Il carcinoma squamoso della palpebra è un tumore maligno invasivo che origina dallo strato spinoso dell’epitelio cutaneo. È il secondo tumore maligno della palpebra più comune dopo il carcinoma basocellulare e rappresenta meno del 5% di tutte le neoplasie maligne palpebrali.
L’incidenza è stata riportata tra 0,09 e 2,42 per 100.000 abitanti e, negli Stati Uniti e in Canada, l’incidenza del carcinoma squamoso corretta per l’età è aumentata del 50%–200% negli ultimi decenni. L’età media alla diagnosi è in genere intorno ai 60 anni.
Differenze regionali: In Europa e negli Stati Uniti, il carcinoma basocellulare rappresenta la maggior parte dei tumori maligni della palpebra (80%–95%), mentre il carcinoma squamoso solo il 5%–10%. In uno studio indiano su 536 casi, il carcinoma squamoso rappresentava il 18%, classificandosi al terzo posto dopo il carcinoma sebaceo (53%) e il carcinoma basocellulare (24%)1). Uno studio giapponese ha anche riportato che il carcinoma squamoso rappresentava il 48% dei tumori maligni della palpebra, indicando una quota più alta in Asia rispetto a Europa e Stati Uniti1).
In uno studio retrospettivo indiano su 536 casi (Kaliki 2019), l’età media alla diagnosi del carcinoma squamoso era di 55 anni (intervallo 8–90 anni) e il rapporto uomini:donne era 1:1,1, con lieve predominio femminile1). Le sedi più frequenti erano la palpebra superiore con il 40% e la palpebra inferiore con il 41%, senza grandi differenze1).
I tassi di metastasi riportati variano dall’1% al 21% e il comportamento biologico è più invasivo rispetto al carcinoma basocellulare.
QCon quale frequenza si verifica il carcinoma squamoso della palpebra?
A
È stimato tra 0,09 e 2,42 per 100.000 abitanti. In Europa e negli Stati Uniti rappresenta il 5%–10% dei tumori maligni della palpebra, ma in Asia la proporzione è più alta e in Giappone è stato riportato che rappresenti circa la metà dei tumori maligni della palpebra.
Aspetto clinico, reperti istopatologici e immagini RM del carcinoma squamoso
Spitzer N, et al. Recurrent Squamous Cell Carcinoma of the Eyelid Presenting as Trigeminal Neuralgia. Cureus. 2016. Figure 1. PMCID: PMC5235655. License: CC BY.
Quadro clinico (A), istopatologia (B) e immagine RM (C) del carcinoma a cellule squamose (SCC). Corrisponde alla massa palpebrale trattata nella sezione “2. Sintomi principali e reperti clinici”.
L’aspetto clinico differisce molto tra le lesioni precursori e il carcinoma a cellule squamose invasivo.
Lesione precursore
Cheratosi attinica: lesione ipercheratosica comune nelle persone con pelle chiara dai 40 anni in su. È rotonda o ovale e presenta una base eritematosa. È considerata un carcinoma a cellule squamose in situ.
Malattia di Bowen (carcinoma in situ): si presenta come una chiazza marrone-rossa persistente. Spesso viene scambiata per psoriasi o eczema. È fortemente associata all’HPV tipo 16.
Corno cutaneo: presenta un cappuccio di cheratina su una base da papula a nodulo. La base può essere associata a carcinoma squamocellulare in situ o carcinoma squamocellulare invasivo, quindi richiede sempre l’asportazione.
Cheratoacantoma: nodulo a forma di coppa con un cratere cheratinico centrale. A volte viene classificato come un sottotipo di carcinoma squamocellulare.
Carcinoma squamocellulare invasivo
Tipo nodulare: nodulo ipercheratosico con croste o fissurazioni (52% nello studio di Kaliki).
Tipo ulcerato: base rossa con margini ben definiti, duri ed evertiti (40% nello studio di Kaliki).
Segni palpebrali: perdita delle ciglia, teleangectasie, deformazione della struttura palpebrale e malposizione della palpebra.
L’esordio dalla superficie congiuntivale palpebrale è molto raro. Quando la cheratinizzazione è marcata, appare biancastro; quando sono presenti vasi tumorali, appare rosso e piatto.
Lo sviluppo del carcinoma squamocellulare è favorito dalla sovrapposizione di più fattori di rischio.
Esposizione ai raggi ultravioletti: il fattore di rischio modificabile più importante. L’esposizione cumulativa a UVA e UVB danneggia il DNA direttamente (sostituzioni di basi) o indirettamente (specie reattive dell’ossigeno)2)
Invecchiamento: il rischio aumenta con l’età
Pelle chiara (fototipo Fitzpatrick basso): il rischio aumenta nelle persone con pelle chiara2)
Immunosoppressione: dopo il trapianto d’organo, l’uso di farmaci immunosoppressori e l’infezione da HIV aumentano il rischio2)
Infezione da papillomavirus umano (HPV): nella malattia di Bowen, l’associazione con il tipo 16 di HPV è forte
Xeroderma pigmentoso: a causa di mutazioni autosomiche recessive nei geni di riparazione del DNA (XPA–XPF), il rischio di tumore cutaneo non melanoma è 10.000 volte superiore rispetto alla popolazione generale2)
Lesioni precursori: segue una progressione graduale da cheratosi attinica → carcinoma squamocellulare in situ → carcinoma squamocellulare invasivo → carcinoma squamocellulare metastatico
Altro: esposizione a derivati del petrolio e arsenico, fumo, albinismo, vecchie cicatrici da ustione (ulcera di Marjolin), ulcere croniche
QIl rischio di carcinoma squamocellulare della palpebra aumenta dopo un trapianto d’organo?
A
Sì, aumenta molto. Il carcinoma squamocellulare cutaneo è una delle neoplasie maligne più comuni dopo il trapianto di organi solidi, e l’incidenza entro 5 anni raggiunge il 30% dopo trapianto di polmone e fino al 26% dopo trapianto di cuore. Dopo il trapianto sono importanti controlli regolari della pelle e degli occhi.
Il tasso di concordanza tra diagnosi clinica e istopatologica è basso nel carcinoma a cellule squamose, pari al 46% (rispetto all’86% nel carcinoma basocellulare e al 91% nel carcinoma sebaceo), quindi la diagnosi definitiva mediante biopsia è essenziale1). Durante l’esame, valutare quanto segue.
Registrare l’aspetto generale della lesione, le dimensioni, l’ulcerazione, la perdita delle ciglia e la teleangectasia
Eseguire un esame oculistico completo, compresi i movimenti oculari e l’esoftalmo
Valutare l’intero volto e le aree esposte al sole e verificare la sensibilità facciale
Palpare i linfonodi regionali (preauricolari, sublinguali, sottomandibolari e cervicali)
Osservare l’apertura e la chiusura delle palpebre e la superficie congiuntivale delle palpebre superiore e inferiore
Nei tumori di grandi dimensioni, confermare la struttura interna e l’estensione nell’orbita con TC/RM dell’orbita
L’asportazione chirurgica completa con conferma istologica dei margini liberi da tumore è il trattamento standard con le prove più solide. Il carcinoma squamoso può avere margini meno definiti rispetto al carcinoma basocellulare, rendendo talvolta difficile definire clinicamente il margine tumorale.
Chirurgia micrografica di Mohs: tecnica in cui il margine di escissione viene valutato istologicamente in tempo reale durante la rimozione. Consente un’asportazione affidabile riducendo al minimo il tessuto tumorale
Escissione con diagnosi istopatologica rapida intraoperatoria: conferma intraoperatoria del margine di resezione
Lesione iniziale (limitata alla superficie congiuntivale palpebrale): escissione completa includendo parte del tarso. Dopo aver confermato margini negativi, aggiungere 2–3 cicli di criocoagulazione (congelamento-scongelamento) alla superficie di escissione
Quando si esegue un’ampia escissione a tutto spessore della palpebra: ricostruzione con switch flap o tecnica di Cutler-Beard
Eviscerazione orbitale: eseguita in caso di invasione orbitale e prognosi visiva sfavorevole, se il seno cavernoso non è ancora stato raggiunto. È stata eseguita nel 19% dei casi di carcinoma squamoso1)
Nel Kaliki 2019, la biopsia escissionale ampia è stata eseguita nell’82% di tutti i tumori maligni della palpebra (76% nel carcinoma a cellule squamose)1).
Distruzione del tessuto con azoto liquido. Indicata solo per la cheratosi attinica e il carcinoma squamocellulare in situ. Non adatta al cancro invasivo. Per il carcinoma squamocellulare in situ superficiale precoce è stato riportato un tasso di sopravvivenza a 5 anni del 95%.
Viene usata come trattamento unico nei pazienti con rischio chirurgico troppo elevato, oppure come terapia adiuvante postoperatoria per tumori con diffusione perineurale o ai linfonodi, o con margini poco definiti. L’irradiazione viene effettuata 3–5 volte a settimana per circa 1–2 mesi.
Unguento di imiquimod: immunomodulatore. Indicato per cheratosi attinica, malattia di Bowen (lesione precancerosa) e carcinoma squamocellulare superficiale. Applicare 3 volte a settimana per 4–6 settimane
Collirio di mitomicina C (0,04%): indicato quando le lesioni congiuntivali, come la diffusione pagetoide, sono limitate all’epitelio. Instillare 4 volte al giorno, 1 settimana di trattamento e 1 settimana di pausa, ripetere per 2–3 cicli
Collirio di 5-fluorouracile (1%): indicato allo stesso modo per lesioni limitate all’epitelio. Instillare 4 volte al giorno, 2–4 giorni di trattamento e 1 mese di pausa, ripetere per 2–6 cicli
Indicato per cheratosi attinica e carcinoma squamocellulare in situ. La percentuale di recidiva può essere più alta rispetto all’escissione chirurgica.
Gli esiti del trattamento in 99 pazienti con carcinoma squamocellulare in India sono mostrati di seguito1).
Indicatore
Percentuale
Recidiva tumorale
8%
Metastasi ai linfonodi regionali
8%
metastasi ai linfonodi regionali
4%
morte causata dalla malattia
4%
salvaguardia dell’occhio
79%
Nella stima di Kaplan-Meier a 5 anni, la metastasi ai linfonodi regionali è stata del 22%, la metastasi a distanza dell’11% e la morte correlata alla metastasi dell’11%1).
QQual è il rischio di recidiva dopo un intervento per il carcinoma a cellule squamose della palpebra?
A
Nello studio di Kaliki del 2019, la recidiva del tumore dopo l’intervento è stata osservata nell’8% dei casi. La stima di Kaplan-Meier a 5 anni ha mostrato che la metastasi ai linfonodi regionali può arrivare al 22%, quindi è importante un follow-up regolare dopo l’intervento.
6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato di sviluppo
La luce ultravioletta danneggia il DNA direttamente (sostituzione delle basi) o indirettamente (danno ossidativo mediato dalle specie reattive dell’ossigeno)2). L’apoptosi indotta dall’ustione solare agisce come meccanismo di difesa, ma se la riparazione del DNA non riesce a tenere il passo, le mutazioni si accumulano.
Inattivazione di p53: il soppressore tumorale p53 viene direttamente danneggiato e inattivato dall’esposizione ai raggi ultravioletti. Si perde la sua funzione di arresto del ciclo cellulare e di regolazione dell’apoptosi, consentendo alle cellule mutate di proliferare2)
Instabilità genomica: l’instabilità genomica dei cheratinociti è probabilmente dovuta all’inattivazione di p53
Stadio 0 (Tis N0 M0): carcinoma in situ. Non supera la membrana basale.
Stadio IA (T1 N0 M0): tumore di 5 mm o meno di diametro, senza invasione della placca tarsale.
Stadio IB (T2a N0 M0): tumore di diametro superiore a 5 mm e fino a 10 mm, oppure invasione della placca tarsale.
Stadio IC-IV
Stadio IC (T2b N0 M0): diametro del tumore superiore a 10 mm e fino a 20 mm, oppure interessamento di tutto lo spessore della palpebra.
Stadio II (T3a N0 M0): diametro del tumore superiore a 20 mm, oppure estensione a un’area vicina all’occhio.
Stadio IIIB (any T N1 M0): metastasi ai linfonodi regionali.
Stadio IV (any T any N M1): metastasi a distanza.
La distribuzione degli stadi nello studio Kaliki 2019 era T1: 26%, T2: 37%, T3: 7%, T4: 29%1). Il grado istologico va da G1 (ben differenziato) a G4 (indifferenziato), e più basso è il grado, migliore è la prognosi.
7. Ricerca più recente e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
Ye et al. (NEJM 2025) hanno riportato il caso di una donna di 34 anni con carcinoma squamoso cutaneo invasivo resistente al trattamento, con integrazione del genoma di β-HPV19 e alterazione della segnalazione del recettore dei linfociti T dovuta a una mutazione germinale di ZAP703). In questo caso non sono state rilevate le tipiche mutazioni driver del carcinoma squamoso (TP53, NOTCH1/2, CDKN2A) e anche la firma mutazionale da ultravioletti era bassa, al 26% (rispetto alla media del 77% nel comune carcinoma squamoso cutaneo). Dopo il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche, che ha ripristinato la segnalazione del recettore dei linfociti T, la risposta T specifica per HPV è tornata e, in 35 mesi di follow-up, tutte le malattie correlate a HPV, incluso il carcinoma squamoso cutaneo, sono regredite stabilmente.
Questo rapporto suggerisce che le risposte immunitarie adattative dei linfociti T siano coinvolte nel controllo dello sviluppo e della progressione del carcinoma squamoso3).
Applicazione degli inibitori dei checkpoint immunitari
Il semiplimab (un anticorpo anti-PD-1) è approvato dalla FDA per il carcinoma squamoso cutaneo non resecabile e metastatico, e si prevede un ampliamento delle indicazioni nei casi con estensione all’orbita o ai linfonodi. Man mano che il ruolo della sorveglianza immunitaria diventa più chiaro, anche l’aumento del rischio di carcinoma squamoso negli stati di immunosoppressione (dopo trapianto d’organo, neoplasie ematologiche, ecc.) è ritenuto legato a una regolazione anomala della risposta delle cellule T2)3).
QL’immunoterapia è efficace per il carcinoma squamoso della palpebra?
A
L’anticorpo anti-PD-1 semiplimab è approvato dalla FDA per il carcinoma squamoso cutaneo non resecabile e metastatico. Inoltre, nel carcinoma squamoso guidato da HPV sono stati segnalati casi di regressione tumorale dopo il ripristino immunitario tramite trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Tuttavia, quest’ultimo è un dato in fase di ricerca e non rappresenta un trattamento standard abituale.
La diagnosi precoce e la rimozione completa in genere danno una buona prognosi. Tuttavia, presenta un comportamento biologico più invasivo rispetto al carcinoma basocellulare e comporta un rischio di diffusione all’orbita, ai linfonodi e agli organi a distanza. I casi con invasione orbitaria maligna devono essere gestiti con collaborazione multidisciplinare, ad esempio con oncologia medica e radioterapia oncologica.
I punti chiave del follow-up sono i seguenti.
Controlli oculistici regolari dopo l’intervento e palpazione dei linfonodi regionali
Osservazione regolare della cute, comprese le aree del viso esposte al sole
Indicazioni sullo uso della protezione solare, sulla riduzione dell’esposizione al sole e su abitudini di vita come smettere di bere alcol e fumare
Follow-up più frequente nei pazienti immunodepressi
La stima di Kaplan-Meier a 5 anni ha mostrato un 22% di metastasi ai linfonodi locali, un 11% di metastasi a distanza e un 11% di decessi correlati alle metastasi1), indicando la necessità di un monitoraggio a lungo termine.
Kaliki S, Bothra N, Bejjanki KM, Nayak A, Ramappa G, Mohamed A, et al. Malignant Eyelid Tumors in India: A Study of 536 Asian Indian Patients. Ocular oncology and pathology. 2019;5(3):210-219. doi:10.1159/000491549. PMID:31049330; PMCID:PMC6489076.
Ye P, Bergerson JRE, Brownell I, Starrett GJ, Abraham RS, Anderson MV, et al. Resolution of Squamous-Cell Carcinoma by Restoring T-Cell Receptor Signaling. The New England journal of medicine. 2025;393(5):469-478. doi:10.1056/NEJMoa2502114. PMID:40742260; PMCID:PMC12370287.
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