Циклоспорин (Cyclosporine; CsA) представляет собой нейтральный липофильный полипептид с боковой цепью аминокислот, относящийся к ингибиторам кальциневрина, иммуномодулирующему препарату.
В патогенезе неинфекционного увеита активация Т-клеток играет центральную роль, и циклоспорин нацелен на эту активацию Т-клеток.
В Японии первоначально офтальмологическим показанием для циклоспорина была только «высокоактивная глазная болезнь Бехчета», но в 2012 году по заявлению публичного уведомления было добавлено показание для «неинфекционного увеита, отличного от болезни Бехчета (активный промежуточный или задний неинфекционный увеит с угрозой снижения зрения, недостаточно эффективный при существующей терапии)».
Исследование SITE (Systemic Immunosuppressive Therapy for Eye diseases) представляет собой многоцентровое когортное исследование, подтвердившее эффективность стандартных иммуносупрессивных препаратов при воспалительных заболеваниях глаз, и циклоспорин оценивался как один из целевых препаратов. В когорте циклоспорина из 373 пациентов (681 глаз) 51,9% достигли полного контроля стойкого воспаления к 12 месяцам, а 36,1% успешно снизили дозу стероидов (преднизолон ≤ 10 мг).
QЧем отличается циклоспорин от других иммуносупрессивных препаратов?
A
При неинфекционных увеитах в настоящее время в качестве препаратов первой линии чаще используются антиметаболиты, такие как метотрексат и микофенолата мофетил. В опросе 221 специалиста по увеитам только 8,1% врачей выбрали циклоспорин в качестве первой линии, тогда как метотрексат (57,0%) был наиболее частым. Циклоспорин рассматривается как препарат второй линии с ограниченным применением из-за токсичности, такой как нефротоксичность и артериальная гипертензия.
Сам циклоспорин не вызывает увеит, а используется в качестве терапевтического средства против увеита. Основные субъективные симптомы, подлежащие лечению, следующие:
Боль в глазу и покраснение: воспалительные симптомы переднего увеита
Затуманивание зрения и снижение остроты зрения: из-за помутнения стекловидного тела или макулярного отека
Плавающие помутнения (мушки) : вследствие воспаления стекловидного тела при промежуточном увеите
Факторы, связанные с риском развития побочных эффектов циклоспорина, следующие.
Пожилой возраст : у лиц старше 55 лет риск отмены лечения из-за токсичности значительно возрастает. В исследовании SITE скорректированный относительный риск составил 3,25 для возраста 55–64 года и 5,66 для 65 лет и старше.
Снижение функции почек: У пациентов с заболеваниями почек в анамнезе применение следует тщательно обдумать.
Артериальная гипертензия: Следует избегать применения у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией.
Высокая начальная доза: Доза 10 мг/кг/сут вызывает нефротоксичность у 75–100% пациентов.
Поражения центральной нервной системы: Следует избегать из-за риска нейротоксичности.
После начала терапии рекомендуется корректировать дозу, регулярно измеряя остаточную концентрацию в крови. Измерение проводится во время плановых осмотров утром до приема препарата. Целевая остаточная концентрация составляет 100–250 нг/мл, но поскольку частота нарушений функции почек возрастает выше 150 нг/мл, часто стремятся к 100–120 нг/мл.
Уровень креатинина в сыворотке не должен повышаться более чем на 30% от исходного.
QПочему необходимо измерять концентрацию циклоспорина в крови?
A
Циклоспорин характеризуется значительной межиндивидуальной и внутрииндивидуальной вариабельностью всасывания в желудочно-кишечном тракте, а также биодоступность зависит от пищи (особенно содержания жира). Мониторинг концентрации в крови позволяет поддерживать клиническую эффективность, минимизируя такие нежелательные явления, как нефротоксичность. В настоящее время широко используется Неорал® — препарат в форме микроэмульсии, который обеспечивает более стабильную фармакокинетику по сравнению со старыми формами, однако регулярные измерения все равно необходимы.
Стандартное лечение в Японии обычно включает пероральный прием 5 мг/кг в сутки в два приема (обычно после еды с интервалом 12 часов) в сочетании с системными стероидами. При недостаточном эффекте препарат можно принимать до еды для повышения максимальной концентрации в крови.
При болезни Бехчета используется следующая схема:
Фаза
Препарат
Доза
Ремиссия
Колхицин (препарат первого выбора)
0,5–1,5 мг/сут
Фаза обострения
Неорал®
5 мг/кг/сут в 2 приема
Тяжелые случаи
Инфликсимаб
5 мг/кг (0, 2, 6 недели, затем каждые 8 недель)
При болезни Харады в качестве примера назначения используется Неорал 3 мг/кг/сут (при весе 60 кг: 180 мг/сут в 2 приема).
Глазная болезнь Бехчета: Если только колхицин недостаточно подавляет воспалительные атаки, вводится циклоспорин. Однако его не следует применять у пациентов с подозрением на нейро-Бехчета. С появлением анти-ФНО препаратов (инфликсимаб, адалимумаб) введение циклоспорина в настоящее время встречается реже.
Саркоидоз: В случаях стероидорезистентности, повторных рецидивов при снижении дозы стероидов или трудностей с продолжением перорального приема из-за побочных эффектов рассматривается добавление циклоспорина, метотрексата (вне страхового покрытия) или ингибитора ФНО адалимумаба.
Промежуточный увеит: Варианты включают пероральные кортикостероиды (более 4 месяцев), заднюю субтеноновую инъекцию триамцинолона ацетонида или пероральный прием иммуносупрессоров, таких как циклоспорин.
Ревматический увеит (связанный с коллагенозами): При повторных рецидивах воспаления на фоне снижения дозы пероральных препаратов комбинированный пероральный прием циклоспорина становится вариантом лечения.
Если воспаление глаза продолжает контролироваться, циклоспорин можно постепенно снижать на 50–100 мг/сут, однако сообщалось о рецидивах воспаления. Рекомендуется снижение до поддерживающей дозы 0,5 мг/кг/сут.
Механизм действия циклоспорина заключается в ингибировании кальциневрина в Т-клетках, что блокирует активацию ядерного фактора активированных Т-клеток (NF-AT) и подавляет транскрипцию гена, кодирующего интерлейкин-2 (IL-2). Поскольку IL-2 является ключевым цитокином, способствующим активации и рекрутированию Т-клеток, подавление его продукции приводит к угнетению иммунного ответа.
Циклоспорин метаболизируется системой цитохрома P450 (CYP450). Из-за липофильной природы его биодоступность зависит от потребления жиров с пищей и эффекта первого прохождения через печень (около 27%). Период полувыведения варьирует от 6 до 24 часов, и у пациентов с увеитом, получающих системную терапию, около 40% сывороточной концентрации циклоспорина обнаруживается в водянистой влаге. Метаболиты выводятся в основном через билиарную систему.
Поскольку всасывание циклоспорина в желудочно-кишечном тракте зависит от секреции желчных кислот, изначально концентрации в крови были нестабильными. Широко используемый в настоящее время Неорал® образует в организме гидрофильную микроэмульсию и стабильно всасывается из кишечника, что стабилизирует фармакокинетику по сравнению с более старыми препаратами. Однако внутри- и межиндивидуальные различия в абсорбции остаются значительными, поэтому мониторинг концентрации в крови необходим.
Поражение почек, вызванное циклоспорином, включает функциональные и структурные изменения. Биопсия почки выявляет легкий тубулярный ацидоз IV типа, интерстициальный фиброз, атрофию и склероз канальцев и клубочков, а также утолщение стенки артериол. Прогрессирующее поражение почек может наблюдаться даже при нормальной функции почек и после снижения дозы циклоспорина.
Согласно данным исследования SITE, в течение года из-за токсичности лечение прекратили 10,7% пациентов, причем возраст старше 55 лет был сильным предиктором прекращения (скорректированный относительный риск: 3,25 для 55–64 лет, 5,66 для 65 лет и старше).
7. Новейшие исследования и перспективы (отчёты на стадии исследований)
Исследование FAST (First-line Antimetabolites as Steroid-sparing Treatment) — это рандомизированное контролируемое исследование, которое показало, что метотрексат имел значительно более высокую частоту успеха лечения заднего и панувеита по сравнению с микофенолата мофетилом. Эти антиметаболиты могут демонстрировать лучшие результаты лечения по сравнению с ингибиторами Т-клеток (циклоспорином), что может изменить роль циклоспорина в будущем.
Согласно текущим рекомендациям международных экспертных групп, ингибиторы ФНО-α, включая инфликсимаб и адалимумаб, рассматриваются как препараты первой линии для лечения глазных проявлений болезни Бехчета, а роль циклоспорина становится всё более ограниченной.
QЕсли лечение циклоспорином необходимо продолжать в течение длительного времени, может ли в будущем ухудшиться функция почек?
A
При длительном применении существует риск необратимого повреждения почек. Прогрессирующее поражение почек может наблюдаться даже после снижения дозы, даже если функция почек была нормальной. Регулярный мониторинг уровня креатинина в сыворотке крови обязателен; при повышении более чем на 30% от исходного уровня следует рассмотреть снижение дозы или отмену препарата.
