전구기
안외 증상 선행 : 두통, 발열, 이명, 어지럼증, 수막 자극 증상이 주를 이룹니다.
안 증상은 경미함 : 시신경 유두의 경미한 충혈이 나타나기 시작하는 시기.
Vogt-고야나기-하라다병(Vogt-Koyanagi-Harada disease; VKH병, 하라다병)은 안외 증상을 동반하거나 동반하지 않는 양안성 육아종성 전포도막염(granulomatous panuveitis)으로 정의되는 자가면역 질환이다1). 맥락막을 주요 병소로 하며, 홍채·모양체·망막·수막·내이·피부의 멜라닌세포에 자가면역 반응이 미친다1).
1906년 Vogt, 1929년 고야나기가 각각 독립적으로 만성 전방포도막염·탈모·백반·난청을 특징으로 하는 질환을 보고했다. 같은 해 하라다가 뇌척수액 세포증가를 동반한 후방포도막염·삼출성 망막박리를 보고했다. 1932년 Babel이 두 질환을 통합하여 ‘Vogt-고야나기-하라다병’으로 명명했다.
하라다병은 히스패닉, 아시아인, 아메리카 원주민, 중동계, 인도계 등 유색 인종에 많습니다4). 사하라 이남 아프리카계 흑인에게는 드뭅니다. 일본에서는 전체 포도막염 환자의 6.89.2%를 차지합니다. 미국에서는 14%에 불과합니다.
한 연구(n=65)에 따르면 환자의 78%가 히스패닉, 10%가 아시아인, 74%가 여성이었습니다4). 발병 시 평균 연령은 32세이며, 20대에서 50대가 대부분을 차지합니다4). 일본인에서는 약 80%에서 HLA-DR4 양성으로, 유전적 소인이 강하게 시사됩니다.
유색 인종(히스패닉, 아시아인, 아메리카 원주민 등)의 2050대에 많고, 여성이 남성보다 발병하기 쉬운 경향이 있습니다. 한 연구에서는 74%가 여성이었고, 발병 시 평균 연령은 32세였습니다4). 일본에서는 전체 포도막염의 약 79%를 차지합니다.
하라다병의 증상은 병기에 따라 다릅니다. 발병 전부터 체계적으로 경과를 밟는 것이 진단에 도움이 됩니다.
하라다병의 임상 소견은 4병기에 따라 변화합니다.
전구기
안외 증상 선행 : 두통, 발열, 이명, 어지럼증, 수막 자극 증상이 주를 이룹니다.
안 증상은 경미함 : 시신경 유두의 경미한 충혈이 나타나기 시작하는 시기.
포도막염기
만성기(회복기)
석양놀 안저(sunset-glow fundus):맥락막의 탈색소로 인한 특징적인 안저 소견입니다.
스기우라 징후(Sugiura sign):각막 윤부 백반. 발병 1개월 후에 나타나는 초기 탈색소 소견입니다.
백반·백모·탈모: 전신 피부 증상이 명백해진다.
재발기
맥락막의 멜라닌세포가 탈색소되어 안저가 밝은 적오렌지색으로 보이는 상태를 말합니다. 하라다병의 만성기에 특징적인 소견으로, 치료 후 수개월 이내에 나타나는 경우가 많습니다. 진단 기준 중 하나에도 포함되어 있습니다.
하라다병의 병인은 완전히 밝혀지지 않았지만, 멜라닌세포가 발현하는 티로시나아제 패밀리 단백질에 대한 자가면역 반응이 주요 역할을 한다2). T세포 매개 면역 반응(Th1 및 Th17 세포 활성화)을 통해 멜라닌세포가 풍부한 조직(맥락막, 수막, 내이, 피부)에 염증이 발생한다1).
HLA-DRB10405와 같은 HLA-DR4 아형과의 연관성이 확립되어 있습니다. 한 체계적 문헌고찰에 따르면 HLA-DRB10404, *0405, *0410은 위험 대립유전자로, *0401은 보호 대립유전자로 확인되었습니다8). IL-23 수용체 등 면역 반응 관련 유전자와의 연관성도 제시되고 있습니다1).
감염증이나 백신 접종이 유전적 감수성이 있는 개체에서 하라다병 발병 또는 악화의 촉발 요인이 되는 것으로 보고되고 있습니다.
2001년 국제 Vogt-고야나기-하라다병 위원회가 정한 개정 진단 기준이 현재도 사용됩니다.
| 형 | 기준 |
|---|---|
| 완전형 | 기준 1~5를 모두 충족 |
| 불완전형 | 기준 1~3을 충족하고, 4 또는 5 중 하나를 충족 |
| 의심례(안 단독형) | 기준 1~3만 충족 |
기준 1: 포도막염 발병 전 안구 관통 외상·수술 병력 없음 기준 2: 다른 질환을 시사하는 임상적·검사적 증거 없음 기준 3: 양안성 안병변(초기: 장액성 망막박리·미만성 맥락막염. 후기: 석양놀색 안저·스기우라 징후 등) 기준 4: 신경학적·청각적 소견(수막 자극 증상·이명·뇌척수액 세포 증가) 기준 5: 피부 소견(탈모·백모증·백반)—안질환 발병 전에는 나타나지 않음
감별해야 할 주요 질환은 다음과 같습니다.
하라다병의 치료 목표는 급성 염증을 신속히 진정시키고 만성 재발기로의 이행을 막는 것입니다. 조기에 충분한 스테로이드 치료가 ‘치료의 창’을 놓치지 않는 열쇠입니다5).
발병 초기의 신선한 예에서는 스테로이드 대량 정맥내 투여(펄스 요법)가 일반적입니다. 메틸프레드니솔론(mPSL) 5001,000mg/일 또는 덱사메타손 100mg/일을 13시간에 걸쳐 점적 정맥주사하며, 3일간 시행합니다. 전신 감염증이나 금기가 없는 것을 확인한 후 시행합니다. 임신 중에도 적응이 될 수 있으나, 태반 통과성이 높은 불소화 스테로이드(덱사메타손·베타메타손)보다 비불소화 스테로이드(mPSL·프레드니솔론)가 우선됩니다9).
펄스 요법 후 또는 급성기부터 경구 프레드니손/프레드니솔론 11.5 mg/kg/일(최대 100200 mg/일)을 시작합니다9). 초기 용량을 2~4주간 유지한 후 매우 천천히 감량하여 6개월 이상에 걸쳐 중단합니다.
표준적인 처방 예시는 다음과 같습니다.
| 기간 | 용량 |
|---|---|
| 초기 2일씩 | 200 mg→150 mg→100 mg→80 mg/일 |
| 4일간 | 60 mg/일 |
| 10일 | 40 mg/일 |
| 2주 | 30 mg/일 |
| 4주씩 | 20 mg→15 mg→10 mg→5 mg/일 |
| 마지막 4주 | 5 mg/일 격일 |
치료 기간과 재발의 관계에 대해, 6개월 미만 치료를 받은 환자는 재발률 58.8%로, 6개월 이상 치료를 받은 환자(재발률 11.1%)와 비교하여 유의하게 높은 것으로 보고되었습니다4).
스테로이드 단독의 체계적 검토에서는 44%의 환자가 재발하고, 59%에서 황혼기 안저가 발생한 것으로 보고되었으며5), 장기적으로는 면역억제 요법의 추가가 필요한 경우가 많습니다.
FAST Uveitis Trial의 비감염성 포도막염(하라다병 93예 포함 총 216예) 하위 분석에서 MTX와 MMF의 치료 성공률(6개월 시점의 스테로이드 절약적 염증 조절)은 동등했습니다. MTX는 74%, MMF는 53%가 6개월에 스테로이드 절약적 조절을 달성했다는 분석도 있습니다5).
재발 시에는 전안부 염증이 주된 경우가 많아 국소 요법이 중요합니다.
스테로이드 투여는 최소 6개월 이상에 걸쳐 점차 감량해야 한다. 6개월 미만으로 중단한 경우 재발률은 58.8%로, 6개월 이상 지속한 경우의 11.1%에 비해 현저히 높다4). 면역억제제를 추가한 경우에는 더 장기간의 지속이 필요한 경우가 많다.
하라다병의 병태 중심은 멜라닌세포 관련 항원(티로시나제, 티로시나제 관련 단백질, 75kDa 단백질 등)을 표적으로 하는 Th1·Th17 세포 매개 자가면역 반응이다1). 유전적 감수성(HLA-DRB1*0405 등)을 가진 개체에서 바이러스 감염 등의 환경적 유인이 촉발 요인이 되는 것으로 생각된다2).
급성기에는 육아종성 염증이 맥락막 전층에 걸쳐 나타난다. 상피양 세포·다핵 거대 세포의 집락을 동반한 미만성 림프구 침윤이 관찰된다. 망막색소상피와 브루흐막 사이에 육아종을 형성한 소견이 달렌-푹스 결절(Dalen-Fuchs nodules)이며, 하라다병 및 교감성 안염에 비교적 특이적인 병리 소견이다. 면역조직화학적으로는 T세포와 HLA-DR 양성 대식세포로 구성된 포도막 침윤이 확인되었으며, 맥락막 멜라닌세포 근처에 비수지상돌기형 CD1 양성 세포가 존재한다. 만성기에는 비육아종성 염증으로 이행한다.
백신 접종 후 보체병 발병에 대해서는 백신 펩타이드와 맥락막 자가 펩타이드 간의 분자 모방, 지연형 과민반응에 의한 면역 복합체 침착, 아주반트(알루미늄염 등)에 대한 면역 반응 등이 제시되고 있습니다8). mRNA 백신에서는 접종 1~5일 후에 바이러스 단백질이 혈중에서 검출되는 경우가 있으며7), 이것이 기존의 자가면역 활성화를 강화하는 기전이 추정됩니다7).
FAST 임상시험(NCT01829295)은 비감염성 중간부, 후부, 전포도막염을 대상으로 MTX(주 1회 25mg 경구)와 MMF(1.5g 1일 2회)를 무작위 비교한 대규모 RCT입니다. VKH병 93예(MTX군 49예, MMF군 44예)의 하위 분석에서, 급성 하라다병은 MMF에 대해 더 큰 시력 개선과 중심와 두께 감소가 나타났습니다(모두 P<.05)5). 한편, 두 군의 치료 성공률에 통계적 유의차는 없었으며, MTX와 MMF는 스테로이드 절약 면역억제제로서 동등한 유효성을 가진 것으로 평가되었습니다5).
난치·재발 예에 대한 인플릭시맙·아달리무맙·리툭시맙의 사용이 축적되고 있습니다1). 그러나 대규모 RCT 데이터는 부족하며, 하라다병에 대한 적응증은 확립되지 않았습니다. CD4⁺CD25⁺ 조절 T 세포(Treg)의 기능 저하가 하라다병의 활동성과 상관관계가 있다는 보고가 있어1), Treg 강화 요법이 향후 연구 대상으로 주목받고 있습니다.
광간섭단층촬영(OCT)이나 ICG 혈관조영술을 통합한 새로운 진단 기준(초기·후기 단계별)의 제안이 여러 그룹에서 잇따르고 있습니다5). 하라다병 특이적 OCT 바이오마커(과반사 포커스·맥락막 두께의 정량값 등)의 표준화가 연구 단계에 있습니다.
임신 중 VKH 관리에 관한 보고에 따르면, 임신 제3삼분기의 VKH병에 대한 스테로이드 펄스 요법 후 경구 프레드니솔론을 1.5개월 이상 점감하는 치료가 안전하고 효과적이며, 대부분의 환자에서 분만 후 포도막염 재발이 관찰되지 않았다고 합니다9). 그러나 면역억제제의 대부분은 기형 유발 가능성이 있어 임신 중 치료 선택지는 제한적이며, 다학제 팀에 의한 개별 대응이 필요합니다9).
Hussain A, Khurana R. Vogt-Koyanagi-Harada Syndrome: A Diagnostic Conundrum. Cureus. 2021;13(12):e20138. doi:10.7759/cureus.20138
Yepez JB, Murati FA, Petitto M, et al. Vogt-Koyanagi-Harada Disease Following COVID-19 Infection. Case Rep Ophthalmol. 2021;12:804-808. doi:10.1159/000518834
Abdelnabi M, Rimu A, Siddiqui S, Mora B, Guerin C. Ocular syphilis mimicking Vogt-Koyanagi-Harada syndrome: a diagnostic dilemma. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2023;36(3):380-382. doi:10.1080/08998280.2023.2187184
Tayal A, Daigavane S, Gupta N. Vogt-Koyanagi-Harada Disease: A Narrative Review. Cureus. 2024;16(4):e58867. doi:10.7759/cureus.58867
Acharya NR, Rathinam SR, Thundikandy R, et al. Outcomes in Patients With Vogt-Koyanagi-Harada Disease From the First-Line Antimetabolites for Steroid-Sparing Treatment Uveitis Trial. Am J Ophthalmol. 2024;267:100-111. doi:10.1016/j.ajo.2024.06.004. PMID:38909740.
Kong K, Ding X, Ni Y. Resolution of Harada disease-like uveitis after quadrivalent human papillomavirus vaccination: a case report. Hum Vaccin Immunother. 2022;18(1):e1953349. doi:10.1080/21645515.2021.1953349
De Domingo B, López M, Lopez-Valladares M, et al. Vogt-Koyanagi-Harada Disease Exacerbation Associated with COVID-19 Vaccine. Cells. 2022;11:1012. doi:10.3390/cells11061012
Murtaza F, Pereira A, Mandelcorn MS, Kaplan AJ. Vogt-Koyanagi-Harada disease following influenza vaccination. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;26:101516. doi:10.1016/j.ajoc.2022.101516
Sundararaju U, Subramanian S, Rajakumar HK. Steroid pulse therapy for VKH during pregnancy: a safe and effective option? Orphanet J Rare Dis. 2025;20:366. doi:10.1186/s13023-025-03916-9