Биопсия сторожевого лимфатического узла при злокачественных опухолях периорбитальной области

Ключевые моменты с первого взгляда

Биопсия сторожевого лимфатического узла — это процедура для выявления микрометастазов злокачественных опухолей периорбитальной области.
Все злокачественные опухоли придатков глаза, за исключением базальноклеточного рака, имеют тенденцию к метастазированию в регионарные лимфатические узлы.
Состояние сторожевого лимфатического узла является наиболее важным прогностическим фактором выживаемости и рецидива у пациентов с меланомой кожи.
Согласно консенсусному документу Американской академии офтальмологии (AAO) 2020 года, средняя частота положительности сторожевого лимфатического узла составляет 16,8%, а частота ложноотрицательных результатов — 4,6%.
Схемы лимфооттока периорбитальной области различаются у разных людей, поэтому предоперационное картирование с помощью лимфосцинтиграфии необходимо.
Отрицательный сторожевой лимфатический узел позволяет избежать ненужной радикальной лимфаденэктомии, а положительный напрямую определяет решение о дополнительном лечении.
У азиатов доля сальной аденокарциномы выше, чем на Западе, и сальная аденокарцинома имеет значительно более высокие показатели регионарных лимфатических и отдаленных метастазов по сравнению с базальноклеточным раком.

1. Что такое биопсия сторожевого лимфатического узла при периорбитальных злокачественных опухолях?

Биопсия сторожевого лимфатического узла — это процедура для подтверждения появления злокачественных клеток в дренирующих лимфатических узлах и выявления потенциальных системных микрометастазов.

История

Концепция биопсии сторожевого лимфатического узла развивалась поэтапно.

1960 г. : Концепция «сторожевого узла» впервые предложена для опухолей околоушной железы.
1970-е годы : Внедрение концепции лимфатического картирования с помощью лимфосцинтиграфии.
1990-е годы: Было опубликовано интраоперационное картирование с использованием изосульфанового синего для кожной меланомы, что положило начало современной эре биопсии сторожевого лимфатического узла.
2000 год: Введена концепция биопсии сторожевого лимфатического узла для пациентов с меланомой конъюнктивы.
2001 год: Сообщено о первом случае биопсии сторожевого лимфатического узла при меланоме конъюнктивы.

Эпидемиология (частота метастазирования)

Все злокачественные опухоли придатков глаза, за исключением базальноклеточного рака, имеют тенденцию метастазировать в регионарные лимфатические узлы. Частота регионарных лимфогенных метастазов по типу опухоли следующая:

Меланома конъюнктивы: регионарные лимфогенные метастазы 15–41%, лимфогенные метастазы около 25–52% (различается по данным исследований) ¹⁾
Меланома века: 29%
Рак сальных желез: 7–20%
Плоскоклеточный рак века: 1,3–24,3%
Рак из клеток Меркеля века: 21% в крупнейшем одноцентровом исследовании, диапазон по данным литературы 30–66%

Крупное индийское исследование (536 случаев) сообщило о распределении опухолей, значительно отличающемся от западных стран: рак сальных желез 53%, базальноклеточный рак 24%, плоскоклеточный рак 18%. Рак сальных желез имел частоту рецидивов 21%, регионарных лимфогенных метастазов 16%, системных метастазов 13% и летальность, связанную с метастазами, 9% ²⁾.

Клиническое значение

Положительный сторожевой лимфатический узел указывает на микрометастатическое заболевание, влияет на стадирование по AJCC TNM и напрямую влияет на прогноз и лечебную тактику. Статус сторожевого лимфатического узла считается наиболее важным прогностическим фактором выживаемости и рецидива у пациентов с кожной меланомой.

Q Почему биопсия сторожевого лимфатического узла не показана при базальноклеточном раке?

Базальноклеточный рак является низкозлокачественной опухолью, не дающей отдаленных метастазов, и вероятность лимфогенного метастазирования крайне мала. Поэтому проведение биопсии сторожевого лимфатического узла не принесет клинической пользы.

2. Основные симптомы и клинические проявления

Wendy J Li et al. Emerging Techniques in the Treatment of Conjunctival Melanoma. Current Ophthalmology Reports. 2025 Jun 13; 13(1):7. Figure 1. PMCID: PMC12162382. License: CC BY.

??????????????????????????????????????????????????????????????????????????????

Субъективные симптомы

Образование опухолей век и периорбитальной области : появление безболезненных или болезненных образований на веках или в периорбитальной области.
«Маска-синдром» сальной аденокарциномы : узловое поражение, часто ошибочно принимаемое за халязион, рецидивирующее и увеличивающееся после разреза.
Карцинома из клеток Меркеля : проявляется в виде быстрорастущего красного узла с высокой скоростью пролиферации.

Клинические проявления

Характерные клинические проявления в зависимости от типа опухоли приведены ниже.

Базальноклеточная карцинома

Локализация и форма : преимущественно на нижнем веке, узловатый или язвенный тип.

Цвет : часто сопровождается пигментацией меланином.

Метастазы : низкозлокачественная опухоль, не дающая отдаленных метастазов.

Сальная аденокарцинома

Локализация : преимущественно на верхнем веке. Происходит из мейбомиевых желез, желез Цейса или сальных желез слезного мясца.

Форма : Желтоватое узловое образование.

Особенность : Может наблюдаться пейджетоидное распространение (пластинчатое разрастание опухолевых клеток в эпителии конъюнктивы века и глазного яблока).

Плоскоклеточный рак

Локализация : Часто возникает на поверхности конъюнктивы.

Форма : Плоская красноватая опухоль с фейерверкообразными сосудами, белесая из-за ороговения.

Рак из клеток Меркеля

Форма : Куполообразный красный узел на коже века, расширенные опухолевые сосуды, гладкая поверхность.

Особенность : Быстрый рост и склонность к метастазированию.

Положительный сторожевой лимфатический узел является признаком микрометастазов и часто клинически не проявляется в виде явно увеличенных лимфатических узлов. Меланома конъюнктивы очень агрессивна и может сопровождаться микрометастазами на момент диагностики.

3. Причины и факторы риска

Лимфогенное метастазирование опухолей придатков глаза: Все злокачественные опухоли придатков глаза, за исключением базальноклеточного рака, имеют склонность к метастазированию в лимфатические узлы.

Факторы риска для показаний к биопсии сторожевого лимфатического узла по типу опухоли приведены ниже.

Тип опухоли	Критерии показаний/факторы риска для биопсии сторожевого лимфатического узла
Меланома конъюнктивы/века	Толщина ≥ 1 мм или гистологическое изъязвление
Меланома кожи	Толщина ≥ 1 мм, или изъязвление/митотические фигуры > 1/мм²/классификация Кларка ≥ IV
Карцинома сальных желез	Ширина ≥ 10 мм (T2b и выше), при размере > 15 мм риск метастазирования увеличивается
Плоскоклеточный рак	Ширина > 20 мм, местный рецидив, периневральная инвазия
Карцинома из клеток Меркеля	Риск метастазирования при любом размере
Базальноклеточный рак	Не показано из-за низкой вероятности метастазирования

Факторы неблагоприятного прогноза меланомы конъюнктивы: толщина ≥ 2 мм, изъязвление, сохранение лимба, местный рецидив. Частота рецидивов 33–61%, 5-летняя специфическая смертность около 27%¹⁾
Особенности азиатских популяций: Доля карциномы сальных желез в Азии выше, чем на Западе (в Индии карцинома сальных желез 53% против базальноклеточного рака 80–95% на Западе). Карцинома сальных желез имеет худший прогноз по сравнению с другими злокачественными опухолями века²⁾
Иммунный статус хозяина: Частота метастазирования также зависит от иммунной системы хозяина

Q При каком размере сальной карциномы века повышается риск метастазирования?

Когда размер опухоли превышает 15 мм, риск регионарного лимфогенного метастазирования возрастает. Критерием для биопсии сторожевого лимфатического узла является ширина ≥ 10 мм (стадия T2b и выше).

4. Диагностика и методы обследования

Для проведения биопсии сторожевого лимфатического узла необходимо, чтобы визуализация с помощью УЗИ или КТ была отрицательной. Пациенты с уже подтвержденным диссеминированным заболеванием не подлежат биопсии сторожевого лимфатического узла.

Предоперационная лимфосцинтиграфия

Введение коллоида олова, меченного технецием-99m, в ложе первичной опухоли (внутрикожно при поражении века, субконъюнктивально при поражении конъюнктивы)
Рекомендуется, чтобы инъекцию выполнял офтальмолог, имеющий опыт работы с радиоактивными трассерами
Непрерывная запись радиологических изображений с помощью гамма-камеры каждые 15 минут, затем каждые 30 минут для отслеживания дренажа трассера
Также рассматривается более точное определение сторожевого лимфатического узла с помощью ОФЭКТ/КТ

Методика интраоперационной биопсии сторожевого лимфатического узла

Примерно за 1,5 часа до операции вводят 0,3–0,4 мКи фильтрованного коллоида олова, меченного технецием-99m, растворенного в 0,2 мл физиологического раствора, в 3–4 точки вокруг поражения
Интраоперационное повторное обнаружение сторожевого лимфатического узла с помощью ручного чрескожного гамма-зонда
Сторожевой лимфатический узел: определяется как лимфатический узел с количеством импульсов не менее чем в два раза превышающим фоновую радиоактивность

Гистологическое исследование

Удаленный сторожевой лимфатический узел разрезают на срезы толщиной 1–2 мм по методу «хлебного батона».

Окрашивание гематоксилином и эозином: оценка злокачественных клеток
Иммуногистохимия: использование соответствующих маркеров в зависимости от типа опухоли

Иммуногистохимические маркеры, используемые в зависимости от типа опухоли, приведены ниже.

Тип опухоли	Иммуногистохимический маркер
Меланома	S100, HMB45 и др.
Сальная карцинома	Адипофилин и др.
Плоскоклеточный рак	Панцитокератин и др.
Карцинома из клеток Меркеля	Цитокератин 20 и др.

При предоперационной оценке сальной карциномы необходимо заранее проверить наличие метастазов с помощью КТ или МРТ головы и шеи.

Q Какова частота ложноотрицательных результатов биопсии сторожевого лимфатического узла?

В консенсусном документе Американской академии офтальмологии (2020 г.) на основе обзора 27 исследований сообщается о частоте ложноотрицательных результатов 4,6%. Частота ложноотрицательных результатов обратно коррелирует с опытом хирурга и имеет тенденцию к снижению. Одно учреждение сообщило о нулевой частоте ложноотрицательных результатов за последние 15 лет.

5. Стандартные методы лечения

Показания к биопсии сторожевого лимфатического узла

Показания к биопсии сторожевого лимфатического узла различаются в зависимости от типа опухоли и стадии (подробнее см. раздел «Причины и факторы риска»).

Хирургическое лечение первичной опухоли

Базальноклеточный рак : Узловая форма может быть полностью удалена с запасом 1–2 мм. Язвенная форма имеет нечеткие границы и глубокую инвазию, требуется более широкий глубокий край.
Рак сальных желез : Резекция с запасом не менее 3 мм. Проверка краев на наличие опухолевых клеток с помощью срочного патологического исследования. При дефекте тарзальной пластинки менее 1/3 возможно простое ушивание.
Плоскоклеточный рак : Полное удаление, включая тарзальную пластинку, с последующим проведением 2–3 циклов криокоагуляции поверхности резекции.
Рак из клеток Меркеля : Полнослойная резекция века и реконструкция. Из-за высокой радиочувствительности лучевая терапия является вариантом, если радикальная резекция невозможна.

Лечебная тактика в зависимости от результатов биопсии сторожевого лимфатического узла

При положительном результате : Выполняется более обширная лимфаденэктомия, рассматривается адъювантная терапия.
При отрицательном результате : Вероятность вовлечения других лимфатических узлов или отдаленных метастазов низкая, что позволяет избежать ненужной радикальной лимфаденэктомии.

Ведение пациентов с пейджетоидным распространением (рак сальных желез)

При пейджетоидном распространении (распространение опухоли в эпителий конъюнктивы) применяются противоопухолевые глазные капли. Все они используются не по прямому назначению.

Глазные капли митомицин C 0,04% : 4 раза в день, 1 неделя закапывания, 1 неделя перерыва, 2–3 цикла.
5-фторурацил 1% глазные капли: 4 раза в день, 2–4 дня закапывания, 1 месяц перерыв, 2–6 циклов.

Q Если биопсия сторожевого лимфатического узла положительна, какое дополнительное лечение проводится?

При подтверждении положительности сторожевого лимфатического узла выполняется более обширная лимфаденэктомия (радикальная лимфаденэктомия). Кроме того, рассматривается послеоперационная адъювантная терапия (лучевая терапия, химиотерапия, иммунотерапия и т.д.). Конкретная лечебная тактика зависит от типа опухоли и стадии.

6. Патофизиология и подробные механизмы развития

Принцип лимфогенного метастазирования

Некоторые злокачественные опухоли метастазируют преимущественно и последовательно через лимфатическую систему до гематогенного метастазирования. Сторожевой лимфатический узел — это первый лимфатический узел, получающий лимфоток от первичной опухоли, и он наиболее рано отражает наличие или отсутствие метастазов.

Схема периорбитального лимфооттока

Периорбитальный лимфоотток варьирует в зависимости от области и имеет значительные индивидуальные различия.

Верхнее веко целиком, внутренний угол глаза, латеральная часть нижнего века → околоушные и предушные лимфатические узлы
Медиальная и центральная часть нижнего века → поднижнечелюстные лимфатические узлы
Латеральная половина конъюнктивы → предушные лимфатические узлы, медиальная половина конъюнктивы → поднижнечелюстные и глубокие шейные лимфатические узлы
Височная меланома конъюнктивы → предушные лимфатические узлы, носовая → поднижнечелюстные лимфатические узлы
Схема оттока имеет индивидуальные различия; предоперационное картирование с помощью лимфосцинтиграфии обязательно.

Метастатические характеристики каждой опухоли

В ретроспективном исследовании Kaliki и соавт. (2019) в Индии, включавшем 536 случаев, для сальной карциномы были сообщены следующие показатели: 5-летняя частота регионарных лимфатических метастазов 42,55%, 5-летняя частота системных метастазов 35,74% и 5-летняя смертность, связанная с метастазами, 24,88%. Сальная карцинома имела значительно более высокие показатели местной инвазии (13%), регионарных лимфатических метастазов (16%) и системных метастазов (13%) по сравнению с базальноклеточной карциномой и плоскоклеточной карциномой²⁾.

В обзорной статье Mirzayev и соавт. (2024) о злокачественной меланоме конъюнктивы сообщается, что отдаленные метастазы в печень, легкие и головной мозг наблюдаются у 11–42% пациентов. Полезность биопсии сторожевого лимфатического узла особенно эффективна для опухолей толщиной > 2 мм и диаметром > 10 мм¹⁾.

7. Новейшие исследования и будущие перспективы (отчеты исследовательской фазы)

Исследования по повышению точности биопсии сторожевого лимфатического узла

В крупнейшем исследовании Esmaeli и соавт. (2017) были оценены 51 пациент с меланомой придатков глаза. Частота положительных результатов биопсии сторожевого лимфатического узла составила 20%, причем меланома века/кожи века (30%) была выше, чем конъюнктивальные опухоли (13%). Сообщалось о трех ложноотрицательных случаях.

В консенсусном документе Американской академии офтальмологии (2020) в обзоре 27 исследований сообщалось о средней частоте положительных результатов биопсии сторожевого лимфатического узла 16,8% и частоте ложноотрицательных результатов 4,6%. Частота ложноотрицательных результатов была обратно пропорциональна опыту хирурга, и одно учреждение сообщило о нулевой частоте ложноотрицательных результатов за последние 15 лет.

Использование ОФЭКТ/КТ

Исследуется более точное выявление сторожевого лимфатического узла с помощью ОФЭКТ/КТ. По сравнению с традиционной лимфосцинтиграфией, это может позволить более точно определить анатомическое расположение сторожевого лимфатического узла.

Биопсия сторожевого лимфатического узла под контролем индоцианина зеленого

В качестве альтернативы технецию-99m в нескольких исследованиях изучается биопсия сторожевого лимфатического узла под контролем индоцианина зеленого. В настоящее время технеций-99m остается стандартным трейсером.

Молекулярно-таргетная и иммунотерапия меланомы конъюнктивы

В обзоре Mirzayev и соавт. (2024) сообщается, что терапия анти-BRAF/анти-MEK/анти-PD-L1 является перспективной для меланомы конъюнктивы, однако текущие данные ограничены ¹⁾.

8. Список литературы

Mirzayev I, et al. Conjunctival melanoma: current understanding and future directions. Cancers. 2024;16:3121.
Kaliki S, Bothra N, Bejjanki KM, Nayak A, Ramappa G, Mohamed A, Dave TV, Ali MJ, Naik MN. Malignant eyelid tumors in India: a study of 536 Asian Indian patients. Ocul Oncol Pathol. 2019;5(3):210-219.