بیماری فوگت-کویاناگی-هارادا (بیماری هارادا)

نکات کلیدی در یک نگاه

خلاصه این بیماری

• بیماری فوگت-کویاناگی-هارادا (VKH) یک بیماری خودایمنی با واسطه سلول‌های T علیه آنتی‌ژن‌های مرتبط با ملانوسیت است.
• در ژاپن، ۶.۸ تا ۹.۲ درصد موارد یووئیت را تشکیل می‌دهد و در افراد رنگین‌پوست ۲۰ تا ۵۰ ساله شایع‌تر است.
• با کاهش ناگهانی دید دوچشمی و جداشدگی شبکیه اگزوداتیو شروع می‌شود و ممکن است با سردرد، وزوز گوش، لکه‌های سفید و ریزش مو همراه باشد.
• تصویر بالینی مشخصی متناسب با چهار مرحله (مرحله پیش‌درآمد، مرحله یووئیت، مرحله مزمن و مرحله عود) نشان می‌دهد.
• پالس درمانی استروئیدی در مرحله حاد و کاهش تدریجی دوز به مدت بیش از شش ماه کلید پیش‌آگهی بینایی است.
• در صورت درمان ناکافی، عوارض جدی مانند آب مروارید، گلوکوم ثانویه و عروق جدید مشیمیه ایجاد می‌شود.
• مواردی از ابتلا به بیماری هارادا یا تشدید آن به دنبال عفونت COVID-19 یا واکسیناسیون گزارش شده است.

1. بیماری Vogt-کویاناگی-هارادا چیست؟

بیماری Vogt-کویاناگی-هارادا (VKH disease، بیماری هارادا) یک بیماری خودایمنی است که به عنوان پان‌یووئیت گرانولوماتوز دوطرفه (granulomatous panuveitis) با یا بدون علائم خارج چشمی تعریف می‌شود¹⁾. محل اصلی ضایعه مشیمیه است و واکنش خودایمنی به ملانوسیت‌های عنبیه، جسم مژگانی، شبکیه، مننژ، گوش داخلی و پوست گسترش می‌یابد¹⁾.

در سال 1906، Vogt و در سال 1929، کویاناگی به طور مستقل بیماری‌ای را گزارش کردند که با یووئیت قدامی مزمن، ریزش مو، لک‌های سفید و کاهش شنوایی مشخص می‌شد. در همان سال، هارادا یووئیت خلفی همراه با افزایش سلول‌های مایع مغزی-نخاعی و جداشدگی اگزوداتیو شبکیه را گزارش کرد. در سال 1932، Babel این دو را ترکیب کرد و آن را «بیماری Vogt-کویاناگی-هارادا» نامید.

همه‌گیرشناسی

بیماری هارادا در افراد رنگین‌پوست مانند اسپانیایی‌تبارها، آسیایی‌ها، بومیان آمریکا، خاورمیانه‌ای‌ها و هندی‌ها شایع‌تر است⁴⁾. در سیاه‌پوستان آفریقایی جنوب صحرا نادر است. در ژاپن، ۶.۸ تا ۹.۲ درصد از موارد کل یووئیت را تشکیل می‌دهد. در ایالات متحده، این میزان تنها ۱ تا ۴ درصد است.

در یک مطالعه (۶۵=n)، ۷۸٪ از بیماران اسپانیایی‌تبار، ۱۰٪ آسیایی و ۷۴٪ زن بودند⁴⁾. میانگین سن شروع بیماری ۳۲ سال بود و اکثریت در دهه ۲۰ تا ۵۰ سالگی قرار داشتند⁴⁾. در ژاپنی‌ها، حدود ۸۰٪ HLA-DR4 مثبت هستند که نشان‌دهنده استعداد ژنتیکی قوی است.

Q بیماری هارادا در چه نژادها و گروه‌های سنی شایع‌تر است؟

A

بیماری وگت-کویاناگی-هارادا بیشتر در افراد رنگین‌پوست (هیسپانیک‌ها، آسیایی‌ها، بومیان آمریکا و غیره) در دهه‌های ۲۰ تا ۵۰ سالگی دیده می‌شود و زنان بیشتر از مردان مبتلا می‌شوند. در یک مطالعه، ۷۴٪ بیماران زن بودند و میانگین سن شروع بیماری ۳۲ سال بود⁴⁾. در ژاپن، این بیماری حدود ۷ تا ۹٪ از کل موارد یووئیت را تشکیل می‌دهد.

۲. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

علائم ذهنی

علائم بیماری هارادا بسته به مرحله بیماری متفاوت است. پیگیری سیر سیستماتیک بیماری از قبل از شروع علائم به تشخیص کمک می‌کند.

• علائم پیش‌درآمدی (مرحله پیش‌درآمد): سردرد، تب، درد حدقه چشم، تهوع، سرگیجه و ترس از نور حدود ۳ تا ۵ روز ادامه می‌یابد. ممکن است حساسیت پوست سر، مو و پوست نیز احساس شود⁴⁾.
• علائم چشمی (مرحله یووئیت): کاهش ناگهانی دید هر دو چشم. اگرچه ممکن است یک چشم زودتر درگیر شود، اما در ۹۴٪ موارد ظرف دو هفته به هر دو چشم گسترش می‌یابد. همراه با درد چشم، قرمزی، ترس از نور و مگس‌پران است.
• علائم سیستمیک (مرحله یووئیت تا مرحله مزمن): کاهش شنوایی حسی-عصبی، وزوز گوش و سرگیجه از مراحل اولیه شایع هستند⁴⁾. علائم تحریک مننژ مانند سردرد و سفتی گردن نیز زودرس رخ می‌دهند.
• علائم پوستی (مرحله مزمن به بعد): لکه‌های سفید (ویتیلیگو) ممکن است ۲ تا ۳ ماه پس از شروع بیماری در صورت، دست‌ها، شانه‌ها و کمر ظاهر شوند⁴⁾. سفیدی مو (پولیوز) و ریزش مو (آلوپسی) نیز اغلب دیده می‌شود. در ژاپن، فراوانی علائم پوستی حدود ۲۰٪ گزارش شده است.

یافته‌های بالینی

یافته‌های بالینی بیماری هارادا با توجه به چهار مرحله تغییر می‌کند.

مرحله پرودرومال

علائم خارج چشمی اولیه: سردرد، تب، وزوز گوش، سرگیجه و علائم تحریک مننژ غالب هستند.

علائم چشمی خفیف هستند: زمانی که پرخونی خفیف دیسک بینایی شروع به ظاهر شدن می‌کند.

مرحله یووئیت

جداشدگی سروزی شبکیه: جداشدگی‌های سروزی متعدد در قطب خلفی به دلیل ضخیم شدن مشیمیه. در موارد شدید، به صورت تاولی.

پرخونی و ادم دیسک بینایی: یافته التهابی در قطب خلفی.

التهاب اتاق قدامی و زجاجیه: با پیشرفت بیماری، نمای پان‌یووئیت (التهاب سراسری یووه آ) پیدا می‌کند.

مرحله مزمن (دوره بهبودی)

فوندوس غروب‌آفتابی (sunset-glow fundus): فوندوس مشخصه ناشی از دپیگمانتاسیون (کاهش رنگدانه) مشیمیه.

علامت سوگیورا (Sugiura sign): لکه سفید در لیمبوس قرنیه. اولین یافته دپیگمانتاسیون که حدود یک ماه پس از شروع بیماری ظاهر می‌شود.

لکه‌های سفید، موهای سفید و ریزش مو: علائم پوستی در سراسر بدن آشکار می‌شوند.

مرحله عود

یووئیت قدامی گرانولوماتوز: ندول‌های کوپه، ندول‌های بوساکا، رسوبات چربی مانند روی قرنیه (KP)، چسبندگی عنبیه به عدسی.

آتروفی و دپیگمانتاسیون عنبیه: ظاهر نازک و آتروفی شده عنبیه.

بروز عوارض: آب مروارید، گلوکوم ثانویه، نئوواسکولاریزاسیون مشیمیه ⁴⁾.

Q «فوندوس غروب آفتابی» چیست؟

A

به وضعیتی گفته می‌شود که در اثر دپیگمانتاسیون ملانوسیت‌های مشیمیه، فوندوس به رنگ قرمز-نارنجی روشن دیده می‌شود. این یافته مشخصه مرحله مزمن بیماری هارادا است و اغلب در عرض چند ماه پس از درمان ظاهر می‌شود. همچنین یکی از معیارهای تشخیصی محسوب می‌شود.

3. علل و عوامل خطر

مکانیسم خودایمنی

علت بیماری هارادا به طور کامل شناخته نشده است، اما واکنش خودایمنی علیه پروتئین‌های خانواده تیروزیناز که توسط ملانوسیت‌ها بیان می‌شوند، نقش اصلی را ایفا می‌کند²⁾. پاسخ ایمنی با واسطه سلول‌های T (فعال شدن سلول‌های Th1 و Th17) باعث التهاب در بافت‌های غنی از ملانوسیت (مشیمیه، مننژ، گوش داخلی، پوست) می‌شود¹⁾.

استعداد ژنتیکی

ارتباط با زیرگروه‌های HLA-DR4 مانند HLA-DRB1*0405 به اثبات رسیده است. یک مرور سیستماتیک، HLA-DRB1*0404، *0405 و *0410 را به عنوان آلل‌های خطر و *0401 را به عنوان آلل محافظ شناسایی کرده است⁸⁾. همچنین ارتباط با ژن‌های مرتبط با پاسخ ایمنی مانند گیرنده IL-23 مطرح شده است¹⁾.

عوامل محیطی (ویروس‌ها و واکسن‌ها)

گزارش شده است که عفونت‌ها یا واکسیناسیون می‌توانند در افراد با استعداد ژنتیکی، باعث شروع یا تشدید بیماری هارادا شوند.

• بیماری هارادا پس از عفونت COVID-19: یک مورد از یک زن ۲۹ ساله گزارش شده است که یک ماه پس از عفونت SARS-CoV-2، دچار جداشدگی سروزی شبکیه و ادم عصب بینایی شبه بیماری هارادا شد²⁾. مشابه سایر بیماری‌های خودایمنی پس از COVID-19، تقلید مولکولی به عنوان مکانیسم احتمالی مطرح شده است²⁾.
• بیماری هارادا پس از واکسن COVID-19: یک مورد از یک زن ۴۶ ساله گزارش شده است که دو روز پس از دوز اول واکسن mRNA COVID-19 (Pfizer-BioNTech) دچار یووئیت گرانولوماتوز دوطرفه شد و چهار روز پس از دوز دوم، معیارهای تشخیصی بیماری هارادا کامل را برآورده کرد⁷⁾. آزمایش مایع مغزی-نخاعی افزایش سلول (۵۷ سلول در میکرولیتر، ۹۶% لنفوسیت) را نشان داد⁷⁾.
• بیماری هارادا پس از واکسن آنفولانزا: موردی از یک مرد ۳۰ ساله فیلیپینی با HLA-DR4 مثبت گزارش شده است که دو روز پس از تزریق واکسن آنفولانزا به این بیماری مبتلا شد و مکانیسم‌های تقلید مولکولی و پاسخ ایمنی به ادجوانت به عنوان علت احتمالی مطرح شده است⁸⁾. وی در گذشته پس از دریافت همان واکسن، یک هفته کاهش بینایی را تجربه کرده بود⁸⁾.
• یووئیت شبه هارادا پس از واکسن HPV: موردی از کاهش بینایی دوطرفه، ضخیم شدن مشیمیه و ادم ماکولا ده روز پس از سومین دوز واکسن چهارظرفیتی HPV گزارش شده است که بدون استفاده از استروئید سیستمیک بهبود یافت⁶⁾. واکنش خودایمنی التهابی ناشی از تقلید مولکولی توسط اجزای واکسن به عنوان مکانیسم احتمالی مطرح شده است⁶⁾.
• ویروس اپشتین-بار و سیتومگالوویروس: احتمال دارد این عفونت‌های ویروسی در افراد با استعداد ژنتیکی به عنوان عامل محرک عمل کنند⁹⁾.

مراقبت روزانه و نکات احتیاطی

بیماری هارادا یک بیماری خودایمنی است. در حال حاضر هیچ روش پیشگیری قطعی وجود ندارد. با این حال، توجه به نکات زیر مهم است.

• اگر علائمی مانند کاهش بینایی، درد چشم، سردرد یا وزوز گوش به طور ناگهانی ظاهر شد، فوراً به چشم‌پزشک مراجعه کنید.
• به افرادی که تشخیص بیماری هارادا دارند توصیه می‌شود قبل از واکسیناسیون با چشم‌پزشک یا پزشک معالج خود مشورت کنند.
• در طول درمان با استروئید، دارو را خودسرانه کاهش یا قطع نکنید. این کار خطر عود بیماری را افزایش می‌دهد.

4. روش‌های تشخیص و آزمایش

معیارهای تشخیص

معیارهای تشخیصی تجدیدنظر شده که در سال ۲۰۰۱ توسط کمیته بین‌المللی بیماری Vogt-کویاناگی-هارادا تعیین شده است، همچنان مورد استفاده قرار می‌گیرد.

نوع	معیار
نوع کامل	همه معیارهای ۱ تا ۵ را برآورده می‌کند
نوع ناقص	معیارهای ۱ تا ۳ را برآورده می‌کند و یکی از معیارهای ۴ یا ۵ را نیز برآورده می‌کند
مورد مشکوک (نوع چشمی تنها)	فقط معیارهای 1 تا 3 را دارد

معیار 1: سابقه ترومای نافذ چشم یا جراحی قبل از شروع یووئیت نداشته باشد معیار 2: شواهد بالینی یا آزمایشگاهی دال بر بیماری دیگر وجود نداشته باشد معیار 3: ضایعات چشمی دوطرفه (مرحله اولیه: جداشدگی سروزی شبکیه، کوروئیدیت منتشر؛ مرحله دیررس: فوندوس غروب آفتاب، علامت سوگیورا و غیره) معیار 4: یافته‌های عصبی و شنوایی (علائم تحریک مننژ، وزوز گوش، پلئوسیتوز مایع مغزی-نخاعی) معیار 5: یافته‌های پوستی (ریزش مو، پولیوز، ویتیلیگو) – قبل از شروع بیماری چشمی ظاهر نمی‌شوند

آزمایش‌های تصویربرداری و عملکردی

• آنژیوگرافی فلورسین (FFA): در فاز حاد، تأخیر در پرفیوژن کوروئید به دنبال آن نشت‌های نقطه‌ای متعدد → در فاز پایانی، تجمع رنگ در جداشدگی سروزی. در فاز مزمن، تغییرات رنگدانه‌ای “شبیه کرم‌خوردگی”.
• آنژیوگرافی با ایندوسیانین گرین (ICG): در فاز میانی اولیه، نقاط تیره هیپوفلورسنت در قطب خلفی (بیشتر از یافته‌های FFA). در فاز فعال، هیپوفلورسنت در فاز پایانی → جایگزینی با هیپرفلورسنت. مفید برای تأیید تشخیص و ارزیابی پاسخ به درمان⁵⁾.
• توموگرافی انسجام نوری (OCT): مایع زیرشبکیه، سپتوم‌های چندحفره‌ای و ضخیم شدن قابل توجه کوروئید را نشان می‌دهد. برای تشخیص زودهنگام بیماری هارادا ضروری است. ارزیابی کمی ضخامت کوروئید با EDI-OCT مفید است⁹⁾.
• سونوگرافی (B-scan): ضخیم شدن منتشر کوروئید، جداشدگی سروزی شبکیه و تأیید عدم وجود اسکلریت خلفی (تشخیص افتراقی از اسکلریت خلفی).
• الکترورتینوگرافی میدان کامل (ERG): در مرحله مزمن، کاهش منتشر دامنه در هر دو فاز تطابق با تاریکی و روشنایی. برای ارزیابی اختلال عملکرد شبکیه استفاده می‌شود.
• بررسی مایع مغزی-نخاعی: افزایش سلول‌ها (تا حداکثر ۸ هفته) و افزایش پروتئین در مراحل اولیه. برای رد عفونت و تأیید تشخیص مهم است.
• بررسی HLA کلاس II: در حدود ۸۰٪ از بیماران ژاپنی مبتلا به بیماری هارادا، HLA-DR4 مثبت است. با این حال، حدود ۲۵٪ از افراد طبیعی ژاپنی نیز HLA-DR4 مثبت هستند، بنابراین اختصاصیت پایین است.

تشخیص افتراقی

بیماری‌های اصلی که باید افتراق داده شوند در زیر آورده شده است.

• افتالمی سمپاتیک: سابقه ترومای نافذ چشم یا جراحی داخل چشمی عامل تعیین‌کننده است.
• اسکلریت خلفی: با سونوگرافی علامت T را بررسی کنید.
• سیفلیس چشمی (ocular syphilis): ممکن است یافته‌های چشمی و سیستمیک مشابه بیماری هارادا ایجاد کند. قبل از شروع استروئید، آزمایش‌های RPR، FTA-ABS و VDRL مایع مغزی-نخاعی ضروری است³⁾. مواردی از تجویز استروئید برای علائم شبه هارادا که بعداً سیفلیس تشخیص داده شده است گزارش شده است³⁾.
• سارکوئیدوز، لنفوم داخل چشمی، اسکلریت خلفی، سندرم ترشح یووه‌آی ایدیوپاتیک و اپیتلیوپاتی پلی‌مورف خلفی حاد نیز در تشخیص افتراقی مطرح می‌شوند.

Q دلیل نیاز به آزمایش سیفلیس برای تشخیص بیماری هارادا چیست؟

A

سیفلیس چشمی می‌تواند با علائمی تقریباً مشابه بیماری هارادا از جمله یووئیت، جداشدگی شبکیه، وزوز گوش و سردرد تظاهر کند³⁾. از آنجایی که تجویز استروئید در صورت وجود سیفلیس می‌تواند وضعیت را بدتر کند، انجام آزمایش‌های سرمی سیفلیس (RPR و FTA-ABS) و آزمایش مایع مغزی-نخاعی (VDRL) قبل از شروع استروئید ضروری است³⁾.

5. روش‌های درمان استاندارد

هدف درمان بیماری هارادا، تسکین سریع التهاب حاد و جلوگیری از انتقال به مرحله مزمن عودکننده است. درمان زودهنگام و کافی با استروئیدها کلید عدم از دست دادن «پنجره درمانی» است⁵⁾.

تجویز سیستمیک استروئید (خط اول درمان)

مرحله حاد: درمان پالس استروئیدی

در موارد تازه در مراحل اولیه بیماری، تجویز داخل وریدی دوز بالای استروئید (درمان پالس) رایج است. متیل‌پردنیزولون (mPSL) 500 تا 1000 میلی‌گرم در روز یا دگزامتازون 100 میلی‌گرم در روز به صورت انفوزیون وریدی طی 1 تا 3 ساعت به مدت 3 روز تجویز می‌شود. این درمان پس از تأیید عدم وجود عفونت سیستمیک یا موارد منع مصرف انجام می‌شود. در دوران بارداری نیز قابل استفاده است، اما استروئیدهای غیرفلورینه (mPSL، پردنیزولون) به استروئیدهای فلورینه (دگزامتازون، بتامتازون) که به راحتی از جفت عبور می‌کنند، ترجیح داده می‌شوند⁹⁾.

دوره کاهش تدریجی: مصرف طولانی مدت استروئید خوراکی

پس از درمان پالس یا از مرحله حاد، پردنیزون/پردنیزولون خوراکی با دوز ۱ تا ۱.۵ میلی‌گرم/کیلوگرم/روز (حداکثر ۱۰۰ تا ۲۰۰ میلی‌گرم/روز) شروع می‌شود⁹⁾. پس از حفظ دوز اولیه به مدت ۲ تا ۴ هفته، دوز بسیار آهسته کاهش یافته و طی ۶ ماه یا بیشتر قطع می‌شود.

یک نمونه از نسخه استاندارد در زیر آورده شده است.

مدت زمان	دوز
هر کدام 2 روز اول	200 mg → 150 mg → 100 mg → 80 mg/روز
4 روز	60 mg/روز
10 روز	40 میلی‌گرم در روز
2 هفته	30 میلی‌گرم در روز
هر 4 هفته	20 mg → 15 mg → 10 mg → 5 mg/روز
4 هفته پایانی	5 mg/روز یک روز در میان

در مورد رابطه بین مدت درمان و عود، گزارش شده است که بیمارانی که کمتر از ۶ ماه درمان دریافت کرده‌اند، نرخ عود ۵۸.۸٪ دارند که به طور معنی‌داری بیشتر از بیمارانی است که ۶ ماه یا بیشتر درمان شده‌اند (نرخ عود ۱۱.۱٪)⁴⁾.

داروهای سرکوب‌کننده ایمنی (درمان صرفه‌جویی در استروئید و پیشگیری از عود)

در مرور سیستماتیک درمان با استروئید به تنهایی، گزارش شده است که ۴۴٪ از بیماران دچار عود و ۵۹٪ دچار فوندوس غروب آفتاب شده‌اند⁵⁾، و در درازمدت اغلب نیاز به افزودن درمان سرکوب‌کننده ایمنی وجود دارد.

• سیکلوسپورین A: نئورال ۳ میلی‌گرم/کیلوگرم/روز (در صورت وزن ۶۰ کیلوگرم: ۱۸۰ میلی‌گرم/روز، تقسیم به دو دوز). اندازه‌گیری منظم سطح پایه (حداقل غلظت خونی) ضروری است. به عملکرد کلیه، کبد و فشار خون توجه شود.
• متوترکسات (MTX): 25 میلی‌گرم خوراکی یا تزریقی یک بار در هفته. اثر صرفه‌جویی در استروئید آن اثبات شده است⁵⁾.
• میکوفنولات موفتیل (MMF): 1.5 گرم خوراکی دو بار در روز (3 گرم در روز). در یک مطالعه آینده‌نگر از ترکیب MMF و استروئید، 93% از چشم‌ها در پیگیری متوسط 37 ماه، دید 20/20 را حفظ کردند و در همه بیماران، یووئیت قدامی عودکننده و پیشرفت فوندوس غروب آفتاب مهار شد⁵⁾.
• آزاتیوپرین: 1 تا 2.5 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز.

در تحلیل زیرگروهی از کارآزمایی FAST Uveitis بر روی یووئیت غیرعفونی (مجموعاً 216 مورد شامل 93 مورد بیماری هارادا)، نرخ موفقیت درمان (کنترل التهاب با صرفه‌جویی استروئیدی در 6 ماه) بین MTX و MMF مشابه بود. بر اساس برخی تحلیل‌ها، MTX در 74% و MMF در 53% موارد به کنترل با صرفه‌جویی استروئیدی در 6 ماه دست یافتند⁵⁾.

درمان موضعی

در زمان عود، التهاب بخش قدامی چشم شایع است و درمان موضعی اهمیت دارد.

• قطره استروئیدی: قطره لیندرون 0.1% سه بار در روز
• قطره میدریاتیک: قطره میدرین P یک بار در روز (برای پیشگیری از چسبندگی عنبیه به عدسی)
• تزریق تریامسینولون داخل زجاجیه: گاهی به عنوان درمان کمکی برای درمان سیستمیک استروئیدی استفاده می‌شود⁸⁾.

داروهای بیولوژیک (موارد مقاوم و عودکننده)

• اینفلیکسیماب: مهارکننده TNF-α. گزارش شده است که در موارد مقاوم به کورتیکواستروئید مؤثر است¹⁾.
• آدالیموماب: همچنین یک مهارکننده TNF-α. برای موارد مقاوم استفاده می‌شود¹⁾.
• ریتوکسیماب: داروی حذف‌کننده سلول‌های B. گزارش‌هایی از استفاده در موارد مقاوم و عودکننده وجود دارد.

نکات و عوارض جانبی در درمان

• قطع ناگهانی استروئیدها منجر به سندرم ترک (عود التهاب و نارسایی آدرنال) می‌شود، بنابراین از کاهش یا قطع خودسرانه دوز اکیداً خودداری کنید.
• به عوارض جانبی ناشی از مصرف طولانی‌مدت استروئیدها (دیابت، فشار خون بالا، پوکی استخوان، زخم گوارشی، علائم روانی، آب مروارید استروئیدی، گلوکوم استروئیدی) توجه کرده و قبل از درمان آزمایش خون و ادرار انجام دهید.
• MTX و MMF توسط FDA تأیید نشده‌اند (برای یووئیت خارج از برچسب) و ممکن است مشکلات پوشش بیمه‌ای ایجاد شود.
• در مصرف سیکلوسپورین باید به عفونت‌پذیری، اختلال عملکرد کلیه و کبد توجه کرد و اندازه‌گیری منظم سطح تراف دارو ضروری است.
• در دوران بارداری، بسیاری از داروهای سرکوب‌کننده ایمنی تراتوژن هستند، بنابراین همکاری با متخصص زنان و روماتولوژی ضروری است⁹⁾.

Q مدت درمان چقدر است؟

A

تجویز استروئید باید حداقل به مدت ۶ ماه یا بیشتر به تدریج کاهش یابد. میزان عود در صورت قطع درمان قبل از ۶ ماه ۵۸٫۸٪ است که در مقایسه با ۱۱٫۱٪ در صورت ادامه درمان به مدت ۶ ماه یا بیشتر، به طور قابل توجهی بالاتر است⁴⁾. در صورت افزودن داروهای سرکوب‌کننده ایمنی، اغلب نیاز به ادامه درمان طولانی‌تری وجود دارد.

۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز بیماری

واکنش خودایمنی با واسطه سلول‌های T

مرکز پاتوفیزیولوژی بیماری هارادا یک واکنش خودایمنی با واسطه سلول‌های Th1 و Th17 علیه آنتی‌ژن‌های مرتبط با ملانوسیت (مانند تیروزیناز، پروتئین مرتبط با تیروزیناز و پروتئین ۷۵ کیلودالتونی) است¹⁾. تصور می‌شود که در افراد دارای استعداد ژنتیکی (مانند HLA-DRB1*0405)، عوامل محیطی مانند عفونت ویروسی به عنوان محرک عمل می‌کنند²⁾.

ویژگی‌های بافت‌شناسی آسیب‌شناختی

در مرحله حاد، التهاب گرانولوماتوز در تمام ضخامت مشیمیه گسترش می‌یابد. نفوذ لنفوسیتی منتشر همراه با تجمع سلول‌های اپیتلیوئید و سلول‌های غول‌پیکر چند هسته‌ای مشاهده می‌شود. یافته تشکیل گرانولوم بین اپیتلیوم رنگدانه‌دار شبکیه و غشای بروخ، ندول‌های دالن-فوکس (Dalen-Fuchs nodules) نامیده می‌شود که یک یافته آسیب‌شناختی نسبتاً اختصاصی برای بیماری هارادا و افتالمی سمپاتیک است. از نظر ایمونوهیستوشیمی، نفوذ یووه‌آ شامل سلول‌های T و ماکروفاژهای HLA-DR مثبت نشان داده شده است و سلول‌های CD1 مثبت غیردندریتیک در نزدیکی ملانوسیت‌های مشیمیه وجود دارند. در مرحله مزمن، التهاب به سمت غیرگرانولوماتوز تغییر می‌کند.

پاتوفیزیولوژی مراحل مختلف بیماری

• مرحله پیش‌درآمدی: واکنش شبه ویرمی و گسترش التهاب به مننژها. سردرد و تهوع ناشی از افزایش فشار داخل جمجمه رخ می‌دهد.
• مرحله یووئیت: ضخیم شدن مشیمیه به دلیل نفوذ منتشر لنفوسیت‌های T در استرومای مشیمیه و آسیب به اپیتلیوم رنگدانه‌دار شبکیه. کاهش یا اختلال عملکرد پمپ اپیتلیوم رنگدانه‌دار شبکیه منجر به تجمع مایع سروزی در فضای زیرشبکیه و تشکیل جداشدگی سروزی شبکیه می‌شود.
• مرحله مزمن: تخریب و کاهش ملانوسیت‌ها باعث دپیگمانتاسیون مشیمیه و ظاهر فوندوس غروب آفتاب می‌شود. دژنراسیون باقی‌مانده اپیتلیوم رنگدانه‌دار شبکیه ظاهری «شبیه کرم‌خوردگی» ایجاد می‌کند.
• مرحله عود: التهاب گرانولوماتوز مکرر در استرومای مشیمیه دپیگمانته. التهاب غالباً در بخش قدامی چشم رخ می‌دهد و منجر به تشکیل ندول‌های Koeppe، رسوبات چربی‌مانند قرنیه (KP) و چسبندگی عنبیه به عدسی می‌شود. بروز عروق جدید مشیمیه در این مرحله شایع است⁴⁾.

مکانیسم بیماری هارادای مرتبط با واکسن

در مورد بروز بیماری هارادا پس از واکسیناسیون، مکانیسم‌هایی مانند تقلید مولکولی بین پپتید واکسن و پپتید خودی مشیمیه، رسوب کمپلکس‌های ایمنی ناشی از واکنش حساسیت تأخیری، و واکنش ایمنی به ادجوانت (مانند نمک‌های آلومینیوم) مطرح شده است⁸⁾. در واکسن‌های mRNA، پروتئین ویروسی ممکن است ۱ تا ۵ روز پس از تزریق در خون قابل تشخیص باشد⁷⁾ و گمان می‌رود این امر فعال‌سازی خودایمنی موجود را تشدید کند⁷⁾.

---

7. تحقیقات جدید و چشم‌انداز آینده (گزارش‌های مرحله تحقیقاتی)

به بیماران: حتماً مطالعه کنید

مطالب زیر در حال حاضر در مرحله تحقیقاتی یا کارآزمایی بالینی هستند و درمان استانداردی نیستند که در بیمارستان‌های عمومی قابل دریافت باشد. این اطلاعات مرجعی برای متخصصان در مورد پیشرفت‌های آینده پزشکی است.

مقایسه متوترکسات در مقابل MMF در کارآزمایی FAST Uveitis

کارآزمایی FAST (NCT01829295) یک کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده بزرگ است که MTX (25 میلی‌گرم خوراکی یک بار در هفته) و MMF (1.5 گرم دو بار در روز) را در بیماران مبتلا به یووئیت غیرعفونی میانی، خلفی و پان‌یووئیت مقایسه کرده است. در تحلیل زیرگروهی ۹۳ بیمار مبتلا به VKH (۴۹ نفر در گروه MTX و ۴۴ نفر در گروه MMF)، بیماری حاد هارادا بهبود بیشتری در حدت بینایی و کاهش ضخامت فووئا با MMF نشان داد (هر دو P<.05)⁵⁾. از سوی دیگر، تفاوت آماری معنی‌داری در میزان موفقیت درمان بین دو گروه وجود نداشت و MTX و MMF به عنوان داروهای سرکوب‌کننده ایمنی صرفه‌جویی در استروئید با اثربخشی مشابه در نظر گرفته شدند⁵⁾.

چشم‌انداز داروهای بیولوژیک

استفاده از اینفلیکسیماب، آدالیموماب و ریتوکسیماب برای موارد مقاوم و عودکننده در حال افزایش است ¹⁾. با این حال، داده‌های کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده در مقیاس بزرگ محدود است و اندیکاسیون این داروها برای بیماری هارادا هنوز تثبیت نشده است. گزارش‌هایی وجود دارد که کاهش عملکرد سلول‌های T تنظیمی (Treg) CD4⁺CD25⁺ با فعالیت بیماری هارادا مرتبط است ¹⁾ و درمان تقویت‌کننده Treg به عنوان موضوع تحقیقات آینده مورد توجه قرار گرفته است.

به‌روزرسانی معیارهای تشخیصی

گروه‌های متعددی به طور متوالی معیارهای تشخیصی جدید (بر اساس مراحل اولیه و دیررس) را که شامل توموگرافی انسجام نوری (OCT) و آنژیوگرافی با ایندوسیانین گرین (ICG) است، ارائه کرده‌اند ⁵⁾. استانداردسازی نشانگرهای زیستی OCT اختصاصی بیماری هارادا (مانند کانون‌های بازتابی بیش از حد و مقادیر کمی ضخامت مشیمیه) در مرحله تحقیقاتی قرار دارد.

مدیریت VKH در دوران بارداری

در گزارش‌های مربوط به مدیریت VKH در دوران بارداری، درمان با پالس استروئیدی برای بیماری VKH در سه‌ماهه سوم بارداری و به دنبال آن کاهش تدریجی پردنیزولون خوراکی به مدت ۱.۵ ماه یا بیشتر، ایمن و مؤثر گزارش شده است و در اکثر بیماران عود یووئیت پس از زایمان مشاهده نشده است⁹⁾. با این حال، از آنجایی که بسیاری از داروهای سرکوب‌کننده ایمنی تراتوژن هستند، گزینه‌های درمانی در دوران بارداری محدود بوده و نیاز به رویکرد تیمی چندتخصصی برای مدیریت فردی وجود دارد⁹⁾.

---

۸. منابع

1. Hussain A, Khurana R. Vogt-Koyanagi-Harada Syndrome: A Diagnostic Conundrum. Cureus. 2021;13(12):e20138. doi:10.7759/cureus.20138

2. Yepez JB, Murati FA, Petitto M, et al. Vogt-Koyanagi-Harada Disease Following COVID-19 Infection. Case Rep Ophthalmol. 2021;12:804-808. doi:10.1159/000518834

3. Abdelnabi M, Rimu A, Siddiqui S, Mora B, Guerin C. Ocular syphilis mimicking Vogt-Koyanagi-Harada syndrome: a diagnostic dilemma. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2023;36(3):380-382. doi:10.1080/08998280.2023.2187184

4. Tayal A, Daigavane S, Gupta N. Vogt-Koyanagi-Harada Disease: A Narrative Review. Cureus. 2024;16(4):e58867. doi:10.7759/cureus.58867

5. Acharya NR, Rathinam SR, Thundikandy R, et al. Outcomes in Patients With Vogt-Koyanagi-Harada Disease From the First-Line Antimetabolites for Steroid-Sparing Treatment Uveitis Trial. Am J Ophthalmol. 2024;267:100-111. doi:10.1016/j.ajo.2024.06.004. PMID:38909740.

6. Kong K, Ding X, Ni Y. Resolution of Harada disease-like uveitis after quadrivalent human papillomavirus vaccination: a case report. Hum Vaccin Immunother. 2022;18(1):e1953349. doi:10.1080/21645515.2021.1953349

7. De Domingo B, López M, Lopez-Valladares M, et al. Vogt-Koyanagi-Harada Disease Exacerbation Associated with COVID-19 Vaccine. Cells. 2022;11:1012. doi:10.3390/cells11061012

8. Murtaza F, Pereira A, Mandelcorn MS, Kaplan AJ. Vogt-Koyanagi-Harada disease following influenza vaccination. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;26:101516. doi:10.1016/j.ajoc.2022.101516

9. Sundararaju U, Subramanian S, Rajakumar HK. Steroid pulse therapy for VKH during pregnancy: a safe and effective option? Orphanet J Rare Dis. 2025;20:366. doi:10.1186/s13023-025-03916-9