avaliar a presença de CNVM ativa.
• Angiografia com verde de indocianina (ICG): Útil para detecção de CNVM.
• Tomografia de coerência óptica (OCT): Avalia degeneração e atrofia das camadas externas da retina e do epitélio pigmentar da retina (EPR). No grau 3, há degeneração grave envolvendo a fóvea.

Exames Eletrofisiológicos

Exame	Achados na NCMD	Significado Diferencial
Eletrorretinografia de campo total	Geralmente normal	Útil para diferenciar de outras IRD
EOG	Geralmente normal	Útil para diferenciar da doença de Best

A eletrorretinografia de campo total normal é um achado importante para distinguir a NCMD de outras doenças retinianas hereditárias, como distrofia de cones e doença de Stargardt.

O EOG geralmente é normal, mas foram relatados casos com ERG normal e razão de Arden anormalmente reduzida. O achado de ERG normal e EOG anormal é considerado característico da doença de Best, mas deve-se notar que achados semelhantes podem ser observados em alguns casos de NCMD.

Diagnóstico molecular

O diagnóstico clínico pode ser confirmado por sequenciamento de DNA para o locus MCDR1 (cromossomo 6) e locus MCDR3 (cromossomo 5). No entanto, a NCMD não pode ser descartada mesmo que mutações conhecidas não sejam detectadas. A maioria dos laboratórios privados para doenças hereditárias da retina detecta apenas o locus MCDR1, não o MCDR3.

Diagnóstico diferencial

• Distrofia macular viteliforme (Doença de Best): Anormalidade no EOG (relação de Arden diminuída) está presente em quase 100% dos casos da Doença de Best. Na NCMD, geralmente é normal.
• Toxoplasmose congênita: Frequentemente unilateral, com formato diferente da cicatriz coriorretiniana.
• Degeneração macular relacionada à idade (DMRI): Ocorre em idade avançada, enquanto a NCMD é congênita.
• Fundus flavimaculatus (mácula em torpedo): Lesão hipopigmentada oval na mácula.
• Distrofia de cones: O eletrorretinograma mostra diminuição da resposta dos cones. Na NCMD, o eletrorretinograma é normal.

Q Como diferenciar NCMD e Doença de Best?

A

Na Doença de Best, a relação de Arden no EOG está anormalmente diminuída em quase 100% dos casos. Na NCMD, o EOG geralmente é normal. Além disso, a Doença de Best é caracterizada por uma lesão amarela elevada semelhante a gema de ovo na mácula, e os achados mudam com a progressão do estágio. A NCMD é basicamente não progressiva, e o eletrorretinograma de campo total é normal, o que é útil para o diagnóstico diferencial.

5. Métodos de tratamento padrão

Atualmente não existe tratamento curativo para NCMD. O tratamento é focado em medidas sintomáticas para complicações de CNVM e cuidados com baixa visão.

Observação

O monitoramento regular para o desenvolvimento de CNVM é importante. A avaliação periódica é realizada com OCT e angiografia fluoresceínica.

Tratamento da neovascularização coroidal (CNVM)

Quando há CNVM, a injeção intravítrea de medicamentos anti-VEGF é eficaz. Para CNVM foveal, administra-se inibidores de VEGF por via intravítrea.

Cuidados com Baixa Visão

Para casos com progressão da perda visual, oferece-se suporte com correção refrativa e auxílios para baixa visão (como lupas e ampliadores de leitura). A cirurgia de catarata também é considerada dependendo da condição ocular.

A detecção precoce da CNVM é importante

A principal causa da perda progressiva da visão na NCMD é a complicação da CNVM. Se sentir metamorfopsia ou queda súbita da visão, é necessário consultar um oftalmologista imediatamente. Exames oftalmológicos regulares para detectar CNVM precocemente e iniciar o tratamento são a chave para manter a visão.

6. Fisiopatologia e Mecanismo Detalhado

A NCMD é uma anomalia congênita do desenvolvimento da mácula, e a essência da patologia é um distúrbio no processo de desenvolvimento da retina neural devido a mutações genéticas.

Locus Gênico MCDR1 e PRDM13

A maioria dos afetados possui mutações no locus MCDR1 no cromossomo 6. A mutação está localizada em um sítio de ligação de alta sensibilidade à DNase1 (DNA não codificante) a montante do gene PRDM13. Propõe-se que essa mutação altera a estrutura da cromatina e prejudica a regulação da transcrição do gene PRDM13.

O produto do gene PRDM13 é um fator de transcrição expresso na retina neural em desenvolvimento, especialmente conhecido por ser expresso em células amácrinas. Anormalidades nas ondas oscilatórias consistentes com disfunção das células amácrinas foram relatadas, mas a definição da faixa normal não está suficientemente estabelecida.

Locus Gênico MCDR3 e IRX1

O locus MCDR3 no cromossomo 5 também foi apontado como outra causa. Uma região duplicada contendo o gene IRX1 foi descoberta, e o produto desse gene é um fator de transcrição relacionado ao desenvolvimento, mas não restrito ao sistema nervoso.

Mecanismo da Degeneração Macular

Há uma teoria de que essas mutações alteram o dobramento da cromatina e causam variantes estruturais, mas o mecanismo detalhado que leva à degeneração macular ainda é desconhecido.

Q É possível que o gene causador da NCMD não seja encontrado em alguns casos?

A

A NCMD não pode ser descartada mesmo que as mutações conhecidas (loci MCDR1 e MCDR3) não sejam detectadas. Testes genéticos comerciais frequentemente incluem apenas o locus MCDR1, e o locus MCDR3 ou mutações desconhecidas podem não ser detectados. O diagnóstico é feito combinando achados clínicos e histórico familiar.

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8. Referências

1. Small KW, DeLuca AP, Whitmore SS, et al. North Carolina Macular Dystrophy Is Caused by Dysregulation of the Retinal Transcription Factor PRDM13. Ophthalmology. 2016;123(1):9-18. PMID: 26507665
2. Cipriani V, Silva RS, Arno G, et al. Duplication events downstream of IRX1 cause North Carolina macular dystrophy at the MCDR3 locus. Sci Rep. 2017;7(1):7512. PMID: 28790370
3. Khurana RN, Sun X, Pearson E, et al. A reappraisal of the clinical spectrum of North Carolina macular dystrophy. Ophthalmology. 2009;116(10):1976-1983. PMID: 19616854
4. Green DJ, Lenassi E, Manning CS, et al. North Carolina Macular Dystrophy: Phenotypic Variability and Computational Analysis of Disease-Associated Noncoding Variants. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2021;62(7):16. PMID: 34125159
5. Birtel J, Gliem M, Herrmann P, et al. North Carolina macular dystrophy shows a particular drusen phenotype and atrophy progression. Br J Ophthalmol. 2022;106(9):1269-1273. PMID: 33785507
6. Diaz A, Hartung KJ, Small K. North Carolina Macular Dystrophy. Adv Exp Med Biol. 2025. PMID: 40736823