O carcinoma de células de Merkel é um tumor neuroendócrino raro que se origina das células de Merkel localizadas na camada basal da epiderme. As células de Merkel são células sensoriais descobertas por Friedrich Merkel em 1875, envolvidas na discriminação do tato leve, forma e textura.
A incidência anual é de 0,23 por 100.000 pessoas. Cerca de 43-50% de todos os casos ocorrem na cabeça e pescoço, dos quais 5-10% ocorrem na pálpebra1). O número de casos de carcinoma de células de Merkel aumentou 95% entre 2000 e 2013, uma taxa muito mais rápida do que todos os tumores sólidos (aumento de 15%) ou melanoma (aumento de 56%)1). Isso se deve ao envelhecimento da população, ao aumento de pacientes imunossuprimidos e à melhoria das técnicas de diagnóstico.
Na pálpebra, ocorre tipicamente ao longo da linha dos cílios, sendo vermelho com pele tensa e brilhante. Devido ao seu rápido crescimento e tendência à metástase linfática, o diagnóstico e tratamento rápidos são essenciais.
A incidência anual é de 0,23 por 100.000 pessoas, tornando-o raro entre os tumores malignos da pele. No entanto, tem aumentado rapidamente nos últimos anos, com um aumento de 95% entre 2000 e 20131).
O carcinoma de células de Merkel geralmente é indolor, com poucos sintomas subjetivos no início. Frequentemente é notado como um nódulo cutâneo de crescimento rápido.
O carcinoma de células de Merkel geralmente se apresenta como um nódulo único, indolor, de cor violácea. Os critérios AEIOU foram propostos para auxiliar no diagnóstico.
| Critério | Conteúdo |
|---|---|
| Assintomático | Assintomático (sem dor à palpação) |
| Expansão rápida | Expansão rápida |
| Imunossupressão | Estado de imunossupressão |
| Older than 50 (idade > 50) | Acima de 50 anos |
| Local exposto a UV | Local de exposição à radiação ultravioleta |
89% dos pacientes com carcinoma de células de Merkel preenchem três ou mais critérios, e 52% preenchem quatro ou mais.
Na região periocular, ocorre mais frequentemente próximo à linha dos cílios da pálpebra superior. Forma um nódulo eritematoso em forma de cúpula com vasos tumorais dilatados. São características a madarose (perda de cílios) parcial ou completa e telangiectasias superficiais.
No diagnóstico, metástases linfonodais estão presentes em até 37% e metástases à distância em 6-12%. A palpação dos linfonodos pré-auriculares, submandibulares e cervicais é essencial.
Carcinoma de Células de Merkel Vírus-Positivo
Associado ao poliomavírus de células de Merkel: Cerca de 80% do total. A oncoproteína viral inativa RB1 e p53. Possui alta imunogenicidade, formando a base para terapia alvo de células T1).
Origem celular: Várias teorias incluem fibroblastos dérmicos, linfócitos pro/pré-B, células precursoras epidérmicas, etc1).
Carcinoma de Células de Merkel Vírus-Negativo
Relacionado a mutações UV: Alta carga mutacional. Expressa neoantígenos de DNA induzidos por UV e é altamente imunogênico 1).
Origem celular: Origina-se de queratinócitos/células progenitoras epidérmicas com muitas mutações UV. Há relatos de tumor de colisão com carcinoma de células escamosas 1).
O poliomavírus de células de Merkel é um vírus quase onipresente, também presente na pele normal, mas o desenvolvimento para carcinoma de células de Merkel é extremamente raro, cerca de 1 em 3000 pessoas ao longo da vida 1). São necessários dois eventos na mesma célula: integração do genoma viral no hospedeiro e mutação no antígeno T grande.
As células tumorais possuem citoplasma escasso, núcleos grandes e redondos com cromatina finamente dispersa e numerosas mitoses. Formam grandes ninhos abaixo da epiderme. À primeira vista, assemelham-se a linfoma, mas são diferenciadas por imuno-histoquímica.
| Marcador | Carcinoma de Células de Merkel | Carcinoma de Pulmão de Pequenas Células |
|---|---|---|
| Citoqueratina 20 (CK20, padrão pontilhado) | Positivo | Negativo |
| Enolase específica de neurônios (NSE) | Positivo | Positivo |
| S-100 | Negativo | Negativo |
| TTF-1 | Negativo a positivo | Positivo |
Positividade pontilhada da citoqueratina 20 (padrão pontilhado perinuclear) é o achado mais característico do carcinoma de células de Merkel, e mostra coexpressão com pancitoqueratina2). A citoqueratina 20 é relatada como 100% positiva no carcinoma de células de Merkel. Na microscopia eletrônica, observam-se grânulos neuroendócrinos com núcleo denso em elétrons no citoplasma.
Mesmo em pacientes sem metástase linfonodal clinicamente, a biópsia de linfonodo sentinela identifica micrometástases em um terço dos casos1). Pacientes com biópsia de linfonodo sentinela positiva têm risco de recorrência cerca de 3 vezes maior que pacientes negativos (taxa de recorrência em 3 anos: 60% vs 20%), sendo importante para determinar o plano de vigilância1).
A imagem de base com FDG PET/CT resulta em aumento de estadiamento em cerca de 1 em cada 6 pacientes (16,8%)1). A frequência de metástases ocultas é significativamente maior em comparação ao melanoma (<1%).
A imuno-histoquímica é a chave. O padrão de pontos perinucleares positivo para citoqueratina 20 é específico para carcinoma de células de Merkel, enquanto o carcinoma pulmonar de pequenas células é negativo para citoqueratina 20 e positivo para TTF-12).
A base do manejo é a ressecção cirúrgica e a avaliação patológica dos linfonodos. Em outras partes do corpo, margens de 1-2 cm são recomendadas, mas ao redor dos olhos, margens conservadoras de cerca de 5 mm são aceitáveis2). A confirmação das margens de ressecção é feita por cirurgia micrográfica de Mohs ou cortes congelados.
Em casos com aderência e infiltração da pele palpebral e tarso, é necessária ressecção total da pálpebra e reconstrução, conforme o carcinoma de glândula sebácea. Confirme margens negativas e, às vezes, adicione 2-3 ciclos de congelamento e descongelamento na superfície de ressecção. Em pacientes que não toleram ressecção radical, a radioterapia é escolhida.
Radioterapia adjuvante pós-operatória
Indicações: As diretrizes do NCCN recomendam radioterapia adjuvante dentro de 4-6 semanas após ressecção cirúrgica para todos os estágios. Reduz significativamente o risco de recorrência local em 5 anos.
Dose: Geralmente 50-66 Gy2). Ao redor dos olhos, atente para os efeitos nas estruturas oculares.
Radioterapia curativa
Indicações: Tratamento de primeira linha para pacientes sem indicação cirúrgica. O carcinoma de células de Merkel é altamente radiosensível, e às vezes é tratado apenas com radiação.
Irradiação de dose única: Dose única de 8 Gy resulta em taxa de resposta >94%. Opção alternativa para pacientes idosos ou frágeis 1).
A quimioterapia convencional com platina e etoposídeo apresenta alta taxa de resposta inicial, mas a duração da resposta é curta (a maioria progride em 90 dias) e não demonstrou melhora na sobrevida 1).
Inibidores de checkpoint imunológico tornaram-se a terapia sistêmica padrão para carcinoma de células de Merkel avançado:
A taxa de resposta como terapia de primeira linha é de 55-62%, muito superior à quimioterapia 1). Ao contrário da quimioterapia, a resposta é frequentemente duradoura (vários anos). Pode-se esperar eficácia independentemente do status viral positivo ou negativo.
Existem duas vias principais no desenvolvimento do carcinoma de células de Merkel.
No carcinoma de células de Merkel positivo para vírus, as oncoproteínas do poliomavírus das células de Merkel (antígeno T grande truncado e antígeno T pequeno) inativam RB1 e p53 e ativam a sinalização Myc 1). No carcinoma de células de Merkel negativo para vírus, mutações induzidas por UV desregulam diretamente essas vias. Em ambos os tipos, o fator “PARCB” (anormalidades em p53, Akt1, RB1, c-Myc, Bcl2) impulsiona a diferenciação neuroendócrina 1).
O carcinoma de células de Merkel tende a se disseminar de forma descontínua, e a recorrência local pode ocorrer mesmo com margens de ressecção negativas na patologia 1). Seis fatores que aumentam o risco de recorrência incluem: 1) imunossupressão crônica de células T, 2) diâmetro do tumor > 1 cm, 3) invasão linfovascular, 4) biópsia de linfonodo sentinela positiva, 5) margem de ressecção positiva, 6) localização primária na cabeça e pescoço 1).
A medição de anticorpos circulantes contra as oncoproteínas do poliomavírus das células de Merkel é útil como indicador prognóstico. Pacientes soronegativos têm um risco de recorrência aproximadamente 42% maior do que pacientes soropositivos 1). Em pacientes soropositivos, as mudanças no título de anticorpos podem ser usadas para detecção precoce de recorrência, e foram adotadas como método de vigilância nas diretrizes NCCN 1).
Inibidores de checkpoint imunológico pré-operatórios (neoadjuvantes) são relatados para induzir rápida redução tumoral em cerca de 50% dos casos de carcinoma de células de Merkel localmente avançado 1). A consideração caso a caso é necessária.
Cerca de metade dos pacientes com carcinoma de células de Merkel avançado não obtém resposta duradoura à terapia anti-PD-1/PD-L1 1). A resistência primária ou adquirida é a maior necessidade não atendida, e muitos ensaios clínicos estão em andamento.
A análise de DNA tumoral circulante (ctDNA) está sendo desenvolvida como uma nova ferramenta promissora para detecção precoce de recorrência em pacientes com carcinoma de células de Merkel negativo para vírus 1). Ferramentas de cálculo de risco de recorrência por estágio (merkelcell.org/recur) também contribuem para a personalização da vigilância.
