病毒阳性梅克尔细胞癌
梅克尔细胞多瘤病毒相关：约占所有病例的80%。病毒癌蛋白使RB1和p53失活。具有高免疫原性，是T细胞靶向治疗的基础1)。
细胞起源：有多种学说，包括真皮成纤维细胞、前/前B淋巴细胞和表皮祖细胞1)。
默克尔细胞癌
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是梅克尔细胞癌？
Section titled “1. 什么是梅克尔细胞癌？”梅克尔细胞癌是一种罕见的神经内分泌肿瘤，起源于表皮基底层的梅克尔细胞。梅克尔细胞是弗里德里希·梅克尔于1875年发现的感觉细胞，参与轻触觉以及形状和质地的辨别。
年发病率为每10万人0.23例。约43-50%的病例发生在头颈部，其中5-10%发生在眼睑1)。从2000年到2013年，梅克尔细胞癌病例数增加了95%，远高于所有实体肿瘤（15%）和黑色素瘤（56%）的增长率1)。这归因于人口老龄化、免疫抑制患者增加以及诊断技术的提高。
在眼睑上，它特征性地发生在睫毛线处，呈红色，皮肤紧张有光泽。由于生长迅速且易通过淋巴转移，需要及时诊断和治疗。
Q
梅克尔细胞癌有多罕见？
A
年发病率为每10万人0.23例，在皮肤恶性肿瘤中属于罕见。但近年来快速增长，2000年至2013年病例数增加了95%1)。
2. 主要症状和临床发现
Section titled “2. 主要症状和临床发现”
Boileau M, et al. An Effective Primary Treatment Using Radiotherapy in Patients with Eyelid Merkel Cell Carcinoma. Curr Oncol. 2023. Figure 2. PMCID: PMC10377768. License: CC BY.
右眼睑20mm Merkel细胞癌根治性放疗4年后，(a)治疗前，(b)治疗后。对应本文“2. 主要症状和临床所见”中讨论的眼睑肿瘤。
Merkel细胞癌通常无痛，早期自觉症状不明显。常因快速增大的皮肤结节而被发现。
临床所见（医生检查时确认的所见）
Section titled “临床所见（医生检查时确认的所见）”Merkel细胞癌多表现为紫红色、无痛性单发结节。诊断辅助可采用AEIOU标准。
| 标准 | 内容 |
|---|---|
| Asymptomatic（无症状） | 无症状（无压痛） |
| Expanding rapidly（快速扩大） | 快速扩大 |
| Immunosuppression（免疫抑制） | 免疫抑制状态 |
| Older than 50（年龄>50岁） | 50岁以上 |
| UV暴露部位 | 紫外线暴露部位 |
89%的梅克尔细胞癌患者符合3项或以上标准，52%符合4项或以上。
眼周最常发生于上眼睑睫毛线附近。形成红色、圆顶状结节，伴有扩张的肿瘤血管。部分或完全睫毛脱落和表面毛细血管扩张是其特点。
诊断时，多达37%有淋巴结转移，6-12%有远处转移。触诊耳前、下颌下和颈部淋巴结至关重要。
3. 病因和风险因素
Section titled “3. 病因和风险因素”- 梅克尔细胞多瘤病毒：约80%的梅克尔细胞癌呈阳性（美国）。在日本，约90%1)。病毒基因组整合到宿主染色体中，大T抗原发生突变和截短，成为癌蛋白。
- 紫外线暴露：梅克尔细胞多瘤病毒阴性的梅克尔细胞癌常携带紫外线诱导的突变1)。
- 免疫抑制：器官移植受者、慢性淋巴细胞白血病、HIV等。
- 高龄：50岁以上。70岁以上发病率尤其升高1)。
- 肤色白皙：好发于白种人。
病毒阴性梅克尔细胞癌
紫外线突变相关：高突变负荷。表达紫外线诱导的DNA新抗原，免疫原性高1)。
细胞起源：起源于携带大量紫外线突变的角化细胞/表皮祖细胞。有与鳞状细胞癌形成碰撞肿瘤的报道1)。
Q
感染梅克尔细胞多瘤病毒会导致梅克尔细胞癌吗？
A
梅克尔细胞多瘤病毒是一种几乎普遍存在的病毒，也存在于正常皮肤中，但发展为梅克尔细胞癌的情况极为罕见，一生中大约每3000人中有1人1)。病毒基因组整合到宿主中和大T抗原突变这两个事件必须发生在同一细胞中。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”肿瘤细胞胞质稀少，核大圆形，染色质细分散，核分裂象多见。在表皮下形成大的巢状结构。乍看类似淋巴瘤，但通过免疫染色鉴别。
免疫组织化学染色
Section titled “免疫组织化学染色”| 标志物 | 梅克尔细胞癌 | 小细胞肺癌 |
|---|---|---|
| 细胞角蛋白20（CK20，点状） | 阳性 | 阴性 |
| 神经元特异性烯醇化酶（NSE） | 阳性 | 阳性 |
| S-100 | 阴性 | 阴性 |
| TTF-1 | 阴性至阳性 | 阳性 |
细胞角蛋白20的点状（核周点状模式）阳性是默克尔细胞癌最具特征性的发现，并且与泛细胞角蛋白共表达2)。据报道，细胞角蛋白20在默克尔细胞癌中100%阳性。电子显微镜下可见细胞质内具有电子致密核心的神经内分泌颗粒。
前哨淋巴结活检
Section titled “前哨淋巴结活检”即使临床无淋巴结转移的患者，前哨淋巴结活检也可在三分之一病例中发现微转移1)。前哨淋巴结活检阳性患者的复发风险约为阴性患者的3倍（3年复发率：60% vs 20%），这对制定监测计划至关重要1)。
基线影像学检查
Section titled “基线影像学检查”FDG PET/CT基线影像学检查可使约六分之一（16.8%）的患者分期上调1)。与黑色素瘤（<1%）相比，隐匿性转移的发生率显著更高。
Q
如何鉴别默克尔细胞癌与小细胞肺癌？
A
免疫组织化学染色是关键。细胞角蛋白20核周点状阳性是默克尔细胞癌的特异性表现，而小细胞肺癌细胞角蛋白20阴性、TTF-1阳性2)。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”治疗的基础是手术切除和病理淋巴结评估。身体其他部位推荐1-2cm切缘，但眼周可接受约5mm的保守切缘2)。采用莫氏显微手术或冰冻切片确认切缘阴性。
对于眼睑皮肤和睑板有粘连浸润的病例，需参照皮脂腺癌进行眼睑全层切除和重建。确认切缘阴性后，有时会在切除面追加2-3次冷冻凝固（冻融）。无法耐受根治性切除的患者可选择放射治疗。
术后辅助放射治疗
适应证：NCCN指南推荐所有分期在手术切除后4-6周内进行辅助放疗，可显著降低5年局部复发风险。
剂量：通常50-66Gy2)。眼周需注意对眼部结构的影响。
根治性放射治疗
适应证：不适合手术患者的一线治疗。默克尔细胞癌对放射线高度敏感，有时可单独使用放疗。
单次照射：单次8 Gy照射的缓解率超过94%。适用于老年或体弱患者的替代选择1)。
传统的铂类药物联合依托泊苷化疗初始缓解率高，但缓解持续时间短（多数在90天内进展），且未显示生存改善1)。
免疫检查点抑制剂已成为晚期梅克尔细胞癌的标准全身治疗：
- 阿维鲁单抗（抗PD-L1抗体）：2017年FDA批准。JAVELIN Merkel 200试验显示缓解率33%，完全缓解11%，2年无进展生存率26%，总生存率36%2)。在日本等多个地区获批。
- 帕博利珠单抗（抗PD-1抗体）：2018年FDA批准。一线治疗缓解率55-62%1)。
- 无论梅克尔细胞多瘤病毒感染状态或PD-L1表达如何，均显示出相似的缓解率1)。
- 化疗后的二线或后续治疗中，缓解率降至约30%1)。
Q
免疫检查点抑制剂对梅克尔细胞癌的效果如何？
A
作为一线治疗，缓解率为55-62%，显著高于化疗1)。与化疗不同，缓解通常是持久的（持续数年）。无论病毒状态如何，均可预期有效。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”梅克尔细胞癌的发生有两条主要通路。
在病毒阳性的梅克尔细胞癌中，梅克尔细胞多瘤病毒的癌蛋白（截短的大T抗原和小T抗原）使RB1和p53失活，并激活Myc信号通路1)。在病毒阴性的梅克尔细胞癌中，紫外线诱导的突变直接导致这些通路失调。两种类型中，“PARCB”因子（p53、Akt1、RB1、c-Myc和Bcl2的异常）驱动神经内分泌分化1)。
梅克尔细胞癌倾向于不连续扩散，即使病理学切缘阴性也可能发生局部复发1)。增加复发风险的六个因素包括：1）慢性T细胞免疫抑制，2）肿瘤直径>1厘米，3）淋巴血管侵犯，4）前哨淋巴结活检阳性，5）切缘阳性，6）原发部位在头颈部1)。
梅克尔细胞多瘤病毒抗体检测
Section titled “梅克尔细胞多瘤病毒抗体检测”检测针对梅克尔细胞多瘤病毒癌蛋白的循环抗体可作为预后指标。血清阴性患者的复发风险比血清阳性患者高约42%1)。在血清阳性患者中，抗体滴度的变化可用于早期发现复发，该方法已被NCCN指南采纳为监测工具1)。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”新辅助免疫治疗
Section titled “新辅助免疫治疗”据报道，术前（新辅助）免疫检查点抑制剂可使约50%的局部晚期梅克尔细胞癌患者实现快速肿瘤缩小1)。需要根据具体病例进行评估。
免疫治疗耐药性梅克尔细胞癌的挑战
Section titled “免疫治疗耐药性梅克尔细胞癌的挑战”约半数晚期梅克尔细胞癌患者对抗PD-1/PD-L1治疗无法获得持久疗效1)。应对原发性或获得性耐药是最大的未满足需求，许多临床试验正在进行中。
循环肿瘤DNA（ctDNA）分析正在被开发为一种有前景的新工具，用于早期检测病毒阴性梅克尔细胞癌患者的复发1)。基于分期的复发风险计算器（merkelcell.org/recur）也有助于个体化监测。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Akaike T, Nghiem P. Scientific and clinical developments in Merkel cell carcinoma: A polyomavirus-driven, often-lethal skin cancer. J Dermatol Sci. 2022;105(1):2-10.
- Tran MN, Ratnayake G, Wong D, McGrath LA. Conjunctival Merkel cell carcinoma: case report and review of the literature. Digit J Ophthalmol. 2022;28:65-68.
- Harms PW. Update on Merkel Cell Carcinoma. Clin Lab Med. 2017;37(3):485-501. PMID: 28802497.