眼睑鳞状细胞癌

一目了然的要点

1. 什么是眼睑鳞状细胞癌

眼睑鳞状细胞癌是一种起源于皮肤上皮棘层的浸润性恶性肿瘤。它在眼睑恶性肿瘤中仅次于基底细胞癌，位居第二，占所有眼睑恶性新生物的5%以下。

发病率报道为每10万人0.09～2.42例，在美国和加拿大，经过年龄校正的鳞状细胞癌发病率在过去几十年里增加了50%～200%。确诊时的平均年龄通常在60岁左右。

地区差异：在欧美，基底细胞癌占眼睑恶性肿瘤的大多数（80%～95%），鳞状细胞癌仅占5%～10%。印度一项536例研究中，鳞状细胞癌占18%，位居脂腺癌（53%）和基底细胞癌（24%）之后，排第三¹⁾。日本的一项研究也报告鳞状细胞癌占眼睑恶性肿瘤的48%，提示与欧美相比，亚洲的鳞状细胞癌比例更高¹⁾。

在印度536例回顾性研究（Kaliki 2019）中，鳞状细胞癌诊断时的平均年龄为55岁（范围8～90岁），男女比为1:1.1，女性略多¹⁾。好发部位为上眼睑40%和下眼睑41%，差异不大¹⁾。

转移率报道范围为1%～21%，其生物学行为比基底细胞癌更具侵袭性。

Q 眼睑鳞状细胞癌有多常见？

估计为每10万人0.09～2.42例。在欧美，它占眼睑恶性肿瘤的5%～10%，但在亚洲比例更高，在日本据报道约占眼睑恶性肿瘤的一半。

2. 主要症状和临床表现

Spitzer N, et al. Recurrent Squamous Cell Carcinoma of the Eyelid Presenting as Trigeminal Neuralgia. Cureus. 2016. Figure 1. PMCID: PMC5235655. License: CC BY.

鳞状细胞癌（SCC）的临床表现（A）、病理组织像（B）和MRI图像（C）。对应于正文“2. 主要症状和临床所见”中所述的眼睑肿块。

自觉症状

出血和结痂：增生性病变可出现出血和结痂
瘙痒和刺激感：病变部位的不适感
溃疡形成：因肿瘤坏死而出现溃疡
疼痛：随着浸润加重而出现
麻木：因周围神经浸润导致感觉减退
病变扩大：在数周到数月内增大

临床所见

前驱病变与浸润性鳞状细胞癌的临床表现差异很大。

前驱病变

日光性角化病：多见于40岁以上肤色较浅的人群的角化过度性病变。呈圆形至椭圆形，伴红斑性基底。被视为鳞状细胞原位癌。

Bowen病（原位癌）：表现为持续性的褐色至红色斑块。常被误诊为银屑病或湿疹。与HPV 16型密切相关。

皮角：在丘疹到结节样基底上有角质帽。基底有时可伴有鳞状细胞原位癌或浸润性鳞状细胞癌，因此总是需要切除。

角化棘细胞瘤：中央有角质火山口的杯状结节。有时也被归类为鳞状细胞癌的亚型。

浸润性鳞状细胞癌

结节型：伴有痂皮或裂隙的过度角化结节（Kaliki研究中为52%）。

溃疡型：边界清楚、坚硬、边缘外翻的红色基底（Kaliki研究中为40%）。

与基底细胞癌的比较：通常比基底细胞癌表面血管更少、增长更快、过度角化更多。有时临床上很难与基底细胞癌区分。

眼睑所见：睫毛脱落、毛细血管扩张、眼睑结构变形和眼睑位置异常。

从睑结膜面起病非常少见。角化明显时呈白色；伴有肿瘤血管时呈扁平红色。

3. 原因和风险因素

鳞状细胞癌的发生会因多种风险因素叠加而促进。

紫外线暴露：最重要的可改变风险因素。累积的UVA和UVB暴露会直接（碱基替换）或间接（活性氧）损伤DNA²⁾
年龄增长：年龄越大，发病风险越高
皮肤较白（Fitzpatrick皮肤分型较低）：肤色较白的人风险更高²⁾
免疫抑制：器官移植后、使用免疫抑制药物以及 HIV 感染都会增加风险²⁾
人乳头瘤病毒（HPV）感染：在 Bowen 病中，与 HPV16 型的关联很强
着色性干皮病：由于 DNA 修复基因（XPA～XPF）的常染色体隐性突变，其非黑色素瘤皮肤癌风险是普通人群的 10,000 倍²⁾
癌前病变：其进展是分阶段的，从日光性角化病 → 鳞状细胞原位癌 → 浸润性鳞状细胞癌 → 转移性鳞状细胞癌
其他：接触石油衍生物和砷、吸烟、白化病、旧烧伤瘢痕（马尔焦林溃疡）、慢性溃疡

Q 器官移植后眼睑鳞状细胞癌的风险会增加吗？

会明显增加。皮肤鳞状细胞癌是实体器官移植后最常见的恶性肿瘤之一，5 年内的发病率在肺移植后可达 30%，在心脏移植后可高达 26%。移植后定期进行皮肤和眼科检查很重要。

4. 诊断与检查

体格检查

鳞状细胞癌中临床诊断与病理诊断的一致率较低，仅为46%（相比之下，基底细胞癌为86%，皮脂腺癌为91%），因此必须通过活检作出明确诊断¹⁾。检查时评估以下内容。

记录病灶的一般外观、大小、溃疡、睫毛脱落和毛细血管扩张
进行完整的眼科检查，包括眼球运动和眼球突出
检查整个面部和日光暴露部位，并确认面部感觉
触诊所属淋巴结（耳前、舌下、下颌下和颈部）
观察眼睑开闭情况以及上下眼睑结膜面
对较大的肿瘤，通过眼眶CT/MRI确认内部结构及是否向眼眶内侵犯

活检

全层活检（金标准）：用于确定浸润深度和范围的确诊方法
细针抽吸活检：当所属淋巴结出现变化时，为确认转移而进行

病理组织学特征

分化良好型：多角形细胞、丰富的嗜酸性细胞质、核深染、异常角化细胞、细胞间桥、角化珠（keratin pearl）
分化差型：多形性异型细胞、异常核分裂像、无角化证据、细胞间桥消失
亚型：梭形细胞型、腺样（adenoid）型

通过免疫组织化学与基底细胞癌鉴别

当临床上难以与基底细胞癌区分时，免疫组织化学染色可作为辅助诊断手段。

标记物	鳞状细胞癌	基底细胞癌
Ber-EP4	阴性	几乎总是阳性
上皮膜抗原（EMA）	阳性率高	阳性率低

鉴别诊断

良性疾病: 脂溢性角化症、日光性角化症、角化棘细胞瘤、霰粒肿、囊肿、鳞状乳头瘤、睑缘炎、黄色瘤、痣、疣
恶性疾病: 基底细胞癌、皮脂腺癌、恶性黑色素瘤、淋巴瘤、Merkel细胞肿瘤、转移性肿瘤

5. 标准治疗法

外科切除（首选）

经组织学确认肿瘤切缘阴性的完全外科切除，是证据最强的标准治疗。与基底细胞癌相比，鳞状细胞癌有时边界较不清，临床上难以确定肿瘤边界。

Mohs 显微手术：在切除过程中实时进行切缘病理评估的手术。可在尽量减少肿瘤组织的同时实现可靠切除
伴术中快速病理诊断的切除：术中确认切缘
早期病灶（仅限于睑结膜面）：连同部分睑板一并全切除。确认切缘阴性后，在切除面追加2～3个周期的冷冻凝固（冻融）
广泛眼睑全层切除时：以 switch flap 或 Cutler-Beard 法重建
前哨淋巴结活检：可于广泛病灶、神经周围浸润、复发病灶时考虑
眼眶内容剜除术：当有眼眶浸润且视功能预后不佳，并且尚未到达海绵窦时施行。鳞状细胞癌中有19%施行了此手术¹⁾

Kaliki 2019报道，广泛切除活检用于82%的全部眼睑恶性肿瘤（鳞状细胞癌为76%）¹⁾。

冷冻凝固疗法

采用液氮进行组织破坏。仅适用于日光性角化病和原位鳞状细胞癌。不适用于浸润癌。浅表早期原位鳞状细胞癌的5年生存率据报道为95%。

放射治疗

用于手术风险过高患者的单独治疗，或用于神经/淋巴结扩散或边界不清的癌症的术后辅助治疗。每周照射3～5次，持续约1～2个月。

局部治疗

咪喹莫特软膏：免疫调节剂。适用于日光性角化病、Bowen病（癌前病变）和浅表性鳞状细胞癌。每周涂抹3次，持续4～6周
丝裂霉素C滴眼液（0.04%）：用于结膜病变如佩吉特样扩展仅局限于上皮时。每日滴眼4次，连用1周、停用1周，重复2～3个疗程
5-氟尿嘧啶滴眼液（1%）：同样适用于仅局限于上皮的病变。每日滴眼4次，连用2～4天、停用1个月，重复2～6个疗程

光动力治疗

适用于日光性角化症和原位鳞状细胞癌。与外科切除相比，复发率可能更高。

全身化学疗法和免疫疗法

适用于伴远处转移的晚期鳞状细胞癌。

西米普利单抗：抗PD-1抗体。FDA已批准用于广泛、不可手术切除的转移性皮肤鳞状细胞癌
西妥昔单抗：抗EGFR抗体。对部分患者有效

治疗结果

下列为印度99例鳞状细胞癌患者的治疗结果¹⁾。

指标	比例
肿瘤复发	8%
区域淋巴结转移	8%
区域淋巴结转移	4%
疾病相关死亡	4%
眼球保留	79%

5年Kaplan-Meier估计显示，区域淋巴结转移为22%、远处转移为11%、转移相关死亡为11%¹⁾。

Q 眼睑鳞状细胞癌手术后复发的风险有多大？

Kaliki 2019研究显示，术后肿瘤复发见于8%。5年Kaplan-Meier估计显示区域淋巴结转移可达22%，因此手术后定期随访很重要。

6. 病理生理学与详细发病机制

紫外线诱发突变与致癌机制

紫外线可直接损伤DNA（碱基替换），也可通过活性氧介导的氧化损伤间接损伤DNA²⁾。晒伤诱导的细胞凋亡作为防御机制发挥作用，但当DNA修复跟不上时，突变会累积。

p53失活：p53肿瘤抑制因子会因紫外线照射而直接受损并失活。其细胞周期阻滞和凋亡调控功能丧失，使突变细胞得以增殖²⁾
基因组不稳定性：角质形成细胞的基因组不稳定性很可能源于p53失活
代表性体细胞驱动突变：TP53、NOTCH1/2、CDKN2A等³⁾
平均肿瘤突变负荷：皮肤鳞状细胞癌中较高，约为50 个突变/Mb³⁾

组织学变化的时间顺序

增殖和过度角化 → 轻度至中度异型增生 → 重度异型增生和原位癌 → 浸润性鳞状细胞癌 → 转移性鳞状细胞癌

马约林溃疡：慢性难愈合伤口或长期烧伤瘢痕组织中发生SCC的病变。

AJCC分期分类（TNM第7版）

0期至IB期

0期（Tis N0 M0）：原位癌。未超过基底膜。

IA期（T1 N0 M0）：肿瘤直径5毫米及以下，无睑板浸润。

IB期（T2a N0 M0）：肿瘤直径大于5毫米且不超过10毫米，或有睑板浸润。

IC期至IV期

IC期（T2b N0 M0）：肿瘤直径大于10 mm且不超过20 mm，或累及眼睑全层。

II期（T3a N0 M0）：肿瘤直径大于20 mm，或侵犯眼周邻近部位。

IIIB期（any T N1 M0）：有区域淋巴结转移。

IV期（any T any N M1）：远处转移。

Kaliki 2019的分期分布为T1：26%、T2：37%、T3：7%、T4：29%¹⁾。组织学分级为G1（高分化）到G4（未分化），分级越低，预后越好。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段的报告）

HPV相关鳞状细胞癌与免疫T细胞反应导致的消退

Ye等（NEJM 2025）报告了一例34岁女性治疗抵抗性浸润性皮肤鳞状细胞癌，伴β-HPV19基因组整合，并因ZAP70生殖细胞系突变导致T细胞受体信号受损³⁾。该病例未检出典型的鳞状细胞癌驱动突变（TP53、NOTCH1/2、CDKN2A），且紫外线突变特征也较低，仅为26%（相比普通皮肤鳞状细胞癌平均77%）。在同种异体造血干细胞移植恢复T细胞受体信号后，HPV特异性T细胞反应恢复，在35个月随访中，包括皮肤鳞状细胞癌在内的所有HPV相关疾病均稳定消退。

该报告提示，适应性免疫T细胞反应参与了对鳞状细胞癌发生和进展的控制³⁾。

免疫检查点抑制剂的应用

西米普利单抗（抗PD-1抗体）已获FDA批准用于不可切除和转移性皮肤鳞状细胞癌；对于累及眼眶或淋巴结的病例，今后有望进一步扩大适应证。随着免疫监视机制的作用逐渐明确，免疫抑制状态（器官移植后、血液肿瘤等）中鳞状细胞癌风险增高，也被认为与T细胞应答调控异常有关²⁾³⁾。

Q 免疫治疗对眼睑鳞状细胞癌有效吗？

抗PD-1抗体西米普利单抗已获FDA批准用于不可切除和转移性皮肤鳞状细胞癌。此外，在HPV驱动的鳞状细胞癌中，有因造血干细胞移植恢复免疫后肿瘤消退的病例报告。不过，后者属于研究阶段的认识，并非常规标准治疗。

8. 随访与预后

早期发现并完全切除，预后通常良好。另一方面，其生物学行为比基底细胞癌更具侵袭性，存在向眼眶、淋巴结和远处器官转移的风险。恶性眼眶浸润病例应由肿瘤内科、放射肿瘤科等多学科协作管理。

随访要点如下。

术后定期眼科检查及区域淋巴结触诊
定期观察皮肤，包括整个面部的日晒部位
指导使用防晒霜、减少日晒和戒酒戒烟等生活习惯
免疫抑制患者需要更频繁的随访

5年Kaplan-Meier估计显示局部淋巴结转移为22%、远处转移为11%、与转移相关的死亡为11%¹⁾，因此需要长期监测。

9. 参考文献

Kaliki S, Bothra N, Bejjanki KM, Nayak A, Ramappa G, Mohamed A, et al. Malignant Eyelid Tumors in India: A Study of 536 Asian Indian Patients. Ocular oncology and pathology. 2019;5(3):210-219. doi:10.1159/000491549. PMID:31049330; PMCID:PMC6489076.
Scholl AR, Flanagan MB, Thompson AD. Educational Case: Squamous cell carcinoma. Acad Pathol. 2025;12(3):100206.
Ye P, Bergerson JRE, Brownell I, Starrett GJ, Abraham RS, Anderson MV, et al. Resolution of Squamous-Cell Carcinoma by Restoring T-Cell Receptor Signaling. The New England journal of medicine. 2025;393(5):469-478. doi:10.1056/NEJMoa2502114. PMID:40742260; PMCID:PMC12370287.