کارسینوم سلول مرکل یک تومور نورواندوکرین نادر است که از سلولهای مرکل در لایه بازال اپیدرم منشأ میگیرد. سلولهای مرکل سلولهای حسی هستند که در سال 1875 توسط فریدریش مرکل کشف شدند و در تشخیص لمس سبک، شکل و بافت نقش دارند.
میزان بروز سالانه 0.23 مورد در هر 100,000 نفر است. حدود 43 تا 50٪ از کل موارد در ناحیه سر و گردن رخ میدهد که 5 تا 10٪ از آنها در پلک ایجاد میشود1). تعداد موارد کارسینوم سلول مرکل بین سالهای 2000 تا 2013، 95٪ افزایش یافته است که بسیار بیشتر از افزایش 15٪ در کل تومورهای جامد و 56٪ در ملانوم است1). این افزایش به دلیل پیری جمعیت، افزایش تعداد بیماران دچار سرکوب ایمنی و بهبود تکنیکهای تشخیصی است.
در پلک، این تومور به طور مشخص در خط مژه ایجاد میشود و قرمز، با اپیدرم کشیده و براق است. به دلیل سرعت رشد بالا و تمایل به متاستاز لنفاوی، تشخیص و درمان سریع ضروری است.
میزان بروز سالانه 0.23 مورد در هر 100,000 نفر است که آن را در میان تومورهای بدخیم پوست نادر میکند. با این حال، تعداد موارد به سرعت در حال افزایش است و بین سالهای 2000 تا 2013، 95٪ افزایش یافته است1).
کارسینوم سلول مرکل معمولاً بدون درد است و در مراحل اولیه علائم ذهنی کمی دارد. اغلب به صورت یک ندول پوستی با رشد سریع تشخیص داده میشود.
کارسینوم سلول مرکل اغلب به صورت یک ندول منفرد بدون درد به رنگ «بنفش» ظاهر میشود. برای کمک به تشخیص، معیار AEIOU پیشنهاد شده است.
| معیار | توضیح |
|---|---|
| Asymptomatic | بدون علامت (بدون حساسیت به لمس) |
| Expanding rapidly | گسترش سریع |
| Immunosuppression | سرکوب سیستم ایمنی |
| Older than 50 | سن بالای 50 سال |
| ناحیه در معرض اشعه UV | ناحیه در معرض اشعه فرابنفش |
۸۹٪ از بیماران مبتلا به کارسینوم سلول مرکل حداقل سه معیار و ۵۲٪ حداقل چهار معیار را دارند.
در ناحیه دور چشم، بیشتر در نزدیک خط مژه پلک فوقانی رخ میدهد. ندول قرمز رنگ و گنبدی شکل با عروق توموری متسع تشکیل میدهد. ریزش مژه (madarosis) جزئی یا کامل و تلانژکتازی سطحی مشخصه آن است.
در زمان تشخیص، تا ۳۷٪ متاستاز لنفاوی و ۶ تا ۱۲٪ متاستاز دوردست دارند. لمس غدد لنفاوی پیشگوشی، زیرفکی و گردنی ضروری است.
کارسینوم سلول مرکل مثبت از نظر ویروس
مرتبط با پلیاوماویروس سلول مرکل: حدود ۸۰٪ کل موارد. انکوپروتئین ویروسی RB1 و p53 را غیرفعال میکند. ایمنیزایی بالایی دارد و پایه درمان هدفمند سلول T است1).
منشأ سلولی: نظریههای مختلفی از جمله فیبروبلاست درم، لنفوسیتهای pro/pre-B و سلولهای پیشساز اپیدرم وجود دارد1).
کارسینوم سلول مرکل منفی از نظر ویروس
مرتبط با جهش ناشی از اشعه فرابنفش: بار جهشی بالا. بیان آنتیژنهای جدید DNA ناشی از اشعه فرابنفش و ایمنیزایی بالا 1).
منشأ سلولی: از کراتینوسیتها/سلولهای پیشساز اپیدرمی با جهشهای متعدد ناشی از اشعه فرابنفش ایجاد میشود. گزارش تومورهای برخوردی با کارسینوم سلول سنگفرشی وجود دارد 1).
ویروس پلیومای سلول مرکل تقریباً جهانی است و در پوست طبیعی نیز وجود دارد، اما ایجاد کارسینوم سلول مرکل بسیار نادر است و حدود 1 در 3000 نفر در طول عمر رخ میدهد 1). دو رویداد ادغام ژنوم ویروس در میزبان و جهش آنتیژن بزرگ T باید در یک سلول رخ دهد.
سلولهای تومور سیتوپلاسم کمی دارند، هستههای گرد بزرگ با کروماتین ریز پراکنده و میتوزهای متعدد نشان میدهند. تودههای بزرگ زیر اپیدرم تشکیل میدهند. در نگاه اول شبیه لنفوم است، اما با ایمونوهیستوشیمی افتراق داده میشود.
| مارکر | کارسینوم سلول مرکل | کارسینوم سلول کوچک ریه |
|---|---|---|
| سیتوکراتین 20 (CK20، نقطهای) | مثبت | منفی |
| انولاز اختصاصی نورون (NSE) | مثبت | مثبت |
| S-100 | منفی | منفی |
| TTF-1 | منفی تا مثبت | مثبت |
رنگآمیزی نقطهای (الگوی نقطهای دور هستهای) سیتوکراتین 20 مشخصترین یافته در کارسینوم سلول مرکل است و بیان همزمان با پانسیتوکراتین را نشان میدهد2). سیتوکراتین 20 در کارسینوم سلول مرکل 100% مثبت گزارش شده است. در میکروسکوپ الکترونی، گرانولهای عصبی-غدد درونریز با هسته الکتروندنس در سیتوپلاسم مشاهده میشود.
حتی در بیمارانی که از نظر بالینی متاستاز لنفاوی ندارند، بیوپسی غده لنفاوی نگهبان در یک سوم موارد میکرومتاستاز را شناسایی میکند1). بیماران با بیوپسی غده لنفاوی نگهبان مثبت در مقایسه با بیماران منفی، حدود سه برابر خطر عود دارند (نرخ عود 3 ساله: 60% در مقابل 20%) که برای تعیین برنامه نظارت اهمیت دارد1).
تصویربرداری پایه با FDG PET/CT حدود یک نفر از هر شش نفر (16.8%) را به مرحله بالاتری ارتقا میدهد1). فراوانی متاستاز پنهان در مقایسه با ملانوم (<1%) به طور قابل توجهی بیشتر است.
رنگآمیزی ایمونوهیستوشیمی کلیدی است. الگوی نقطهای دور هستهای مثبت برای سیتوکراتین ۲۰ اختصاصی کارسینوم سلول مرکل است، در حالی که کارسینوم سلول کوچک ریه سیتوکراتین ۲۰ منفی و TTF-1 مثبت است2).
اساس مدیریت، برداشت جراحی و ارزیابی پاتولوژیک غدد لنفاوی است. در سایر نقاط بدن حاشیه برداشت ۱ تا ۲ سانتیمتر توصیه میشود، اما در ناحیه دور چشم حاشیه برداشت محافظهکارانه حدود ۵ میلیمتر قابل قبول است2). بررسی حاشیه برداشت با جراحی میکروسکوپی موس یا برش یخزده انجام میشود.
در مواردی که تومور به پوست پلک و تارسوس چسبیده و نفوذ کرده است، برداشت تمام ضخامت پلک و بازسازی لازم است. پس از تأیید حاشیه منفی، گاهی ۲ تا ۳ سیکل انجماد-ذوب (freeze and thaw) به سطح برش اضافه میشود. در بیمارانی که نمیتوانند برداشت رادیکال را تحمل کنند، پرتودرمانی انتخاب میشود.
پرتودرمانی کمکی پس از جراحی
اندیکاسیون: طبق راهنمای NCCN (شبکه جامع ملی سرطان آمریکا)، پرتودرمانی کمکی در تمام مراحل بیماری طی ۴ تا ۶ هفته پس از برداشت جراحی توصیه میشود. خطر عود موضعی در ۵ سال را به طور قابل توجهی کاهش میدهد.
دوز: معمولاً ۵۰ تا ۶۶ گری2). در ناحیه دور چشم باید به تأثیر بر ساختارهای چشمی توجه شود.
پرتودرمانی رادیکال (اولیه)
اندیکاسیون: درمان اولیه در بیمارانی که کاندید جراحی نیستند. کارسینوم سلول مرکل به پرتو بسیار حساس است و گاهی تنها با پرتودرمانی درمان میشود.
پرتو درمانی تکی: میزان پاسخ بیش از 94% با یک دوز 8 گری. گزینه جایگزین برای بیماران مسن و ضعیف 1).
شیمی درمانی سنتی با پلاتین و اتوپوزید میزان پاسخ اولیه بالایی دارد، اما مدت پاسخ کوتاه است (بیشتر موارد در عرض 90 روز پیشرفت میکنند) و بهبود بقا نشان داده نشده است 1).
مهارکنندههای ایست بازرسی ایمنی به درمان استاندارد سیستمیک برای کارسینوم سلول مرکل پیشرفته تبدیل شدهاند:
میزان پاسخ در درمان خط اول 55-62% است که به طور قابل توجهی بیشتر از شیمی درمانی است 1). بر خلاف شیمی درمانی، پاسخ اغلب پایدار (چند سال) است. چه ویروس مثبت و چه منفی، اثر قابل انتظار است.
دو مسیر اصلی در بروز کارسینوم سلول مرکل وجود دارد.
در کارسینوم سلول مرکل ویروسمثبت، آنکوپروتئینهای ویروس پلیومای سلول مرکل (آنتیژن بزرگ T کوتاهشده و آنتیژن کوچک T) RB1 و p53 را غیرفعال کرده و سیگنالدهی Myc را فعال میکنند 1). در کارسینوم سلول مرکل ویروسمنفی، جهشهای ناشی از اشعه فرابنفش مستقیماً این مسیرها را مختل میکنند. در هر دو نوع، عوامل «PARCB» (ناهنجاریهای p53، Akt1، RB1، c-Myc و Bcl2) تمایز نورواندوکرین را هدایت میکنند 1).
کارسینوم سلول مرکل تمایل به انتشار ناپیوسته دارد و حتی با حاشیههای منفی پاتولوژیک، عود موضعی ممکن است رخ دهد 1). شش عامل خطر برای افزایش خطر عود عبارتند از: 1) سرکوب ایمنی سلول T مزمن، 2) اندازه تومور >1 سانتیمتر، 3) تهاجم عروق لنفاوی، 4) بیوپسی غده لنفاوی نگهبان مثبت، 5) حاشیه مثبت، و 6) محل اولیه در سر و گردن 1).
اندازهگیری آنتیبادیهای در گردش علیه آنکوپروتئینهای ویروس پلیومای سلول مرکل به عنوان یک شاخص پیشآگهی مفید است. خطر عود در بیماران سرممنفی حدود 42% بیشتر از بیماران سرممثبت است 1). در بیماران سرممثبت، تغییرات تیتر آنتیبادی میتواند برای تشخیص زودهنگام عود استفاده شود و در دستورالعملهای NCCN به عنوان روش نظارت گنجانده شده است 1).
گزارش شده است که مهارکنندههای ایست بازرسی ایمنی قبل از جراحی (نئوادجوانت) باعث کاهش سریع تومور در حدود 50% از موارد کارسینوم سلول مرکل پیشرفته موضعی میشود 1). بررسی مورد به مورد ضروری است.
حدود نیمی از بیماران مبتلا به کارسینوم سلول مرکل پیشرفته به درمان ضد PD-1/PD-L1 پاسخ پایدار نمیدهند 1). مقاومت اولیه یا اکتسابی بزرگترین نیاز برآورده نشده است و کارآزماییهای بالینی متعددی در حال انجام است.
تجزیه و تحلیل DNA تومور در گردش (ctDNA) به عنوان یک ابزار جدید امیدوارکننده برای تشخیص زودهنگام عود در بیماران مبتلا به کارسینوم سلول مرکل ویروسمنفی در حال توسعه است 1). ابزار محاسبه خطر عود بر اساس مرحله (merkelcell.org/recur) نیز به شخصیسازی نظارت کمک میکند.
