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망막 및 유리체

Vogt-소야-하라다병(하라다병)

Vogt-고야나기-하라다병(Vogt-Koyanagi-Harada disease; VKH병, 하라다병)은 안외 증상을 동반하거나 동반하지 않는 양안성 육아종성 전포도막염(granulomatous panuveitis)으로 정의되는 자가면역 질환이다1). 맥락막을 주요 병소로 하며, 홍채·모양체·망막·수막·내이·피부의 멜라닌세포에 자가면역 반응이 미친다1).

1906년 Vogt, 1929년 고야나기가 각각 독립적으로 만성 전방포도막염·탈모·백반·난청을 특징으로 하는 질환을 보고했다. 같은 해 하라다가 뇌척수액 세포증가를 동반한 후방포도막염·삼출성 망막박리를 보고했다. 1932년 Babel이 두 질환을 통합하여 ‘Vogt-고야나기-하라다병’으로 명명했다.

하라다병은 히스패닉, 아시아인, 아메리카 원주민, 중동계, 인도계 등 유색 인종에 많습니다4). 사하라 이남 아프리카계 흑인에게는 드뭅니다. 일본에서는 전체 포도막염 환자의 6.89.2%를 차지합니다. 미국에서는 14%에 불과합니다.

한 연구(n=65)에 따르면 환자의 78%가 히스패닉, 10%가 아시아인, 74%가 여성이었습니다4). 발병 시 평균 연령은 32세이며, 20대에서 50대가 대부분을 차지합니다4). 일본인에서는 약 80%에서 HLA-DR4 양성으로, 유전적 소인이 강하게 시사됩니다.

Q 하라다병은 어떤 인종과 연령층에 많습니까?
A

유색 인종(히스패닉, 아시아인, 아메리카 원주민 등)의 2050대에 많고, 여성이 남성보다 발병하기 쉬운 경향이 있습니다. 한 연구에서는 74%가 여성이었고, 발병 시 평균 연령은 32세였습니다4). 일본에서는 전체 포도막염의 약 79%를 차지합니다.

하라다병의 증상은 병기에 따라 다릅니다. 발병 전부터 체계적으로 경과를 밟는 것이 진단에 도움이 됩니다.

  • 전구 증상(전구기): 두통, 발열, 안와통, 메스꺼움, 어지러움, 광선공포증이 약 3~5일간 지속됩니다. 두피, 두발, 피부의 지각과민을 자각하기도 합니다4).
  • 안 증상(포도막염기): 급격한 양안 시력 저하. 한쪽 눈이 먼저 나타날 수 있지만, 94%는 2주 이내에 양안으로 진행됩니다. 안통, 충혈, 광선공포증, 비문증을 동반합니다.
  • 전신 증상(포도막염기~만성기): 감각신경성 난청, 이명, 어지러움은 발병 초기부터 나타나기 쉽습니다4). 두통, 목 경직 등의 수막 자극 증상도 초기에 발생합니다.
  • 피부 증상(만성기 이후): 백반(vitiligo)이 얼굴, 손, 어깨, 허리 등에 발병 2~3개월 후부터 나타날 수 있습니다4). 백모증(poliosis), 탈모(alopecia)도 자주 관찰됩니다. 일본에서는 피부 증상의 빈도가 약 20%로 보고되었습니다.

하라다병의 임상 소견은 4병기에 따라 변화합니다.

전구기

안외 증상 선행 : 두통, 발열, 이명, 어지럼증, 수막 자극 증상이 주를 이룹니다.

안 증상은 경미함 : 시신경 유두의 경미한 충혈이 나타나기 시작하는 시기.

포도막염기

장액성 망막박리 : 맥락막 비후로 인한 후극부의 다발성 장액성 박리. 중증인 경우 수포 모양으로.

시신경 유두 충혈·부종 : 후극부의 염증 소견.

전방·유리체 염증:병기가 진행되면 전포도막염의 양상을 나타냅니다.

만성기(회복기)

석양놀 안저(sunset-glow fundus)맥락막의 탈색소로 인한 특징적인 안저 소견입니다.

스기우라 징후(Sugiura sign)각막 윤부 백반. 발병 1개월 후에 나타나는 초기 탈색소 소견입니다.

백반·백모·탈모: 전신 피부 증상이 명백해진다.

재발기

육아종성 전방 포도막염: Koeppe 결절, Busacca 결절, 지방양 KP, 홍채 뒤 유착.

홍채 위축·탈색소: 홍채가 얇게 위축된 외관.

합병증 발생백내장·속발성 녹내장·맥락막 신생혈관4).

Q 「석양빛 안저」란 무엇인가요?
A

맥락막의 멜라닌세포가 탈색소되어 안저가 밝은 적오렌지색으로 보이는 상태를 말합니다. 하라다병의 만성기에 특징적인 소견으로, 치료 후 수개월 이내에 나타나는 경우가 많습니다. 진단 기준 중 하나에도 포함되어 있습니다.

하라다병의 병인은 완전히 밝혀지지 않았지만, 멜라닌세포가 발현하는 티로시나아제 패밀리 단백질에 대한 자가면역 반응이 주요 역할을 한다2). T세포 매개 면역 반응(Th1 및 Th17 세포 활성화)을 통해 멜라닌세포가 풍부한 조직(맥락막, 수막, 내이, 피부)에 염증이 발생한다1).

HLA-DRB10405와 같은 HLA-DR4 아형과의 연관성이 확립되어 있습니다. 한 체계적 문헌고찰에 따르면 HLA-DRB10404, *0405, *0410은 위험 대립유전자로, *0401은 보호 대립유전자로 확인되었습니다8). IL-23 수용체 등 면역 반응 관련 유전자와의 연관성도 제시되고 있습니다1).

환경적 유발 요인(바이러스·백신)

섹션 제목: “환경적 유발 요인(바이러스·백신)”

감염증이나 백신 접종이 유전적 감수성이 있는 개체에서 하라다병 발병 또는 악화의 촉발 요인이 되는 것으로 보고되고 있습니다.

  • COVID-19 감염 후 하라다병: SARS-CoV-2 감염 1개월 후 하라다병 유사 장액성 망막박리·시신경 부종이 발생한 29세 여성 사례가 보고되었습니다2). COVID-19 이후 발생하는 여러 자가면역 질환과 마찬가지로 분자 모방(molecular mimicry)이 기전으로 추정됩니다2).
  • COVID-19 백신 후 하라다병: mRNA COVID-19 백신(Pfizer-BioNTech)의 첫 접종 2일 후 양안 육아종성 포도막염이 발생하고, 두 번째 접종 4일 후 하라다병 완전형 진단 기준을 충족한 46세 여성 사례가 보고되었습니다7). 뇌척수액 검사에서 세포 증가(57cells/μL, 96% 림프구)를 확인했습니다7).
  • 인플루엔자 백신 후 하라다병: HLA-DR4 양성인 30세 필리핀 남성이 인플루엔자 백신 접종 2일 후 발병한 사례가 보고되었으며, 분자 모방이나 아주반트에 대한 면역 반응이 기전으로 고려되고 있습니다8). 과거 동일 백신 접종 후 1주일간 시력 저하를 경험한 적이 있었습니다8).
  • HPV 백신 후 하라다양 포도막염: HPV 4가 백신 3차 접종 10일 후 양안 시력 저하와 맥락막 비후, 황반 부종이 발생한 사례로, 전신 스테로이드 없이 자연 회복된 예가 보고되었습니다6). 백신 성분에 의한 분자 모방성 염증 자가면역 반응이 시사됩니다6).
  • EB 바이러스·사이토메갈로바이러스: 유전적 감수성이 있는 개체에서 이러한 바이러스 감염이 유발 요인이 될 가능성이 시사되고 있습니다9).

2001년 국제 Vogt-고야나기-하라다병 위원회가 정한 개정 진단 기준이 현재도 사용됩니다.

기준
완전형기준 1~5를 모두 충족
불완전형기준 1~3을 충족하고, 4 또는 5 중 하나를 충족
의심례(안 단독형)기준 1~3만 충족

기준 1: 포도막염 발병 전 안구 관통 외상·수술 병력 없음 기준 2: 다른 질환을 시사하는 임상적·검사적 증거 없음 기준 3: 양안성 안병변(초기: 장액성 망막박리·미만성 맥락막염. 후기: 석양놀색 안저·스기우라 징후 등) 기준 4: 신경학적·청각적 소견(수막 자극 증상·이명·뇌척수액 세포 증가) 기준 5: 피부 소견(탈모·백모증·백반)—안질환 발병 전에는 나타나지 않음

  • 형광안저조영술(FFA) : 급성기에는 맥락막 충만 지연 후 다발성 핀포인트 누출 → 후기에 장액성 박리로의 색소 축적. 만성기에는 ‘좀먹은 듯한’ 색소 변화.
  • 인도시아닌그린 조영술(ICG) : 초중기에는 후극부의 저형광 암(FFA 소견보다 많음). 활동기에는 후기에 저형광 → 강형광으로 대체. 진단 확인 및 치료 반응 평가에 유용5).
  • 광간섭단층촬영(OCT) : 망막하액, 다방성 격막, 현저한 맥락막 비후를 묘사. Vogt-고야나기-하라다병 조기 진단에 필수. EDI-OCT를 통한 맥락막 두께의 정량적 평가가 유용9).
  • 초음파 검사(B-스캔) : 미만성 맥락막 비후, 장액성 망막박리, 후부 공막염이 없는 것 확인(후부 공막염과의 감별).
  • 전시야 망막전위도(ERG) : 만성기에 암순응·명순응 양상에서 진폭이 미만성으로 감소합니다. 망막 기능 장애 평가에 사용됩니다.
  • 뇌척수액 검사 : 초기에 세포 증가(최대 8주간 지속)·단백 상승이 나타납니다. 감염증 배제와 진단 확정에 중요합니다.
  • HLA class II 검사 : 일본인 하라다병에서는 약 80%에서 HLA-DR4 양성입니다. 그러나 일본인 정상인의 약 25%가 HLA-DR4 양성이므로 특이도는 낮습니다.

감별해야 할 주요 질환은 다음과 같습니다.

  • 교감성 안염: 안구 관통 외상이나 내안 수술의 과거력 유무가 결정적입니다.
  • 후부 공막염: 초음파에서 T-징후를 확인합니다.
  • 안매독(ocular syphilis): 하라다병과 매우 유사한 안구 소견 및 전신 소견을 나타낼 수 있습니다. 스테로이드 시작 전에 RPR, FTA-ABS, 뇌척수액 VDRL 검사가 필수입니다3). 하라다병 유사 증상으로 스테로이드를 투여한 후, 이후에 매독으로 밝혀진 증례가 보고되었습니다3).
  • 사르코이드증·안내 림프종·후부 공막염·특발성 포도막 삼출 증후군·급성 후부 다발성 반 색소 상피증 등도 감별 진단에 포함됩니다.
Q 하라다병 진단에 매독 검사가 필요한 이유는?
A

안매독은 포도막염, 망막 박리, 이명, 두통 등 하라다병과 거의 동일한 증후군을 나타낼 수 있습니다3). 매독에 스테로이드를 투여하면 병세가 악화될 수 있으므로, 스테로이드 시작 전에 혈청 매독 검사(RPR·FTA-ABS)와 뇌척수액 검사(VDRL)를 반드시 시행해야 합니다3).

하라다병의 치료 목표는 급성 염증을 신속히 진정시키고 만성 재발기로의 이행을 막는 것입니다. 조기에 충분한 스테로이드 치료가 ‘치료의 창’을 놓치지 않는 열쇠입니다5).

스테로이드 전신 투여(1차 선택)

섹션 제목: “스테로이드 전신 투여(1차 선택)”

발병 초기의 신선한 예에서는 스테로이드 대량 정맥내 투여(펄스 요법)가 일반적입니다. 메틸프레드니솔론(mPSL) 5001,000mg/일 또는 덱사메타손 100mg/일을 13시간에 걸쳐 적 정맥주사하며, 3일간 시행합니다. 전신 감염증이나 금기가 없는 것을 확인한 후 시행합니다. 임신 중에도 적응이 될 수 있으나, 태반 통과성이 높은 불소화 스테로이드(덱사메타손·베타메타손)보다 비불소화 스테로이드(mPSL·프레드니솔론)가 우선됩니다9).

감량기: 경구 스테로이드 장기 투여

섹션 제목: “감량기: 경구 스테로이드 장기 투여”

펄스 요법 후 또는 급성기부터 경구 프레드니손/프레드니솔론 11.5 mg/kg/일(최대 100200 mg/일)을 시작합니다9). 초기 용량을 2~4주간 유지한 후 매우 천천히 감량하여 6개월 이상에 걸쳐 중단합니다.

표준적인 처방 예시는 다음과 같습니다.

기간용량
초기 2일씩200 mg→150 mg→100 mg→80 mg/일
4일간60 mg/일
10일40 mg/일
2주30 mg/일
4주씩20 mg→15 mg→10 mg→5 mg/일
마지막 4주5 mg/일 격일

치료 기간과 재발의 관계에 대해, 6개월 미만 치료를 받은 환자는 재발률 58.8%로, 6개월 이상 치료를 받은 환자(재발률 11.1%)와 비교하여 유의하게 높은 것으로 보고되었습니다4).

면역억제제(스테로이드 절약 요법·재발 예방)

섹션 제목: “면역억제제(스테로이드 절약 요법·재발 예방)”

스테로이드 단독의 체계적 검토에서는 44%의 환자가 재발하고, 59%에서 황혼기 안저가 발생한 것으로 보고되었으며5), 장기적으로는 면역억제 요법의 추가가 필요한 경우가 많습니다.

  • 사이클로스포린 A: 네오랄 3 mg/kg/일(체중 60 kg의 경우 180 mg/일, 2회 분할). 정기적인 트라프 값(최저 혈중 농도) 측정이 필수입니다. 신기능·간기능·혈압에 주의하십시오.
  • 메토트렉세이트(MTX) : 주 1회 경구 25mg 또는 주사. 스테로이드 절약 효과가 확립되어 있습니다5).
  • 마이코페놀산 모페틸(MMF) : 1.5g을 1일 2회 경구 투여(3g/일). MMF와 스테로이드 병용 전향적 연구에서 평균 추적 37개월 동안 93%의 눈이 20/20 시력을 유지했으며, 모든 환자에서 재발성 전방 포도막염과 석양빛 안저의 진행이 억제되었습니다5).
  • 아자티오프린 : 1~2.5mg/kg/일.

FAST Uveitis Trial의 비감염성 포도막염(하라다병 93예 포함 총 216예) 하위 분석에서 MTX와 MMF의 치료 성공률(6개월 시스테로이드 절약적 염증 조절)은 동등했습니다. MTX는 74%, MMF는 53%가 6개월에 스테로이드 절약적 조절을 달성했다는 분석도 있습니다5).

재발 시에는 전안부 염증이 주된 경우가 많아 국소 요법이 중요합니다.

  • 스테로이드 안액: 린데론 0.1% 안액 1일 3회
  • 산동 안액: 미드린 P 안액 1일 1회 (홍채 후유착 예방)
  • 유리체트리암시놀론 주사: 스테로이드 전신 요법 보조제로 사용되는 경우가 있습니다8).
  • 인플릭시맙: TNF-α 억제제. 코르티코스테로이드 저항성 난치 예에 효과가 있다는 보고가 있습니다1).
  • 아달리무맙: 동일하게 TNF-α 억제제. 난치 예에 사용됩니다1).
  • 리툭시맙: B세포 제거 약물. 난치·재발 사례에 사용 보고가 있음.
Q 치료 기간은 얼마나 걸리나요?
A

스테로이드 투여는 최소 6개월 이상에 걸쳐 차 감량해야 한다. 6개월 미만으로 중단한 경우 재발률은 58.8%로, 6개월 이상 지속한 경우의 11.1%에 비해 현저히 높다4). 면역억제제를 추가한 경우에는 더 장기간의 지속이 필요한 경우가 많다.

6. 병태생리학·상세한 발병 기전

섹션 제목: “6. 병태생리학·상세한 발병 기전”

하라다병의 병태 중심은 멜라닌세포 관련 항원(티로시나제, 티로시나제 관련 단백질, 75kDa 단백질 등)을 표적으로 하는 Th1·Th17 세포 매개 자가면역 반응이다1). 유전적 감수성(HLA-DRB1*0405 등)을 가진 개체에서 바이러스 감염 등의 환경적 유인이 촉발 요인이 되는 것으로 생각된다2).

급성기에는 육아종성 염증이 맥락막 전층에 걸쳐 나타난다. 상피양 세포·다핵 거대 세포의 집락을 동반한 미만성 림프구 침윤이 관찰된다. 망막색소상피와 브루흐막 사이에 육아종을 형성한 소견이 달렌-푹스 결절(Dalen-Fuchs nodules)이며, 하라다병교감성 안염에 비교적 특이적인 병리 소견이다. 면역조직화학적으로는 T세포와 HLA-DR 양성 대식세포로 구성된 포도막 침윤이 확인되었으며, 맥락막 멜라닌세포 근처에 비수지상돌기형 CD1 양성 세포가 존재한다. 만성기에는 비육아종성 염증으로 이행한다.

  • 전구기: 바이러스혈증 유사 반응·수막으로의 염증 파급. 두개내압 상승에 따른 두통·구역이 발생한다.
  • 포도막염: 맥락막 간질의 미만성 T세포 침윤으로 인한 맥락막 비후와 망막색소상피 장애. 망막색소상피 펌프 기능 저하 및 파괴로 장액이 망막하 공간에 축적되어 장액성 망막박리가 형성된다.
  • 만성기: 멜라닌세포의 파괴 및 감소로 맥락막이 탈색소화되어 석양빛 안저가 나타난다. 잔존하는 망막색소상피 변성이 ‘벌레 먹은’ 모양을 만든다.
  • 재발기: 탈색소화된 맥락막 간질로의 반복적 육아종성 염증. 염증이 전안부 우세가 되어 Koeppe 결절, 돼지기름 모양 각막침전물, 홍채후유착이 형성된다. 맥락막 신생혈관 발생은 이 시기에 많다4).

백신 접종 후 보체병 발병에 대해서는 백신 펩타이드와 맥락막 자가 펩타이드 간의 분자 모방, 지연형 과민반응에 의한 면역 복합체 침착, 아주반트(알루미늄염 등)에 대한 면역 반응 등이 제시되고 있습니다8). mRNA 백신에서는 접종 1~5일 후에 바이러스 단백질이 혈중에서 검출되는 경우가 있으며7), 이것이 기존의 자가면역 활성화를 강화하는 기전이 추정됩니다7).


7. 최신 연구와 향후 전망(연구 단계의 보고)

섹션 제목: “7. 최신 연구와 향후 전망(연구 단계의 보고)”

FAST 포도막염 임상시험에서의 메토트렉세이트 대 MMF

섹션 제목: “FAST 포도막염 임상시험에서의 메토트렉세이트 대 MMF”

FAST 임상시험(NCT01829295)은 비감염성 중간부, 후부, 전포도막염을 대상으로 MTX(주 1회 25mg 경구)와 MMF(1.5g 1일 2회)를 무작위 비교한 대규모 RCT입니다. VKH병 93예(MTX군 49예, MMF군 44예)의 하위 분석에서, 급성 하라다병은 MMF에 대해 더 큰 시력 개선과 중심와 두께 감소가 나타났습니다(모두 P<.05)5). 한편, 두 군의 치료 성공률에 통계적 유의차는 없었으며, MTX와 MMF는 스테로이드 절약 면역억제제로서 동등한 유효성을 가진 것으로 평가되었습니다5).

난치·재발 예에 대한 인플릭시맙·아달리무맙·리툭시맙의 사용이 축적되고 있습니다1). 그러나 대규모 RCT 데이터는 부족하며, 하라다병에 대한 적응증은 확립되지 않았습니다. CD4⁺CD25⁺ 조절 T 세포(Treg)의 기능 저하가 하라다병의 활동성과 상관관계가 있다는 보고가 있어1), Treg 강화 요법이 향후 연구 대상으로 주목받고 있습니다.

광간섭단층촬영(OCT)이나 ICG 혈관조영술을 통합한 새로운 진단 기준(초기·후기 단계별)의 제안이 여러 그룹에서 잇따르고 있습니다5). 하라다병 특이적 OCT 바이오마커(과반사 포커스·맥락막 두께의 정량값 등)의 표준화가 연구 단계에 있습니다.

임신 중 VKH 관리에 관한 보고에 따르면, 임신 제3삼분기의 VKH병에 대한 스테로이드 펄스 요법 후 경구 프레드니솔론을 1.5개월 이상 감하는 치료가 안전하고 효과적이며, 대부분의 환자에서 분만 후 포도막염 재발이 관찰되지 않았다고 합니다9). 그러나 면역억제제의 대부분은 기형 유발 가능성이 있어 임신 중 치료 선택지는 제한적이며, 다학제 팀에 의한 개별 대응이 필요합니다9).


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