โรคจอตาพร่ามัวชนิดจุด (Macular Corneal Dystrophy)

โรคจอตาพร่าถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบด้อย เกิดจากการกลายพันธุ์ของยีน CHST6 ที่อยู่บนแขนยาวของโครโมโซมคู่ที่ 16 (16q22)
มีการสะสมของเคราตันซัลเฟตที่ซัลเฟตต่ำ (ไกลโคซามิโนไกลแคน) อย่างกระจายในชั้นสโตรมาของกระจกตา
เป็นหนึ่งในโรคจอตาพร่าหลักสี่ชนิดในญี่ปุ่น (ชนิดเม็ด, ชนิดตาข่าย, ชนิดหยดวุ้น, ชนิดจุด) แต่พบได้ค่อนข้างน้อยในประเทศของเรา
เริ่มมีอาการในช่วงอายุ 10–30 ปี ด้วยการมองเห็นลดลงทั้งสองข้าง และค่อยๆ เกิดความขุ่นคล้ายกระจกฝ้าที่ลามไปทั่วความหนาของสโตรมา
เมื่อใช้กล้องจุลทรรศน์ชนิดกรีดแสง การสะสมมีลักษณะอยู่ที่ชั้นตื้นบริเวณกลางตาและชั้นลึกบริเวณรอบนอก
ทางภูมิคุ้มกัน แบ่งเป็น 3 ชนิดย่อย: ชนิด I, IA และ II แต่ลักษณะทางคลินิกไม่สามารถแยกความแตกต่างได้
ทางเลือกแรกเมื่อการมองเห็นลดลงคือการปลูกถ่ายกระจกตาชั้นหน้าส่วนลึก (DALK) โดยมีอัตราการกลับเป็นซ้ำประมาณ 5%
เนื่องจากสารผิดปกติยังสะสมที่ชั้นเอ็นโดทีเลียมด้วย การปลูกถ่ายกระจกตาแบบทะลุทะลวง (PKP) จึงเป็นข้อบ่งชี้ที่ดีสำหรับกรณีที่มีความเสียหายของเอ็นโดทีเลียมขั้นสูง

1. โรคจอตาพร่าชนิดจุดคืออะไร

โรคจอตาพร่าชนิดจุด (MCD) เป็นโรคจอตาพร่าทางพันธุกรรมที่เกิดการสะสมของไกลโคซามิโนไกลแคน (ส่วนใหญ่เป็นเคราตันซัลเฟต) ในชั้นสโตรมาของกระจกตา โรคนี้ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบด้อย และเกิดจากการกลายพันธุ์ของยีน CHST6 ที่อยู่บนแขนยาวของโครโมโซมคู่ที่ 16 (16q22)^1,3) เดิมเรียกว่าโรคจอตาพร่า Groenouw ชนิด II หรือโรคจอตาพร่า Fehr

แตกต่างจากโรคจอตาพร่าชั้นสโตรมาอื่นๆ หลายชนิด (ชนิดเม็ด, ชนิดตาข่าย) ที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบเด่น โรคนี้มีลักษณะเด่นคือการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบ ด้อย ในญี่ปุ่น โรคนี้ถูกนับเป็นหนึ่งในโรคจอตาพร่าหลักสี่ชนิดร่วมกับโรคจอตาพร่าชนิดเม็ด (ชนิด I และ II), โรคจอตาพร่าชนิดตาข่าย (ชนิด I และ IIIA) และโรคจอตาพร่าชนิดหยดวุ้น ซึ่งรวมกันคิดเป็นประมาณ 96% ของโรคจอตาพร่าทั้งหมด สองชนิดแรกถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบเด่น ส่วนสองชนิดหลัง (ชนิดหยดวุ้นและชนิดจุด) ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบด้อย

ในการจำแนกประเภท IC3D (คณะกรรมการระหว่างประเทศเพื่อการจำแนกโรคจอตาพร่าเสื่อม) MCD ถูกจัดให้เป็นชนิดหนึ่งของโรคจอตาพร่าเสื่อมชนิดสโตรมา ¹⁾ ในบทความปริทัศน์ของ Aggarwal และคณะในวารสาร Survey of Ophthalmology ปี 2018 โรคนี้ถูกอธิบายว่าเป็น “โรคจอตาพร่าเสื่อมชนิดสโตรมาที่พบได้ยากแต่ส่งผลกระทบต่อการมองเห็นอย่างมาก” และได้สรุประบบการวินิจฉัยและการรักษาไว้ ⁴⁾ ใน IC3D ฉบับที่ 2 โรคจอตาพร่าเสื่อมถูกจำแนกเป็นหมวดหมู่ 1–4 ตามความแข็งแกร่งของหลักฐานทางพันธุกรรม พยาธิวิทยา และลักษณะทางคลินิก ¹⁾ MCD ถูกจัดอยู่ใน หมวดหมู่ 1 (โรคจอตาพร่าเสื่อมที่ได้รับการยืนยันในระดับยีน) เนื่องจากการระบุการกลายพันธุ์ของยีน CHST6

ในทางประวัติศาสตร์ โรคนี้ถูกบรรยายครั้งแรกโดย Groenouw ในปี 1890 ต่อมาเกิดธรรมเนียมการเรียกโรคจอตาพร่าเสื่อมชนิดเม็ดเล็กว่า “ชนิด I” และชนิดจุดด่างว่า “ชนิด II” ในปี 1938 Jones และ Zimmerman ได้กำหนดให้เป็นโรคอิสระ และในปี 2000 Akama และคณะได้อธิบายพื้นฐานระดับโมเลกุลโดยการระบุยีน CHST6 ³⁾

ระบาดวิทยา

ทั่วโลกมีความแตกต่างทางภูมิศาสตร์อย่างมาก และในพื้นที่ที่มีความชุกสูงจะพบการรวมตัวในครอบครัว เป็นโรคที่พบได้ค่อนข้างน้อย

ความแตกต่างทางภูมิศาสตร์ของความชุก

สหรัฐอเมริกา: ประมาณ 0.3 ต่อ 250,000 คน พบได้น้อย ^2,3)

ไอซ์แลนด์: ประมาณ 19 ต่อ 250,000 คน เป็นหนึ่งในพื้นที่ที่มีความถี่สูงที่สุดในโลก ^5,6)

พื้นที่ที่มีความชุกสูง: อินเดียตอนใต้ ซาอุดีอาระเบีย ไอซ์แลนด์ และสแกนดิเนเวีย ^5,7)

พื้นที่อื่นๆ: พบได้ค่อนข้างน้อย เกิดในกรณีการแต่งงานในเครือญาติหรือ heterozygous แบบผสม

ฟีโนไทป์ทางภูมิคุ้มกัน

ชนิด I: ให้ผลลบต่อเคอราตันซัลเฟตในกระจกตาและซีรั่ม ²⁾

ชนิด IA: ให้ผลบวกภายในเซลล์เคอราโตไซต์ของกระจกตา ให้ผลลบในซีรั่ม ²⁾

ชนิด II: ให้ผลบวกต่อเคอราตันซัลเฟตในกระจกตาและซีรั่ม ²⁾

ลักษณะทางคลินิก: ฟีโนไทป์ของทั้งสามชนิดเหมือนกันและไม่สามารถแยกแยะได้ด้วยกล้องสลิตแลมป์ ^2,8)

ฟีโนไทป์ทางภูมิคุ้มกันของ MCD ถูกจำแนกตามปริมาณเคอราตันซัลเฟตในกระจกตาและซีรั่มโดยใช้แอนติบอดีโมโนโคลนอลต่อต้านเคอราตันซัลเฟต ^2,3)

ฟีโนไทป์	เคราตันซัลเฟตในกระจกตา	เคราตันซัลเฟตในซีรัม
ชนิด I	ลบ	ลบ
ชนิด IA	บวก (ภายในเซลล์)	ลบ
ชนิด II	บวก	บวก

ผู้ป่วยส่วนใหญ่จัดอยู่ในชนิด I หรือ IA อย่างไรก็ตาม ทางคลินิก การแยกชนิดย่อยเหล่านี้ไม่สำคัญ และไม่สามารถแยกได้จากการตรวจ^2,8).

Q โรคจอประสาทตาเสื่อมชนิดจุดด่างแตกต่างจากโรคจอประสาทตาเสื่อมชนิดอื่นอย่างไร?

ความแตกต่างที่สำคัญที่สุดคือการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมอลรีเซสซีฟ ในขณะที่โรคจอประสาทตาเสื่อมชนิดเม็ดและชนิดร่างแหเป็นการถ่ายทอดแบบออโตโซมอลโดมิแนนต์ โรคนี้ต้องการการกลายพันธุ์ในทั้งสองอัลลีลของยีน CHST6 นอกจากนี้ ยังมีลักษณะขุ่นมัวแบบกระจายคล้ายกระจกฝ้า กระจกตาทั้งหมดขาวขุ่น และเมื่อตรวจด้วยหลอดกรีด จะพบการสะสมในชั้นตื้นบริเวณกลางและชั้นลึกบริเวณรอบนอก

2. อาการหลักและผลการตรวจทางคลินิก

ภาพถ่ายด้วยกล้อง slit-lamp ของโรคจอประสาทตาเสื่อมชนิด macular corneal dystrophy พบความขุ่นกระจายสีเทาขาวและตะกอนเป็นจุดในชั้นสโตรมาของกระจกตา

Gassel CJ, et al. Histological findings of corneal tissue after failed phototherapeutic keratectomy in macular corneal dystrophy - a case report. BMC Ophthalmol. 2022. Figure 1. PMCID: PMC9080147. License: CC BY.

ภาพถ่ายด้วยกล้อง slit-lamp แสดงความขุ่นกระจายสีเทาขาวและตะกอนเป็นจุดจากส่วนกลางกระจกตาไปทั่วทั้งกระจกตา แสดงผลการตรวจทางคลินิกโดยทั่วไปของโรค macular corneal dystrophy ช่วยให้เข้าใจความขุ่นของกระจกตาที่ทำให้การมองเห็นลดลงได้ง่าย

อาการที่ผู้ป่วยรู้สึก

การมองเห็นลดลง: อาการที่พบบ่อยที่สุด มักสังเกตได้ในช่วงอายุ 10–30 ปี⁸⁾
ปวดตาและระคายเคือง: อาจเกิดขึ้นเนื่องจากการสึกกร่อนของเยื่อบุกระจกตาที่เกิดซ้ำ
กลัวแสง (อาการสู้แสงไม่ได้): เมื่อความขุ่นของกระจกตาดำเนินไป การทำงานของการมองเห็นจะลดลงอย่างมากในที่สว่าง
การสึกกร่อนของเยื่อบุกระจกตาที่เกิดซ้ำ: อาจเกิดขึ้นซ้ำๆ เนื่องจากความผิดปกติของการยึดเกาะของเยื่อบุกระจกตา

ผลการตรวจทางคลินิก

รูปแบบการดำเนินไปโดยทั่วไปของผลการตรวจทางคลินิกมีดังนี้

ทางคลินิก จะพบตะกอนละเอียดกระจายในชั้นสโตรมาของกระจกตา ทำให้เกิดความขุ่นคล้ายกระจกฝ้า เมื่อดำเนินไป ความขุ่นจะขยายไปทั่วทุกชั้นของสโตรมา และกระจายจากส่วนกลางไปยังส่วนรอบนอก หลังจากนั้น นอกจากความขุ่นจางๆ แล้ว จะพบความขุ่นขนาดเล็กจำนวนมากรูปร่างไม่สม่ำเสมอสีเทาขาวในชั้นสโตรมาผิวเผินถึงลึก⁹⁾

ผลการตรวจระยะแรก

ความขุ่นแบบจุด: ความขุ่นแบบจุดเล็กสีเทาขาวปรากฏในชั้นสโตรมาผิวเผินของกระจกตาส่วนกลาง

ความขุ่นคล้ายกระจกฝ้า: พบความขุ่นจางๆ กระจายในชั้นสโตรมาของกระจกตา

ขอบเขตไม่ชัดเจน: ขอบของความขุ่นไม่คมชัด เส้นแบ่งกับสโตรมาปกติไม่ชัดเจน

อาการแสดงระยะลุกลาม

การลุกลามสู่ทุกชั้น: ความขุ่นกระจายไปทั่วทุกชั้นของสโตรมา

การขยายไปสู่ส่วนรอบนอก: ความขุ่นกระจายจากศูนย์กลางไปยังส่วนรอบนอก

กระจกตาบางลง: ความหนาของกระจกตาส่วนกลางลดลง

การสะสมที่เอนโดทีเลียมและเยื่อเดสเซเมท: สารผิดปกติสะสมในโครงสร้างส่วนลึกด้วย

เมื่อตรวจด้วยกล้องจุลทรรศน์ชีวภาพชนิดกรีดแสง (slit-lamp) จะเห็นกระจกตาทั้งหมดขุ่นแบบกระจาย มีการสะสมเป็นปื้นสีเทาขาวไม่สม่ำเสมอ เมื่อทำภาพตัดขวางด้วยแสงกรีด จะเห็นการกระจายตัวที่มีลักษณะเฉพาะคือ การสะสมอยู่ที่ชั้นตื้นในส่วนกลาง และอยู่ที่ชั้นลึกในส่วนรอบนอก รอยโรคแบบปื้นมักปรากฏเป็นวงกลมซ้อนกันหลายชั้น⁸⁾.

ความขุ่นอาจลามไปถึงลิมบัส ซึ่งเป็นจุดสำคัญในการแยกโรคจากกระจกตาเสื่อมชนิดอื่น ในกระจกตาเสื่อมชนิดแกรนูลาร์และชนิดแลตทิซ ลิมบัสมักยังคงใส ในขณะที่ MCD กระจกตาทั้งหมดมักขุ่นจนถึงลิมบัส^2,8) นอกจากนี้ การเกิดสายตาเอียงไม่สม่ำเสมอสัมพันธ์กับการสะสมในสโตรมาชั้นหน้า และอาจพบการรับความรู้สึกของกระจกตาลดลง เนื่องจากการสะสมของสารผิดปกติที่เอนโดทีเลียมเช่นกัน ในรายที่ลุกลามอาจเกิดอาการบวมน้ำของสโตรมาจากการทำงานของเอนโดทีเลียมลดลง⁸⁾.

ระยะและประวัติธรรมชาติของโรค

ประวัติธรรมชาติของโรคแตกต่างกันในแต่ละบุคคล แต่มักเป็นไปตามระยะต่อไปนี้

วัยเด็กเล็ก (ระยะไม่มีอาการ): การกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมมีอยู่ตั้งแต่เกิด แต่การตรวจด้วย slit-lamp พบน้อยและไม่มีอาการ
วัยเรียนถึงวัยรุ่น (ระยะขุ่นเริ่มแรก): มีความขุ่นกระจายจางๆ ในชั้นตื้นของสโตรมากระจกตา ต่อมาพบการสะสมแบบปื้น
10-30 ปี (ระยะการมองเห็นลดลง): ความขุ่นดำเนินไป ผู้ป่วยเริ่มสังเกตเห็นการมองเห็นลดลง
30-40 ปี (ระยะลุกลาม): ความขุ่นกระจายไปทั่วทุกชั้นของสโตรมาและลิมบัส การรับความรู้สึกของกระจกตาลดลง กระจกตาบางลง และสายตาเอียงไม่สม่ำเสมอชัดเจนขึ้น
วัยกลางคนขึ้นไป (ระยะที่ต้องพิจารณาปลูกถ่ายกระจกตา): การทำงานของการมองเห็นลดลงถึงระดับที่รบกวนชีวิตประจำวัน และพิจารณาการปลูกถ่ายกระจกตา

MCD เป็นโรคที่ดำเนินไปเรื่อยๆ โดยการทำงานของการมองเห็นลดลงอย่างต่อเนื่องตลอดชีวิต ซึ่งแตกต่างจากกระจกตาเสื่อมชนิดแกรนูลาร์ชนิดที่ 1 และบางชนิดย่อยของกระจกตาเสื่อมชนิดแลตทิซที่ความบกพร่องทางการมองเห็นไม่รุนแรง^4,8).

3. สาเหตุและปัจจัยเสี่ยง

พื้นฐานทางพันธุกรรม

ยีนที่เป็นสาเหตุคือ CHST6 (carbohydrate sulfotransferase 6) ³⁾ อยู่บนโครโมโซม 16q22 และเข้ารหัสเอนไซม์ที่ถ่ายโอนหมู่ซัลเฟตไปยัง N-acetylglucosamine บนโปรตีโอไกลแคนของกระจกตา การกลายพันธุ์ของยีนนี้มีความหลากหลายมาก รวมถึงการกลายพันธุ์แบบ missense, nonsense, frameshift และการขาดหายไปในบริเวณ upstream 5’ ซึ่งมีรายงานในกลุ่มชาติพันธุ์ต่างๆ ^3,7)

เนื่องจากการถ่ายทอดทางพันธุกรรมเป็นแบบ autosomal recessive โดยปกติแล้วทั้งพ่อและแม่ของผู้ป่วยเป็นพาหะ อุบัติการณ์มักสูงกว่าในพื้นที่หรือกลุ่มที่มีการแต่งงานในเครือญาติสูง โรคนี้ยังสามารถเกิดขึ้นใน heterozygous compound ที่เกิดจากการแต่งงานระหว่างครอบครัวที่แตกต่างกัน ⁷⁾

Akama และคณะในปี 2000 ระบุว่า CHST6 เป็นยีนก่อโรคนี้ และแสดงให้เห็นว่าทั้งฟีโนไทป์ภูมิคุ้มกันชนิดที่ 1 และชนิดที่ 2 เกิดจากการกลายพันธุ์ที่ตำแหน่งยีนเดียวกัน ³⁾ การค้นพบนี้มีความสำคัญ โดยชี้ให้เห็นว่าความแตกต่างของฟีโนไทป์ภูมิคุ้มกันถูกกำหนดโดยรูปแบบการกลายพันธุ์ที่แตกต่างกันในยีนเดียว และเป็นพื้นฐานสำหรับระบบการวินิจฉัยทางพันธุกรรมในเวลาต่อมา

มีการรายงานการกลายพันธุ์มากกว่า 200 ชนิด โดยการกลายพันธุ์แบบ missense พบบ่อยที่สุด Sultana และคณะระบุการกลายพันธุ์ใหม่จำนวนมากในกลุ่มผู้ป่วยในอินเดียใต้ และแสดงให้เห็นว่าความถี่สูงในภูมิภาคนั้นเกิดจากการสะสมของการกลายพันธุ์เฉพาะพื้นที่ ⁷⁾ มีรายงานการสะสมในภูมิภาคที่คล้ายกันในซาอุดีอาระเบียและไอซ์แลนด์ และเชื่อว่าภูมิหลังทางประวัติศาสตร์ของประชากร (ผลกระทบจากผู้ก่อตั้งและประเพณีการแต่งงานในเครือญาติ) มีส่วนทำให้เกิดความถี่ของโรค ^5,6,7)

ความถี่ของโรคแตกต่างกันไปตามภูมิภาค และเป็นโรคที่ค่อนข้างหายาก ⁹⁾ เมื่อเทียบกับโรคกระจกตาเสื่อมชนิดอื่น เช่น โรคกระจกตาเสื่อมแบบ granular จำนวนผู้ป่วยน้อยกว่า และมักมีรายงานในครอบครัวที่มีประวัติการแต่งงานในเครือญาติหรือ heterozygous compound

ปัจจัยเสี่ยง

ประวัติครอบครัว: เนื่องจากการถ่ายทอดทางพันธุกรรมเป็นแบบ autosomal recessive ทั้งพ่อและแม่ต้องเป็นพาหะ
การแต่งงานในเครือญาติ: เพิ่มอัตราการเกิดโรค
ปัจจัยทางภูมิศาสตร์: ความชุกสูงในอินเดียใต้ ซาอุดีอาระเบีย ไอซ์แลนด์ และสแกนดิเนเวีย ^5,7)

Q จำเป็นต้องตรวจทางพันธุกรรมหรือไม่?

การตรวจยีน CHST6 มีประโยชน์สำหรับการวินิจฉัยที่แน่นอน การตรวจทางพันธุกรรมสามารถดำเนินการได้ในสถานพยาบาลที่ได้รับการรับรอง อย่างไรก็ตาม ในหลายสถานที่ การวินิจฉัยทางคลินิกส่วนใหญ่ขึ้นอยู่กับการตรวจด้วยกล้องจุลทรรศน์ชนิดกรีด (slit-lamp) การตรวจทางพันธุกรรมมีประโยชน์ในการประเมินความเสี่ยงต่อบุตรในอนาคต และเพื่อยืนยันการวินิจฉัยในกรณีที่มีลักษณะทางคลินิกที่ไม่ปกติ

4. การวินิจฉัยและวิธีการตรวจ

แนวทางการวินิจฉัย

ข้อสงสัย MCD เกิดขึ้นในวัยรุ่นถึงผู้ใหญ่ตอนต้นที่มีความขุ่นกระจายทั่วกระจกตา ทั้งสองข้างและดำเนินไปอย่างต่อเนื่อง ขั้นแรก ซักประวัติโดยละเอียดเกี่ยวกับอาการ (สายตาแย่ลง กลัวแสง ระคายเคือง) ประวัติครอบครัว และการแต่งงานในเครือญาติ จากนั้น ประเมินกระจกตาด้วยกล้องจุลทรรศน์ชนิดกรีด (slit lamp) ประเมินการทำงานของเซลล์บุผนังกระจกตา และหากจำเป็น ตรวจทางพันธุกรรม

การตรวจด้วยกล้องจุลทรรศน์ชนิดกรีด (Slit Lamp Examination)

นี่คือการตรวจพื้นฐานสำหรับการวินิจฉัย หากพบความขุ่นของกระจกตาทั้งสองข้างโดยไม่มีอาการตาแดงหรือบวมน้ำ ให้สงสัยภาวะกระจกตาเสื่อม (corneal dystrophy) ใน MCD จะพบลักษณะดังต่อไปนี้:

ความขุ่นกระจายคล้ายกระจกฝ้า: กระจกตาทั้งหมดขุ่นอย่างกระจาย
การสะสมเป็นจุด: จุดขุ่นหลายจุดไม่สม่ำเสมอสีเทาขาว
การกระจายแบบศูนย์กลางร่วม: เมื่อตัดด้วยแสงกรีด ชั้นตื้นที่ส่วนกลางและชั้นลึกที่ส่วนปลาย
การแทรกซึมที่ลิมบัส: ความขุ่นอาจขยายไปถึงลิมบัส
ความผิดปกติของผิวเซลล์บุผนังกระจกตา: ในรายที่ลุกลาม อาจพบการสะสมแบบหยดน้ำ

ในขณะที่กระจกตาเสื่อมส่วนใหญ่จะสังเกตเห็นที่ระดับกรีดเป็นรอยโรคที่ไม่ต่อเนื่อง (มีบริเวณใสระหว่างการสะสม) แต่ MCD มีรูปแบบพิเศษคือ รูปแบบความขุ่นกระจาย ร่วมกับกระจกตาเสื่อมแบบร่างแหชนิดที่ 1 และกระจกตาเสื่อมแบบหยดวุ้น ถือเป็นตัวอย่างทั่วไปของ “การสะสมในกระจกตาที่สังเกตเห็นแบบกระจาย”

การตรวจเสริม

เครื่องตรวจวินิจฉัยด้วยแสงความยาวคลื่นใกล้รังสีอินฟราเรดของส่วนหน้าดวงตา (AS-OCT): แสดงการกระจายของการสะสมในชั้นตื้นและชั้นลึกของกระจกตา
กล้องจุลทรรศน์คอนโฟคอล (in vivo confocal microscopy): แสดงวัสดุสะท้อนแสงสูงที่มีขอบเขตไม่ชัดเจนและการสูญเสียภาพของเคอราโตไซต์ปกติ⁸⁾
แผนที่ภูมิประเทศกระจกตา (Corneal topography): แสดงความหนาแน่นเพิ่มขึ้นที่ยอดกระจกตาและการบางลงของกระจกตาส่วนกลาง
กล้องจุลทรรศน์อัลตราซาวนด์ชีวภาพ (UBM): มีประโยชน์ในการประเมินความขุ่นลึกและโครงสร้างด้านหลังของกระจกตา
กล้องจุลทรรศน์สเปคคูลาร์: ประเมินความหนาแน่นและสัณฐานวิทยาของเซลล์เอนโดทีเลียม ระดับของรอยโรคที่เอนโดทีเลียมสัมพันธ์โดยตรงกับการเลือกวิธีการผ่าตัด
เครื่องเพนทาแคมกระจกตา (เครื่องถ่ายภาพ Scheimpflug): ให้แผนที่ความหนาแน่นของกระจกตาทุกชั้น มีประโยชน์ในการประเมินสามมิติของบริเวณที่มีความขุ่น

การตรวจทางพันธุกรรม

เพื่อการวินิจฉัยที่แน่นอน การวิเคราะห์ยีน CHST6 มีประโยชน์ สามารถทำได้ในสถานพยาบาลที่ได้รับการรับรอง

การตรวจทางพยาธิวิทยา

ทางจุลกายวิภาคศาสตร์ การย้อมสี Alcian blue และการย้อมสีเหล็กคอลลอยด์ให้ผลบวก และพบการสะสมแบบกระจายของ glycosaminoglycan ที่มีซัลเฟตต่ำทั้งภายในและภายนอกเซลล์ keratocyte ในชั้นสโตรมาของกระจกตา ^2,8) อาจพบการฉีกขาดของเยื่อ Bowman และในกรณีที่ลุกลาม พบสารผิดปกติภายในเซลล์เอนโดทีเลียมด้วย อาจพบลักษณะคล้ายหยดน้ำ (guttae) บนเยื่อ Descemet

การวินิจฉัยแยกโรค

โรค	รูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรม	ลักษณะเฉพาะ
โรคกระจกตาเสื่อมชนิดเม็ด (Granular corneal dystrophy)	autosomal dominant	การสะสมแบบเม็ดขอบเขตชัดเจน (มีบริเวณใสคั่นระหว่าง)
โรคกระจกตาเสื่อมชนิดร่างแหชนิดที่ 1 (Lattice corneal dystrophy type I)	autosomal dominant	เส้นร่างแหแบบเส้นตรง (อะไมลอยด์)
โรคกระจกตาเสื่อมชนิดเจลาตินัส ดรอปไลค์	ถ่ายทอดแบบออโตโซมอลรีเซสซีฟ	รอยโรคยกตัวคล้ายผลหม่อนหรือเป็นแถบ
โรคกระจกตาเสื่อมชนิดผลึกของชนีเดอร์	ถ่ายทอดแบบออโตโซมอลโดมิแนนท์	ผลึกรูปเข็ม ร่วมกับภาวะไขมันในเลือดสูง
โรคกระจกตาเสื่อมชนิดสโตรมาที่มีมาแต่กำเนิด	ถ่ายทอดแบบออโตโซมอลโดมิแนนท์	มีตั้งแต่แรกเกิด สโตรมาหนาตัว
โรคเมือกโพลีแซ็กคาไรด์สะสมทั่วร่างกาย (ชนิดกระจกตา)	รีเซสซีฟ/เชื่อมโยงกับโครโมโซม X	ร่วมกับอาการทั่วร่างกาย

นอกจากนี้ โรคกระจกตาเสื่อมชนิดโพสทีเรียร์อะมอร์ฟัส (PACD) และโรคกระจกตาเสื่อมชนิดพรีเดสเซเม็ท (PDCD) ก็อยู่ในรายการวินิจฉัยแยกโรคด้วย โรคเมือกโพลีแซ็กคาไรด์สะสมทั่วร่างกาย (เช่น กลุ่มอาการเฮอร์เลอร์, ไช, มอร์ควิโอ) ก็อาจทำให้เกิดความขุ่นของกระจกตา ดังนั้นจึงต้องประเมินรวมถึงอาการทั่วร่างกาย⁸⁾.

Q โรคกระจกตาเสื่อมชนิดแมคคูลาร์วินิจฉัยได้อย่างไร?

การวินิจฉัยทางคลินิกทำได้โดยใช้กล้องจุลทรรศน์สลิตแลมป์พบความขุ่นของกระจกตาแบบกระจายคล้ายกระจกฝ้าและตะกอนเป็นจุด ร่วมกับเป็นสองตา ดำเนินโรคเรื้อรัง มีประวัติครอบครัว และอายุที่เริ่มเป็น (10-30 ปี) การตรวจยีน CHST6 มีประโยชน์ในการยืนยันการวินิจฉัย

5. การรักษามาตรฐาน

เป้าหมายการรักษา

เป้าหมายของการรักษา MCD คือ (1) รักษาหรือฟื้นฟูการทำงานของการมองเห็น (2) บรรเทาอาการปวดและอาการระคายเคืองโดยการทำให้ผิวตาคงที่ (3) ป้องกันภาวะแทรกซ้อน (การสึกกร่อนของเยื่อบุผิวและการติดเชื้อ) เนื่องจากไม่มีการรักษาที่สาเหตุของโรค จึงมีการแทรกแซงเป็นขั้นตอนตามระยะและอาการ

การรักษาแบบประคับประคอง

ไม่มีการรักษาด้วยยาที่พิสูจน์แล้วว่าชะลอการดำเนินของโรคนี้ ⁸⁾ มีการดำเนินการดังต่อไปนี้เพื่อบรรเทาอาการ:

น้ำตาเทียม: ปกป้องผิวตาและป้องกันความแห้ง
สารหล่อลื่น (ยาขี้ผึ้งทาตา): ปกป้องกระจกตาในเวลากลางคืน
คอนแทคเลนส์ชนิดนอนรักษาโรค: สำหรับจัดการกับการสึกกร่อนของเยื่อบุผิวกระจกตาที่เกิดซ้ำ
ยาหยอดตาต้านการอักเสบที่ไม่ใช่สเตียรอยด์ (NSAIDs): ควบคุมความปวด

การรักษาโดยการผ่าตัด

ในกรณีที่การมองเห็นลดลงอย่างต่อเนื่อง การปลูกถ่ายกระจกตาเป็นวิธีการรักษาที่หายขาดเพียงวิธีเดียว เทคนิคจะถูกเลือกตามการมีหรือไม่มีโรคของเอ็นโดทีเลียม

การปลูกถ่ายกระจกตาชั้นหน้าส่วนลึก (DALK): เป็นทางเลือกแรกในกรณีที่ไม่มีเอ็นโดทีเลียมเกี่ยวข้อง ^8,9) เนื่องจากการรักษาเอ็นโดทีเลียมของกระจกตาผู้ป่วยเอง ความเสี่ยงของการปฏิเสธการปลูกถ่ายจึงต่ำกว่าการปลูกถ่ายทะลุทะลวง ในรายงานการประเมินของ AAO (American Academy of Ophthalmology) DALK สำหรับจอตาพร่าชั้นสโตรมาถูกประเมินว่าให้การฟื้นฟูการมองเห็นที่เทียบเท่ากับ PKP โดยสูญเสียเอ็นโดทีเลียมน้อยกว่า ⁸⁾ อัตราการกลับเป็นซ้ำหลัง DALK ต่ำ และการกลับเป็นซ้ำเกิดขึ้นได้ยากเนื่องจากสโตรมาของผู้รับถูกแทนที่
การปลูกถ่ายกระจกตาทะลุทะลวง (PKP): บ่งชี้ในกรณีขั้นสูงที่เกี่ยวข้องกับเอ็นโดทีเลียมหรือเยื่อหุ้มเดสเซเม็ทที่มีการสะสมของสารผิดปกติ และกรณีที่กระจกตาส่วนกลางบางมาก ⁷⁾ อายุเฉลี่ยสำหรับ PKP ครั้งแรกสำหรับ MCD คือ 30-40 ปี ⁷⁾ และอัตราการรอดชีวิตของเนื้อเยื่อปลูกถ่ายดี
การตัดกระจกตาด้วยแสงเพื่อการรักษา (PTK): ดำเนินการตามอาการสำหรับการสึกกร่อนของเยื่อบุผิวที่เกิดซ้ำหรือความขุ่นของแผลเป็นชั้นผิว อย่างไรก็ตาม ต้องระวังการเกิดสายตายาวและการเหนี่ยวนำให้เกิดความขุ่นของสโตรมา

ใน MCD สารผิดปกติสามารถสะสมในเซลล์เอ็นโดทีเลียมได้เช่นกัน ดังนั้น ในกรณีที่โรคขยายลึก มักเลือก PKP มากกว่า DALK ⁷⁾ หากมีความผิดปกติของเอ็นโดทีเลียม การปลูกถ่ายทะลุทะลวงจะเหมาะสม การประเมินเอ็นโดทีเลียมก่อนผ่าตัดอย่างละเอียด (กล้องจุลทรรศน์สเปคคูลาร์หรือคอนโฟคอล) เป็นกุญแจสำคัญในการกำหนดเทคนิคการผ่าตัด

ผลการผ่าตัดและการกลับเป็นซ้ำ

อัตราการกลับเป็นซ้ำหลังการผ่าตัด DALK รายงานว่าต่ำ ประมาณ 5% ในขณะที่อัตราการรอดชีวิตของ graft หลัง PKP ดี มีรายงานหลายฉบับที่แสดงให้เห็นถึงการรอดชีวิตในระยะยาว แต่บางกรณีรายงานว่ามีการสะสมของสารผิดปกติกลับมาบน graft หลังจากหลายปีถึงสิบกว่าปีหลังการผ่าตัด⁸⁾ ในชุดการศึกษาของ Al-Swailem และคณะในซาอุดีอาระเบีย อัตราการรอดชีวิตของ graft หลัง PKP สำหรับ MCD ดี แต่พบการกลับเป็นซ้ำในบางกรณีระหว่างการติดตามผลระยะยาว⁸⁾ นอกจากนี้ ในการทบทวนของ AAO โดย Reinhart และคณะ แสดงให้เห็นว่า DALK ให้การฟื้นฟูการมองเห็นที่เท่าเทียมหรือดีกว่า PKP โดยมีอัตราการสูญเสียเซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือดต่ำ⁹⁾ การศึกษาหลายศูนย์ของ Unal และคณะยังรายงานประสิทธิภาพของ DALK ในโรค dystrophy ของ stroma รวมถึง MCD

โดยทั่วไป การกลับเป็นซ้ำหลังการปลูกถ่ายกระจกตาเกิดขึ้นเนื่องจากพยาธิวิทยาระดับโมเลกุลของโรคเดิมยังคงอยู่ในฝ่ายผู้รับ ใน DALK เยื่อบุผนังหลอดเลือดและชั้นหน้าของเยื่อหุ้ม Descemet ของผู้รับจะถูกเก็บรักษาไว้ ดังนั้นควรสังเกตว่าโรคอาจดำเนินต่อไปในกรณีที่มีรอยโรคที่เยื่อบุผนังหลอดเลือด หลังการผ่าตัด จำเป็นต้องมีการติดตามผลเป็นระยะในระยะยาว (การตรวจวัดสายตา, การตรวจด้วย slit lamp, การวัดความหนาแน่นของเซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือด)

ในโรค dystrophy กระจกตาแบบจุด (macular corneal dystrophy) ความผิดปกติอาจขยายไปถึงเยื่อบุผนังหลอดเลือด ดังนั้นการประเมินเยื่อบุผนังหลอดเลือดก่อนผ่าตัดจึงมีความสำคัญต่อการเลือกเทคนิคการผ่าตัด โรคเดิมอาจกลับเป็นซ้ำหลังการปลูกถ่าย และอาจจำเป็นต้องปลูกถ่ายซ้ำ การติดตามผลหลังการปลูกถ่ายต้องรวมถึงการวัดความหนาแน่นของเซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือดเป็นระยะและการประเมินการกลับเป็นซ้ำของความขุ่น

Q ควรเลือก DALK หรือ PKP?

หากเยื่อบุผนังหลอดเลือดหรือเยื่อหุ้ม Descemet ไม่เกี่ยวข้อง การปลูกถ่ายชั้นหน้าส่วนลึก (DALK) เป็นทางเลือกแรก DALK เก็บรักษาเยื่อบุผนังหลอดเลือดของกระจกตาของผู้ป่วยเอง ดังนั้นความเสี่ยงของการปฏิเสธจึงต่ำ และอัตราการกลับเป็นซ้ำรายงานประมาณ 5% หลังการผ่าตัด ในทางกลับกัน ในกรณีที่มีการสะสมของสารผิดปกติในเยื่อบุผนังหลอดเลือดด้วย การปลูกถ่ายกระจกตาแบบเต็มความหนา (PKP) เป็นข้อบ่งชี้ เทคนิคการผ่าตัดจะพิจารณาจากการประเมินเยื่อบุผนังหลอดเลือดก่อนผ่าตัด

6. พยาธิสรีรวิทยาและกลไกการเกิดโรคโดยละเอียด

ยีน CHST6 และการสังเคราะห์เคราตานซัลเฟต

ยีน CHST6 เข้ารหัส คาร์โบไฮเดรตซัลโฟทรานสเฟอเรส 6 (carbohydrate sulfotransferase 6)³⁾ เอนไซม์นี้มีหน้าที่ในการถ่ายโอนหมู่ซัลเฟตไปยัง N-acetylglucosamine บนโมเลกุลเคราตาน และจำเป็นสำหรับการสังเคราะห์เคราตานซัลเฟต (KS) ปกติที่อยู่ในโปรตีโอไกลแคนของกระจกตา

เมื่อกิจกรรมของเอนไซม์สูญเสียไปเนื่องจากการกลายพันธุ์ของยีน จะมีการสังเคราะห์เคราตานซัลเฟตที่มีซัลเฟตต่ำและไม่สมบูรณ์ เคราตานซัลเฟตที่ผิดปกตินี้มีความสามารถในการละลายต่ำและสะสมอย่างผิดปกติทั้งภายในและภายนอกเซลล์เคอราโตไซต์ในสโตรมาของกระจกตา^2,3)

กลไกการสูญเสียความโปร่งใสของกระจกตา

ความผิดปกติทั้งในเชิงปริมาณและคุณภาพของเคราตานซัลเฟตนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงทางพยาธิวิทยาต่อเนื่องดังต่อไปนี้

การผลิตโปรตีโอไกลแคนขนาดเล็กที่อุดมด้วยลิวซีน (SLRP) ผิดปกติ: SLRP เฉพาะของกระจกตา เช่น ลูมิแคน (lumican) เคอราโตแคน (keratocan) และไมมีแคน (mimecan) ไม่ถูกสังเคราะห์ตามปกติ
ความผิดปกติของการจัดเรียงเส้นใยคอลลาเจน: SLRP เหล่านี้ควบคุมเส้นผ่านศูนย์กลางของเส้นใยคอลลาเจนของกระจกตาและระยะห่างระหว่างเส้นใยอย่างเคร่งครัด เพื่อรับประกันความโปร่งใส การทำงานของ SLRP ที่ลดลงทำให้เส้นผ่านศูนย์กลางของเส้นใยคอลลาเจนไม่สม่ำเสมอและระยะห่างระหว่างเส้นใยเปลี่ยนแปลงไป ²⁾
การสะสมผิดปกติในเมทริกซ์นอกเซลล์: เคอราตาน (keratan) ที่ไม่ถูกซัลเฟตจะสะสมตัวในเมทริกซ์นอกเซลล์
การกระเจิงแสงเพิ่มขึ้นและการสูญเสียความโปร่งใส: การเปลี่ยนแปลงแบบผสมผสานข้างต้นทำให้การกระเจิงของแสงที่มองเห็นเพิ่มขึ้น ส่งผลให้กระจกตาทั้งหมดขุ่นมัวแบบกระจาย

การสะสมของไกลโคซามิโนไกลแคน (glycosaminoglycan) สังเกตได้ทั้งภายในและภายนอกเซลล์เคอราโทไซต์ (keratocyte) ของสโตรมา (stroma) และเมื่อโรคดำเนินไป จะแพร่กระจายไปยังเยื่อโบว์แมน (Bowman’s membrane) เยื่อเดสเซเม็ต (Descemet’s membrane) และเซลล์เอนโดทีเลียม (endothelial cells) ในชนิดที่ 1 การลดลงของกิจกรรมเอนไซม์ยังได้รับการยืนยันในกระดูกอ่อนหู (auricular cartilage) ซึ่งบ่งชี้ถึงความเป็นไปได้ว่าเป็นส่วนหนึ่งของความผิดปกติของการเผาผลาญเคอราตานซัลเฟต (keratan sulfate) ทั่วร่างกาย ²⁾ อย่างไรก็ตาม อาการทั่วร่างกายมักไม่ปรากฏทางคลินิก และถือเป็นโรคเฉพาะที่ซึ่งมีอาการหลักที่กระจกตา

ในบรรดาโปรตีโอไกลแคนของกระจกตา ลูมิแคนมีบทบาทในการควบคุมเส้นผ่านศูนย์กลางของเส้นใยคอลลาเจนให้อยู่ที่ประมาณ 25 นาโนเมตร ในขณะที่เคอราโตแคนและไมมีแคนรักษาระยะห่างระหว่างเส้นใยให้สม่ำเสมอ เมื่อสายข้างที่ถูกซัลเฟตของ SLRP เหล่านี้สั้นและไม่สมบูรณ์ เส้นใยคอลลาเจนจะมีความหนาไม่สม่ำเสมอและระยะห่างระหว่างเส้นใยไม่สม่ำเสมอ ผลที่ตามมาคือการกระเจิงแสงภายในสโตรมาของกระจกตาเพิ่มขึ้น และสังเกตเห็นทางคลินิกเป็นความขุ่นคล้ายกระจกฝ้า

ทฤษฎีแลตทิซของเมาเรอร์ (Maurer’s lattice theory) เป็นที่รู้จักในแบบคลาสสิกสำหรับการรักษาความโปร่งใสของกระจกตาผ่าน “การหักล้างการแทรกสอดของแสงโดยการจัดเรียงแบบแลตทิซที่เป็นระเบียบของเส้นใยคอลลาเจน” แต่ใน MCD โครงสร้างแลตทิซนี้พังทลายลงเนื่องจากความผิดปกติของ SLRP ส่งผลให้สูญเสียความโปร่งใส ^2,4)

ออโตฟาจี (autophagy) และการตายของเซลล์

ในการวิจัยพื้นฐานเมื่อเร็วๆ นี้ มีรายงานว่าความผิดปกติของออโตฟาจี (การกินตัวเอง) ที่เกิดจากการกลายพันธุ์ของ CHST6 อาจเหนี่ยวนำให้เกิดไพโรพโทซิส (pyroptosis) (การตายของเซลล์แบบอักเสบ) ของเคอราโทไซต์ ซึ่งมีส่วนทำให้โรคดำเนินไป ⁸⁾ ความผิดปกติของออโตฟาจีที่คล้ายกันนี้ยังมีรายงานในโรคจอประสาทตาเสื่อมชนิดอื่นๆ (เช่น ชนิดเม็ดละเอียด II) ซึ่งกำลังได้รับความสนใจในฐานะกลไกพยาธิวิทยาร่วมของโรคจอประสาทตาเสื่อมโดยทั่วไป

7. งานวิจัยล่าสุดและแนวโน้มในอนาคต

การบำบัดแบบกำหนดเป้าหมายยีน

การบำบัดด้วยยีนแบบกำหนดเป้าหมายได้รับการเสนอเป็นกลยุทธ์การรักษาแบบถาวร ⁸⁾ การวิจัยพื้นฐานเกี่ยวกับการตัดต่อยีนโดยใช้ CRISPR/Cas9 กำลังดำเนินการในโรคจอประสาทตาเสื่อมชนิด Meesmann และอาจกลายเป็นทางเลือกในการรักษาในอนาคตสำหรับ MCD อย่างไรก็ตาม ยังคงมีความท้าทายมากมายสำหรับการประยุกต์ใช้ทางคลินิก เช่น การตัดต่ออัลลีลปกติโดยไม่ได้ตั้งใจ (ผลนอกเป้าหมาย) การพัฒนาวิธีการนำส่งยีนที่มีประสิทธิภาพไปยังเซลล์สโตรมาของกระจกตา และการตรวจสอบความปลอดภัยในระยะยาว

การบำบัดด้วยเอนไซม์ทดแทน

แนวทางการกำจัดเคอราตันซัลเฟตที่ซัลเฟตต่ำซึ่งสะสมในกระจกตาด้วยเอนไซม์กำลังถูกศึกษาในระดับพื้นฐาน ซึ่งเป็นการประยุกต์แนวคิดการบำบัดด้วยเอนไซม์ทดแทนที่ใช้ในโรคมิวโคโพลีแซ็กคาริโดซิสทั้งระบบมาใช้เฉพาะที่กับกระจกตา แต่ปัจจุบันยังไม่มีรายงานการประยุกต์ใช้ทางคลินิก

การปลูกถ่ายกระจกตาขั้นสูง

การผ่าตัดปลูกถ่ายเยื่อบุผนังกระจกตาแบบ Descemet stripping automated endothelial keratoplasty (DSAEK) และ Descemet membrane endothelial keratoplasty (DMEK) เป็นเทคนิคที่พัฒนาขึ้นสำหรับโรคจอประสาทตาเสื่อมชนิด Fuchs และโรคกระจกตาพุพองเป็นหลัก แต่การประยุกต์ใช้กับกรณี MCD ที่มีรอยโรคที่เยื่อบุผนังกระจกตาก่อนเป็นหัวข้อวิจัยในอนาคต ปัจจุบัน เนื่องจากโรคนี้ส่งผลกระทบทั้งสโตรมาและเยื่อบุผนังกระจกตา การปลูกถ่ายกระจกตาแบบทะลุทะลวง (PKP) จึงเป็นทางเลือกที่ปฏิบัติได้ ในอนาคต มีการเสนอแนวคิด “การปลูกถ่ายกระจกตาแบบต่อเนื่อง” ที่รวมการปลูกถ่ายกระจกตาชั้นหน้าลึก (DALK) เพื่อแทนที่สโตรมาและการปลูกถ่ายเยื่อบุผนังกระจกตาแบบ DMEK เพื่อแทนที่เยื่อบุผนังกระจกตาเป็นระยะ แต่ทั้งหมดยังอยู่ในขั้นตอนการวิจัย

ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพและการวินิจฉัยตั้งแต่เนิ่นๆ

ระดับเคอราตันซัลเฟตในซีรัมรายงานว่าต่ำกว่าปกติในผู้ป่วย MCD ที่มีฟีโนไทป์ทางภูมิคุ้มกันชนิดที่ 2 และกำลังมีการอภิปรายถึงประโยชน์ของมันในฐานะตัวบ่งชี้เมแทบอลิซึมทั้งระบบ ²⁾ ในอนาคต คาดว่าจะใช้ในการคัดกรองผ่านการตรวจเลือดและการวินิจฉัยตั้งแต่เนิ่นๆ สำหรับพาหะของการกลายพันธุ์ในครอบครัวที่มี CHST6 นอกจากนี้ การวิเคราะห์ภาพจากกล้องกรีดโดยอัตโนมัติด้วยปัญญาประดิษฐ์ยังสามารถช่วยในการตรวจพบโรคหายากเช่นนี้ได้ตั้งแต่เนิ่นๆ

การคัดกรองภายในครอบครัวและการให้คำปรึกษาทางพันธุกรรม

เนื่องจากโรคนี้เป็นโรคถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบด้อยบนออโตโซม ประมาณ 25% ของพี่น้องของผู้ป่วยอาจได้รับผลกระทบ การใช้การตรวจยีน CHST6 ทำให้สามารถคัดกรองภายในครอบครัวและให้คำปรึกษาทางพันธุกรรมเกี่ยวกับการแต่งงานและการตั้งครรภ์ได้ แนะนำให้ส่งต่อผู้ป่วยไปยังผู้เชี่ยวชาญตั้งแต่เนิ่นๆ ในครอบครัวที่มีประวัติการแต่งงานในเครือญาติหรือมีกรณีขุ่นมัวของกระจกตาที่คล้ายกันในครอบครัว

8. เอกสารอ้างอิง

Weiss JS, Møller HU, Aldave AJ, et al. IC3D classification of corneal dystrophies—edition 2. Cornea. 2015;34(2):117-159.
Klintworth GK. Corneal dystrophies. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2009;4:7.
Akama TO, Nishida K, Nakayama J, et al. Macular corneal dystrophy type I and type II are caused by distinct mutations in a new sulphotransferase gene. Nature Genetics. 2000;26(2):237-241.
Aggarwal S, Peck T, Golen J, Karcioglu ZA. Macular corneal dystrophy: A review. Survey of Ophthalmology. 2018;63(5):609-617.
Jonasson F, Oshima E, Thonar EJ, et al. Macular corneal dystrophy in Iceland. A clinical, genealogic, and immunohistochemical study of 28 patients. Ophthalmology. 1996;103(7):1111-1117.
Jonasson F, Johannsson JH, Garner A, Rice NS. Macular corneal dystrophy in Iceland. Eye (Lond). 1989;3(Pt 4):446-454.
Sultana A, Sridhar MS, Jagannathan A, et al. Novel mutations of the carbohydrate sulfotransferase-6 (CHST6) gene caused macular corneal dystrophy in India. Molecular Vision. 2003;9:730-734.
Al-Swailem SA, Al-Rajhi AA, Wagoner MD. Penetrating keratoplasty for macular corneal dystrophy. Ophthalmology. 2005;112(2):220-224.
Reinhart WJ, Musch DC, Jacobs DS, et al. Deep anterior lamellar keratoplasty as an alternative to penetrating keratoplasty: a report by the American Academy of Ophthalmology. Ophthalmology. 2011;118(1):209-218.