Karsinoma sel skuamosa kelopak mata

Poin penting sekilas

Poin utama penyakit ini

• Karsinoma sel skuamosa kelopak mata (SCC) adalah tumor ganas yang berasal dari lapisan spinosa kulit dan merupakan tumor ganas kelopak mata kedua yang paling sering.
• Paparan sinar ultraviolet kumulatif, usia lanjut, dan imunosupresi merupakan faktor risiko utama.
• Dapat berkembang bertahap dari lesi prakanker seperti keratosis aktinik dan penyakit Bowen (karsinoma sel skuamosa in situ).
• Angka kesesuaian antara diagnosis klinis dan diagnosis patologis rendah, yaitu 46%, sehingga biopsi ketebalan penuh sangat penting untuk menegakkan diagnosis pasti.
• Eksisi bedah lengkap (dengan konfirmasi batas histologis) adalah terapi standar dengan bukti terkuat.
• Pengangkatan lengkap pada tahap awal memberikan prognosis yang baik, tetapi ada kemungkinan penyebaran ke orbita, kelenjar getah bening, dan metastasis jauh, serta lebih invasif daripada karsinoma sel basal.
• Pada kasus metastatik atau yang tidak dapat dioperasi, antibodi anti-PD-1 cemiplimab telah disetujui oleh FDA.

1. Apa itu karsinoma sel skuamosa kelopak mata?

Karsinoma sel skuamosa kelopak mata adalah tumor ganas invasif yang berasal dari lapisan spinosum epitel kulit. Ini merupakan keganasan kelopak mata yang paling sering kedua setelah karsinoma sel basal dan mencakup kurang dari 5% dari seluruh neoplasma ganas kelopak mata.

Angka kejadiannya dilaporkan 0,09 sampai 2,42 per 100.000 penduduk, dan di Amerika Serikat serta Kanada, angka kejadian karsinoma sel skuamosa yang sudah disesuaikan menurut usia meningkat 50% hingga 200% dalam beberapa dekade terakhir. Usia rata-rata saat diagnosis umumnya sekitar 60 tahun.

Perbedaan regional: Di Eropa dan Amerika Serikat, karsinoma sel basal mencakup sebagian besar keganasan kelopak mata (80%–95%), sedangkan karsinoma sel skuamosa hanya 5%–10%. Dalam studi 536 kasus di India, karsinoma sel skuamosa mencakup 18% dan berada di peringkat ketiga setelah karsinoma sebasea (53%) dan karsinoma sel basal (24%)¹⁾. Sebuah studi di Jepang juga melaporkan bahwa karsinoma sel skuamosa mencakup 48% dari tumor ganas kelopak mata, menunjukkan proporsinya lebih tinggi di Asia dibandingkan Eropa dan Amerika Serikat¹⁾.

Dalam studi retrospektif di India terhadap 536 kasus (Kaliki 2019), usia rata-rata saat diagnosis karsinoma sel skuamosa adalah 55 tahun (rentang 8–90 tahun), dengan rasio laki-laki:perempuan 1:1,1 dan sedikit dominasi perempuan¹⁾. Lokasi tersering adalah kelopak mata atas 40% dan kelopak mata bawah 41%, tanpa perbedaan besar¹⁾.

Angka metastasis dilaporkan berkisar 1% hingga 21%, dan menunjukkan perilaku biologis yang lebih invasif dibandingkan karsinoma sel basal.

Q Seberapa sering karsinoma sel skuamosa kelopak mata terjadi?

A

Diperkirakan 0,09 hingga 2,42 per 100.000 penduduk. Di Eropa dan Amerika Serikat, ini mencakup 5% hingga 10% dari keganasan kelopak mata, tetapi di Asia proporsinya lebih tinggi, dan di Jepang dilaporkan mencakup sekitar separuh tumor ganas kelopak mata.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gambaran klinis, temuan histopatologi, dan gambar MRI karsinoma sel skuamosa

Spitzer N, et al. Recurrent Squamous Cell Carcinoma of the Eyelid Presenting as Trigeminal Neuralgia. Cureus. 2016. Figure 1. PMCID: PMC5235655. License: CC BY.

Gambaran klinis (A), histopatologi (B), dan gambar MRI (C) karsinoma sel skuamosa (SCC). Ini sesuai dengan benjolan kelopak mata yang dibahas pada bagian “2. Gejala utama dan temuan klinis”.

Gejala

• Perdarahan dan pembentukan keropeng: perdarahan dan pembentukan keropeng dari lesi yang tumbuh
• Gatal dan iritasi: rasa tidak nyaman pada area lesi
• Pembentukan ulkus: ulkus akibat nekrosis tumor
• Nyeri: muncul saat infiltrasi makin meluas
• Kebas: penurunan rasa akibat infiltrasi perineural
• Pembesaran lesi: membesar dalam hitungan minggu hingga bulan

Temuan klinis

Gambaran klinis sangat berbeda antara lesi prekursor dan karsinoma sel skuamosa invasif.

Lesi prekursor

Keratosis aktinik: lesi hiperkeratotik yang sering ditemukan pada orang berkulit terang berusia 40 tahun ke atas. Berbentuk bulat hingga oval dengan dasar eritematosa. Dianggap sebagai karsinoma sel skuamosa in situ.

Penyakit Bowen (karsinoma in situ): muncul sebagai bercak cokelat hingga merah yang menetap. Sering salah didiagnosis sebagai psoriasis atau eksim. Sangat terkait dengan HPV tipe 16.

Tanduk kulit: memiliki tutup keratin pada dasar berbentuk papul hingga nodul. Dasarnya dapat disertai karsinoma sel skuamosa in situ atau karsinoma sel skuamosa invasif, sehingga selalu perlu diangkat.

Keratoakantoma: nodul berbentuk cawan dengan kawah keratin di tengah. Kadang diklasifikasikan sebagai subtipe karsinoma sel skuamosa.

Karsinoma sel skuamosa invasif

Tipe nodular: nodul hiperkeratotik dengan keropeng atau fisura (52% dalam studi Kaliki).

Tipe ulseratif: dasar merah dengan tepi tegas, keras, dan terbalik ke luar (40% dalam studi Kaliki).

Perbandingan dengan karsinoma sel basal: biasanya memiliki vaskularisasi permukaan yang lebih sedikit, tumbuh lebih cepat, dan lebih hiperkeratotik daripada karsinoma sel basal. Kadang tidak dapat dibedakan secara klinis dari karsinoma sel basal.

Temuan pada kelopak mata: kehilangan bulu mata, telangiektasia, distorsi struktur kelopak mata, dan malposisi kelopak mata.

Awitan dari permukaan konjungtiva palpebra sangat jarang. Bila keratinisasinya berat, tampak keputihan; bila ada pembuluh tumor, tampak merah datar.

3. Penyebab dan faktor risiko

Terjadinya karsinoma sel skuamosa dipercepat oleh beberapa faktor risiko yang saling tumpang tindih.

• Pajanan ultraviolet: faktor risiko yang paling penting dan dapat dimodifikasi. Pajanan UVA dan UVB kumulatif merusak DNA secara langsung (substitusi basa) atau tidak langsung (spesies oksigen reaktif)²⁾
• Penuaan: Risiko meningkat seiring bertambahnya usia
• Kulit cerah (tipe kulit Fitzpatrick rendah): Risiko meningkat pada orang berkulit cerah²⁾
• Imunosupresi: Setelah transplantasi organ, penggunaan obat imunosupresan, dan infeksi HIV meningkatkan risiko²⁾
• Infeksi human papillomavirus (HPV): Pada penyakit Bowen, hubungannya dengan HPV tipe 16 kuat
• Xeroderma pigmentosum: Karena mutasi resesif autosomal pada gen perbaikan DNA (XPA–XPF), risikonya 10.000 kali lebih tinggi untuk kanker kulit non-melanoma dibandingkan populasi umum²⁾
• Lesi prekursor: penyakit ini berkembang bertahap dari keratosis aktinik → karsinoma sel skuamosa in situ → karsinoma sel skuamosa invasif → karsinoma sel skuamosa metastatik
• Lainnya: paparan derivat minyak bumi dan arsenik, merokok, albinisme, bekas luka bakar lama (ulkus Marjolin), ulkus kronis

Pencegahan dan perawatan sehari-hari

Pemakaian tabir surya setiap hari dan kebiasaan hidup yang menghindari paparan sinar matahari (memakai topi dan kacamata hitam, serta membatasi aktivitas luar ruang pada jam puncak) mengurangi paparan ultraviolet, yang merupakan faktor risiko utama SCC. Mengurangi alkohol dan tembakau juga dianjurkan. Jika ada ulkus atau lesi proliferatif pada kelopak mata yang tidak sembuh dalam waktu lama, segera periksa ke dokter mata atau bedah plastik.

Q Apakah risiko karsinoma sel skuamosa kelopak mata meningkat setelah transplantasi organ?

A

Ya, risikonya meningkat besar. Karsinoma sel skuamosa kulit adalah salah satu keganasan yang paling sering terjadi setelah transplantasi organ solid, dan angka kejadiannya dalam 5 tahun mencapai 30% setelah transplantasi paru dan hingga 26% setelah transplantasi jantung. Pemeriksaan kulit dan mata secara berkala penting setelah transplantasi.

4. Diagnosis dan pemeriksaan

Pemeriksaan fisik

Tingkat kesesuaian antara diagnosis klinis dan diagnosis patologis rendah pada karsinoma sel skuamosa, yaitu 46% (dibandingkan 86% pada karsinoma sel basal dan 91% pada karsinoma sebasea), sehingga diagnosis pasti melalui biopsi sangat penting¹⁾. Saat pemeriksaan, nilai hal berikut.

• Catat tampilan umum lesi, ukuran, ulserasi, kehilangan bulu mata, dan telangiektasia
• Lakukan pemeriksaan mata lengkap, termasuk gerakan bola mata dan proptosis
• Nilai seluruh wajah dan area yang terpapar sinar matahari, serta periksa sensasi wajah
• Palpasi kelenjar getah bening regional (preaurikular, sublingual, submandibula, dan servikal)
• Amati pembukaan dan penutupan kelopak mata serta permukaan konjungtiva kelopak mata atas dan bawah
• Pada tumor besar, konfirmasi struktur internal dan perluasan ke orbita dengan CT/MRI orbita

Biopsi

• Biopsi ketebalan penuh (standar emas): metode diagnosis pasti untuk menentukan kedalaman dan luas invasi
• Biopsi aspirasi jarum halus: dilakukan untuk memastikan metastasis bila ada perubahan pada kelenjar getah bening regional

Karakteristik histopatologis

• Terdiferensiasi baik: sel poligonal, sitoplasma eosinofilik melimpah, inti hiperkromatik, sel berkeratin abnormal, jembatan antarsel, mutiara keratin (keratin pearl)
• Terdiferensiasi buruk: sel displastik pleomorfik, gambaran mitosis abnormal, tidak ada bukti keratinisasi, hilangnya jembatan antarsel
• Subtipe: tipe sel spindel, tipe adenoid

Pembedaan dari karsinoma sel basal dengan imunohistokimia

Bila sulit dibedakan secara klinis dari karsinoma sel basal, pewarnaan imunohistokimia berguna sebagai diagnosis tambahan.

Penanda	Karsinoma sel skuamosa	Karsinoma sel basal
Ber-EP4	Negatif	Hampir selalu positif
Antigen membran epitel (EMA)	Tingkat positif tinggi	Tingkat positif rendah

Diagnosis banding

• Penyakit jinak: keratosis seboroik, keratosis aktinik, keratoakantoma, kalazion, kista, papiloma skuamosa, blefaritis, xantelasma, nevus, veruka
• Penyakit ganas: karsinoma sel basal, karsinoma kelenjar sebasea, melanoma maligna, limfoma, tumor sel Merkel, tumor metastatik

5. Terapi standar

Eksisi bedah (pilihan pertama)

Eksisi bedah lengkap dengan konfirmasi histologis bahwa tepi tumor bebas merupakan terapi standar dengan bukti terkuat. Karsinoma sel skuamosa dapat memiliki batas yang lebih tidak jelas daripada karsinoma sel basal, sehingga penentuan batas klinis tumor dapat sulit.

• Bedah mikrografi Mohs: teknik di mana tepi eksisi dinilai secara patologi secara langsung selama pengangkatan. Memungkinkan pengangkatan yang andal sambil meminimalkan jaringan tumor
• Eksisi dengan diagnosis patologi cepat intraoperatif: konfirmasi intraoperatif terhadap tepi reseksi
• Lesi awal (terbatas pada permukaan konjungtiva palpebra): eksisi total termasuk sebagian tarsus. Setelah memastikan batas bebas tumor, tambahkan 2–3 siklus kriokoagulasi (beku-cair) pada permukaan eksisi
• Saat melakukan eksisi tebal seluruh ketebalan kelopak mata: rekonstruksi dengan switch flap atau metode Cutler-Beard
• Biopsi kelenjar getah bening sentinel: dipertimbangkan pada lesi luas, invasi perineural, atau lesi rekuren
• Eksenterasi orbita: dilakukan bila ada invasi orbita dan prognosis visual buruk, jika sinus kavernosus belum tercapai. Dilakukan pada 19% kasus karsinoma sel skuamosa¹⁾

Dalam Kaliki 2019, biopsi eksisi luas dilakukan pada 82% dari seluruh tumor ganas kelopak mata (76% pada karsinoma sel skuamosa)¹⁾.

Krioterapi

Destruksi jaringan dengan nitrogen cair. Hanya diindikasikan untuk keratosis aktinik dan karsinoma sel skuamosa in situ. Tidak sesuai untuk kanker invasif. Angka kelangsungan hidup 5 tahun sebesar 95% dilaporkan pada karsinoma sel skuamosa in situ superfisial tahap awal.

Radioterapi

Digunakan sebagai terapi tunggal pada pasien dengan risiko operasi yang terlalu tinggi, atau sebagai terapi adjuvan pascaoperasi untuk kanker dengan penyebaran perineural atau ke kelenjar getah bening, atau dengan batas yang tidak jelas. Penyinaran diberikan 3 hingga 5 kali per minggu selama sekitar 1 hingga 2 bulan.

Terapi topikal

• Salep imiquimod: imunomodulator. Diindikasikan untuk keratosis aktinik, penyakit Bowen (lesi prakanker), dan karsinoma sel skuamosa superfisial. Oleskan 3 kali seminggu selama 4 hingga 6 minggu
• Tetes mata mitomisin C (0,04%): diindikasikan bila lesi konjungtiva, seperti penyebaran pagetoid, terbatas pada epitel. Teteskan 4 kali sehari, 1 minggu pakai dan 1 minggu jeda, diulang 2 hingga 3 siklus
• Tetes mata 5-fluorourasil (1%): juga diindikasikan untuk lesi yang terbatas pada epitel. Teteskan 4 kali sehari, 2 hingga 4 hari pakai dan 1 bulan jeda, diulang 2 hingga 6 siklus

Hal yang perlu diperhatikan pada terapi tetes mata topikal

Baik tetes mata mitomisin C maupun 5-fluorourasil digunakan di luar indikasi dan memerlukan persetujuan komite etik. Keduanya juga tidak efektif untuk lesi yang telah menembus membran basal, sehingga hanya diindikasikan untuk lesi yang terbatas pada epitel.

Terapi fotodinamik

Diindikasikan untuk keratosis aktinik dan karsinoma sel skuamosa in situ. Angka kekambuhannya mungkin lebih tinggi dibandingkan eksisi bedah.

Kemoterapi dan imunoterapi sistemik

Diindikasikan untuk karsinoma sel skuamosa lanjut dengan metastasis jauh.

• Cemiplimab: antibodi anti-PD-1. Disetujui FDA untuk karsinoma sel skuamosa kulit yang luas, tidak dapat dioperasi, dan metastatik
• Cetuximab: antibodi anti-EGFR. Efektif pada sebagian pasien

Hasil pengobatan

Hasil pengobatan pada 99 pasien karsinoma sel skuamosa di India ditunjukkan di bawah ini¹⁾.

Indikator	Persentase
Kekambuhan tumor	8%
Metastasis kelenjar getah bening regional	8%
metastasis ke kelenjar getah bening regional	4%
Kematian akibat penyakit	4%
Pelestarian bola mata	79%

Pada estimasi Kaplan-Meier 5 tahun, metastasis ke kelenjar getah bening regional adalah 22%, metastasis jauh 11%, dan kematian terkait metastasis 11%¹⁾.

Q Seberapa besar risiko kanker sel skuamosa kelopak mata kambuh setelah operasi?

A

Dalam penelitian Kaliki 2019, kekambuhan tumor pascaoperasi ditemukan pada 8%. Estimasi Kaplan-Meier 5 tahun menunjukkan metastasis ke kelenjar getah bening regional mencapai 22%, sehingga tindak lanjut rutin setelah operasi penting.

6. Patofisiologi dan mekanisme terjadinya secara rinci

Mekanisme mutasi yang dipicu sinar ultraviolet dan karsinogenesis

Sinar ultraviolet merusak DNA secara langsung (perubahan basa) atau tidak langsung (kerusakan oksidatif melalui spesies oksigen reaktif)²⁾. Apoptosis yang dipicu oleh sunburn berperan sebagai mekanisme pertahanan, tetapi jika perbaikan DNA tidak mampu mengimbangi, mutasi akan menumpuk.

• Inaktivasi p53: protein penekan tumor p53 mengalami kerusakan langsung dan menjadi tidak aktif akibat paparan ultraviolet. Fungsi penghambatan siklus sel dan pengaturan apoptosis hilang, sehingga sel yang bermutasi dapat berkembang biak²⁾
• Ketidakstabilan genom: ketidakstabilan genom pada keratinosit kemungkinan besar disebabkan oleh inaktivasi p53
• Mutasi penggerak somatik yang khas: TP53, NOTCH1/2, CDKN2A, dan lain-lain³⁾
• Beban mutasi tumor rata-rata: tinggi pada karsinoma sel skuamosa kulit, sekitar 50 mutasi/Mb³⁾

Urutan waktu perubahan histologis

Proliferasi dan hiperkeratosis → displasia ringan hingga sedang → displasia berat dan karsinoma in situ → karsinoma sel skuamosa invasif → karsinoma sel skuamosa metastatik

Ulkus Marjolin: kondisi ketika SCC berkembang dari jaringan parut pada luka kronis yang tidak sembuh atau bekas luka bakar lama.

Klasifikasi stadium AJCC (TNM edisi ke-7)

Stadium 0–IB

Stadium 0 (Tis N0 M0): karsinoma in situ. Tidak melewati membran basal.

Stadium IA (T1 N0 M0): diameter tumor 5 mm atau kurang, tanpa invasi pelat tarsal.

Stadium IB (T2a N0 M0): diameter tumor lebih dari 5 mm hingga 10 mm, atau invasi pelat tarsal.

Stadium IC sampai IV

Stadium IC (T2b N0 M0): Diameter tumor lebih dari 10 mm hingga 20 mm, atau keterlibatan seluruh ketebalan kelopak mata.

Stadium II (T3a N0 M0): Diameter tumor lebih dari 20 mm, atau penyebaran ke area di dekat mata.

Stadium IIIB (any T N1 M0): Ada metastasis ke kelenjar getah bening regional.

Stadium IV (any T any N M1): Metastasis jauh.

Distribusi stadium pada Kaliki 2019 adalah T1: 26%, T2: 37%, T3: 7%, T4: 29%¹⁾. Derajat histologis adalah G1 (berdiferensiasi baik) sampai G4 (tidak berdiferensiasi), dan semakin rendah derajatnya, semakin baik prognosisnya.

7. Penelitian Terkini dan Prospek ke Depan (Laporan pada Tahap Penelitian)

Untuk pasien: harap dibaca dengan saksama

Konten berikut masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit biasa. Ini adalah informasi rujukan untuk para ahli tentang perkembangan medis di masa depan.

Karsinoma sel skuamosa terkait HPV dan regresi melalui respons sel T imun

Ye dkk. (NEJM 2025) melaporkan kasus karsinoma sel skuamosa kulit invasif yang resisten terhadap pengobatan pada perempuan berusia 34 tahun dengan integrasi genom β-HPV19 dan gangguan pensinyalan reseptor sel T akibat mutasi germline ZAP70³⁾. Pada kasus ini, mutasi penggerak khas karsinoma sel skuamosa (TP53, NOTCH1/2, CDKN2A) tidak terdeteksi, dan tanda mutasi ultraviolet juga rendah, yaitu 26% (dibandingkan rata-rata 77% pada karsinoma sel skuamosa kulit biasa). Setelah transplantasi sel punca hematopoietik alogenik memulihkan pensinyalan reseptor sel T, respons sel T spesifik HPV pulih, dan selama tindak lanjut 35 bulan semua بیماری terkait HPV, termasuk karsinoma sel skuamosa kulit, mengalami regresi stabil.

Laporan ini menunjukkan bahwa respons sel T imun adaptif berperan dalam mengendalikan perkembangan dan progresi karsinoma sel skuamosa³⁾.

Aplikasi inhibitor checkpoint imun

Semiplimab (antibodi anti-PD-1) telah disetujui FDA untuk karsinoma sel skuamosa kulit yang tidak dapat dioperasi dan metastatik, dan perluasan indikasi di kasus yang menyebar ke orbita atau kelenjar getah bening diharapkan ke depannya. Seiring makin jelasnya peran pengawasan imun, peningkatan risiko karsinoma sel skuamosa pada keadaan imunosupresi (setelah transplantasi organ, keganasan hematologi, dan lain-lain) juga diduga terkait dengan gangguan pengaturan respons sel T²⁾³⁾.

Q Apakah imunoterapi efektif untuk karsinoma sel skuamosa kelopak mata?

A

Antibodi anti-PD-1 semiplimab telah disetujui FDA untuk karsinoma sel skuamosa kulit yang tidak dapat dioperasi dan metastatik. Selain itu, ada laporan kasus penyusutan tumor setelah pemulihan imun melalui transplantasi sel punca hematopoietik pada karsinoma sel skuamosa yang dipicu HPV. Namun, yang terakhir ini masih merupakan temuan tahap penelitian dan bukan pengobatan standar umum.

---

8. Tindak lanjut dan prognosis

Deteksi dini dan pengangkatan total umumnya memberikan prognosis yang baik. Namun, perilaku biologisnya lebih invasif daripada karsinoma sel basal, dan memiliki risiko menyebar ke orbita, kelenjar getah bening, serta organ jauh. Kasus dengan invasi orbita ganas harus ditangani secara multidisiplin, misalnya bersama onkologi medik dan onkologi radiasi.

Poin utama tindak lanjut adalah sebagai berikut.

• Pemeriksaan mata rutin pascaoperasi dan palpasi kelenjar getah bening regional
• Pengamatan rutin pada kulit, termasuk area wajah yang terpapar sinar matahari
• Edukasi gaya hidup berupa penggunaan tabir surya, mengurangi paparan sinar matahari, dan berhenti minum alkohol serta merokok
• Pemantauan lebih sering pada pasien dengan imunosupresi

Perkiraan Kaplan-Meier 5 tahun menunjukkan metastasis ke kelenjar getah bening lokal sebesar 22%, metastasis jauh 11%, dan kematian terkait metastasis 11%¹⁾, sehingga diperlukan pemantauan jangka panjang.

---

9. Referensi

1. Kaliki S, Bothra N, Bejjanki KM, Nayak A, Ramappa G, Mohamed A, et al. Malignant Eyelid Tumors in India: A Study of 536 Asian Indian Patients. Ocular oncology and pathology. 2019;5(3):210-219. doi:10.1159/000491549. PMID:31049330; PMCID:PMC6489076.
2. Scholl AR, Flanagan MB, Thompson AD. Educational Case: Squamous cell carcinoma. Acad Pathol. 2025;12(3):100206.
3. Ye P, Bergerson JRE, Brownell I, Starrett GJ, Abraham RS, Anderson MV, et al. Resolution of Squamous-Cell Carcinoma by Restoring T-Cell Receptor Signaling. The New England journal of medicine. 2025;393(5):469-478. doi:10.1056/NEJMoa2502114. PMID:40742260; PMCID:PMC12370287.