El carcinoma de células de Merkel es un tumor neuroendocrino poco frecuente derivado de las células de Merkel en la capa basal de la epidermis. Las células de Merkel son células sensoriales descubiertas por Friedrich Merkel en 1875, involucradas en el tacto ligero y la discriminación de forma y textura.
La incidencia anual es de 0,23 por 100.000 habitantes. Aproximadamente el 43–50% de todos los casos ocurren en la cabeza y el cuello, de los cuales el 5–10% se presentan en el párpado 1). Entre 2000 y 2013, el número de casos de carcinoma de células de Merkel aumentó un 95%, superando con creces el aumento de todos los tumores sólidos (15%) y el melanoma (56%) 1). Esto se atribuye al envejecimiento de la población, al aumento de pacientes inmunodeprimidos y a la mejora de las técnicas diagnósticas.
En el párpado, aparece característicamente a lo largo de la línea de las pestañas, con aspecto rojo, piel tensa y brillante. Debido a que crece rápidamente y tiende a metastatizar por vía linfática, se requiere un diagnóstico y tratamiento rápidos.
La incidencia anual es de 0,23 por 100.000 habitantes, lo que lo hace raro entre los cánceres de piel. Sin embargo, ha aumentado rápidamente en los últimos años, con un incremento del 95% en los casos entre 2000 y 2013 1).
El carcinoma de células de Merkel suele ser indoloro y presenta pocos síntomas subjetivos en etapas tempranas. A menudo se nota como un nódulo cutáneo de crecimiento rápido.
El carcinoma de células de Merkel a menudo se presenta como un nódulo solitario, indoloro y de color violáceo. Se han propuesto los criterios AEIOU para ayudar al diagnóstico.
| Criterio | Descripción |
|---|---|
| Asintomático | Asintomático (sin dolor a la palpación) |
| Expansión rápida | Expansión rápida |
| Inmunnosupresión | Estado de inmunosupresión |
| Older than 50 (mayor de 50 años) | Mayor de 50 años |
| Sitio expuesto a UV | Sitio expuesto a radiación UV |
El 89% de los pacientes con carcinoma de células de Merkel cumplen 3 o más criterios, y el 52% cumple 4 o más.
Periocularmente, ocurre con mayor frecuencia cerca de la línea de las pestañas del párpado superior. Forma un nódulo rojo, abovedado, con vasos tumorales dilatados. Son características la madarosis parcial o completa y las telangiectasias superficiales.
Al diagnóstico, hasta el 37% presenta metástasis ganglionar y del 6 al 12% metástasis a distancia. Es esencial la palpación de los ganglios linfáticos preauriculares, submandibulares y cervicales.
Carcinoma de células de Merkel virus-positivo
Asociado al poliomavirus de células de Merkel: Alrededor del 80% del total. Las oncoproteínas virales inactivan RB1 y p53. Altamente inmunogénico, forma la base de la terapia dirigida a células T1).
Origen celular: Existen varias teorías: fibroblastos dérmicos, linfocitos pro/pre-B, células progenitoras epidérmicas, entre otras1).
Carcinoma de células de Merkel virus-negativo
Relacionado con mutaciones por UV: Alta carga mutacional. Expresa neoantígenos de ADN inducidos por UV y es altamente inmunogénico1).
Origen celular: Surge de queratinocitos/células progenitoras epidérmicas con numerosas mutaciones por UV. Se han reportado tumores de colisión con carcinoma de células escamosas1).
El poliomavirus de células de Merkel es un virus casi ubicuo presente también en la piel normal, pero la progresión a carcinoma de células de Merkel es extremadamente rara, ocurriendo en aproximadamente 1 de cada 3000 personas a lo largo de la vida1). Se requieren dos eventos—la integración del genoma viral en el huésped y la mutación del antígeno T grande—en la misma célula.
Las células tumorales tienen citoplasma escaso, núcleos grandes y redondos con cromatina finamente dispersa y numerosas figuras mitóticas. Forman grandes nidos debajo de la epidermis. Se asemejan a un linfoma a primera vista, pero se diferencian mediante inmunotinción.
| Marcador | Carcinoma de células de Merkel | Cáncer de pulmón de células pequeñas |
|---|---|---|
| Citoqueratina 20 (CK20, punteada) | Positivo | Negativo |
| Enolasa específica de neuronas (NSE) | Positivo | Positivo |
| S-100 | Negativo | Negativo |
| TTF-1 | Negativo a positivo | Positivo |
La positividad punteada (patrón punteado perinuclear) para citoqueratina 20 es el hallazgo más característico del carcinoma de células de Merkel, y muestra coexpresión con pancitoqueratina2). Se informa que la citoqueratina 20 es 100% positiva en el carcinoma de células de Merkel. La microscopía electrónica revela gránulos neuroendocrinos con núcleos densos en electrones en el citoplasma.
Incluso en pacientes sin metástasis clínicas en los ganglios linfáticos, la biopsia del ganglio centinela identifica micrometástasis en un tercio de los casos1). Los pacientes con biopsia de ganglio centinela positiva tienen aproximadamente tres veces el riesgo de recurrencia en comparación con los pacientes negativos (tasa de recurrencia a 3 años: 60% vs 20%), lo cual es importante para determinar los planes de vigilancia1).
Las imágenes de referencia con FDG PET/CT aumentan la estadificación en aproximadamente uno de cada seis pacientes (16.8%)1). La frecuencia de metástasis ocultas es significativamente mayor en comparación con el melanoma (<1%).
La tinción inmunohistoquímica es clave. La positividad en patrón punteado perinuclear para citoqueratina 20 es específica del carcinoma de células de Merkel, mientras que el carcinoma pulmonar microcítico es negativo para citoqueratina 20 y positivo para TTF-12).
El pilar del manejo es la escisión quirúrgica y la evaluación patológica de los ganglios linfáticos. Si bien se recomiendan márgenes de 1-2 cm en otras partes del cuerpo, en el área periorbitaria se acepta un margen conservador de aproximadamente 5 mm2). Se utiliza cirugía micrográfica de Mohs o secciones congeladas para confirmar márgenes negativos.
En casos con adherencia e infiltración a la piel del párpado y tarso, se requiere resección de espesor total del párpado y reconstrucción, similar al carcinoma sebáceo. Después de confirmar márgenes negativos, se pueden agregar 2-3 ciclos de crioterapia (congelación y descongelación) al lecho de resección. Para pacientes que no toleran la resección radical, se opta por radioterapia.
Radioterapia adyuvante
Indicaciones: Las guías NCCN recomiendan radioterapia adyuvante dentro de las 4-6 semanas posteriores a la resección quirúrgica para todos los estadios, reduciendo significativamente el riesgo de recurrencia local a 5 años.
Dosis: Generalmente 50-66 Gy2). En el área periorbitaria, se debe tener precaución con los efectos sobre las estructuras oculares.
Radioterapia definitiva
Indicaciones: Tratamiento primario para pacientes sin indicación quirúrgica. El carcinoma de células de Merkel es muy radiosensible y en ocasiones se trata solo con radioterapia.
Irradiación en dosis única: Una dosis única de 8 Gy logra una tasa de respuesta superior al 94%. Es una alternativa para pacientes ancianos o frágiles 1).
La quimioterapia convencional con platino y etopósido tiene una alta tasa de respuesta inicial, pero la duración de la respuesta es corta (la mayoría progresa en 90 días) y no se ha demostrado mejoría en la supervivencia 1).
Los inhibidores de puntos de control inmunitario se han convertido en la terapia sistémica estándar para el carcinoma de células de Merkel avanzado:
Como tratamiento de primera línea, la tasa de respuesta es del 55–62%, significativamente superior a la quimioterapia 1). A diferencia de la quimioterapia, las respuestas suelen ser duraderas (varios años). Se puede esperar eficacia independientemente del estado viral.
Hay dos vías principales en el desarrollo del carcinoma de células de Merkel.
En el carcinoma de células de Merkel positivo para virus, las oncoproteínas del poliomavirus de células de Merkel (antígeno T grande truncado y antígeno T pequeño) inactivan RB1 y p53 y activan la señalización de Myc 1). En el carcinoma de células de Merkel negativo para virus, las mutaciones inducidas por la luz ultravioleta desregulan directamente estas vías. En ambos tipos, los factores “PARCB” (anomalías de p53, Akt1, RB1, c-Myc y Bcl2) impulsan la diferenciación neuroendocrina 1).
El carcinoma de células de Merkel tiende a diseminarse de forma discontinua, y puede ocurrir recurrencia local incluso con márgenes patológicamente negativos 1). Se han reportado seis factores que aumentan el riesgo de recurrencia: 1) inmunosupresión crónica de células T, 2) diámetro tumoral >1 cm, 3) invasión linfovascular, 4) biopsia de ganglio linfático centinela positiva, 5) márgenes positivos y 6) sitio primario en cabeza y cuello 1).
La medición de anticuerpos circulantes contra las oncoproteínas del poliomavirus de células de Merkel es útil como indicador pronóstico. Los pacientes seronegativos tienen aproximadamente un 42% más de riesgo de recurrencia que los seropositivos 1). En pacientes seropositivos, los cambios en los títulos de anticuerpos se pueden utilizar para la detección temprana de recurrencia, y este método está incluido en las guías NCCN como herramienta de vigilancia 1).
Se ha informado que los inhibidores de puntos de control inmunitarios preoperatorios (neoadyuvantes) logran una reducción tumoral rápida en aproximadamente el 50% de los carcinomas de células de Merkel localmente avanzados 1). Es necesaria una evaluación caso por caso.
Aproximadamente la mitad de los pacientes con carcinoma de células de Merkel avanzado no logran una respuesta duradera a la terapia anti-PD-1/PD-L1 1). Abordar la resistencia primaria o adquirida es la mayor necesidad no cubierta, y muchos ensayos clínicos están en curso.
El análisis del ADN tumoral circulante (ctDNA) se está desarrollando como una nueva herramienta prometedora para la detección temprana de recurrencia en pacientes con carcinoma de células de Merkel negativo para virus 1). Una calculadora de riesgo de recurrencia según el estadio (merkelcell.org/recur) también contribuye a la vigilancia personalizada.
