El síndrome de Blau (BS) es una enfermedad autoinflamatoria rara descrita por primera vez por Edward Blau en 1985 1). Ese mismo año, Douglas Jabs también reportó una entidad similar.
Es causada por una mutación de ganancia de función en el gen NOD2/CARD15 (cromosoma 16, 16q12.1–13) y sigue un patrón de herencia autosómico dominante 1). Los casos esporádicos (mutaciones de novo) también se denominan sarcoidosis de inicio temprano (EOS). Actualmente, el síndrome de Blau familiar y la EOS esporádica se tratan como la misma enfermedad 1).
Se caracteriza por la tríada de dermatitis granulomatosa, poliartritis y uveítis bilateral, con inicio antes de los 10 años. La prevalencia se estima en menos de 1 por millón, lo que la convierte en una enfermedad extremadamente rara, con al menos 200 casos reportados en todo el mundo 1). No hay predilección por sexo y se ha reportado en todas las razas.
Ambos son dos fenotipos—familiar y esporádico—de la misma enfermedad que comparten mutaciones en el gen NOD2 1). Los casos con antecedentes familiares se denominan síndrome de Blau, mientras que los casos esporádicos se denominan EOS (o síndrome de Jabs), pero ahora se tratan de manera uniforme.
Los síntomas de la tríada suelen aparecer en diferentes momentos y es posible que no estén todos presentes simultáneamente.
La afectación ocular es casi siempre bilateral 2). Un estudio multinacional detallado encontró que el 97% de los casos de uveítis eran bilaterales, con panuveítis en el 51%, uveítis anterior en el 29% y tipo mixto en el 20% 2).
Hallazgos del segmento anterior
Precipitados queráticos en grasa de cerdo (KP): Un hallazgo característico que indica inflamación granulomatosa.
Nódulos de Busacca: Nódulos granulomatosos en la superficie anterior del iris.
Queratopatía en banda: Aparece como resultado de la inflamación crónica.
Opacidades corneales numulares: Opacidades en el estroma corneal.
Sinequias posteriores, células en cámara anterior, flare: Indicadores de actividad inflamatoria.
Hallazgos del Segmento Posterior
Coriorretinitis multifocal: Lesiones múltiples en la coroides y la retina.
Nódulos peripapilares: Lesiones granulomatosas alrededor del disco óptico.
Opacidades vítreas: Hallazgos de inflamación posterior.
Vainas vasculares retinianas: Refleja perivasculitis.
Edema/palidez del disco óptico: Se observa en casos graves.
La inflamación recurrente conduce a catarata (55%), elevación de la presión intraocular (36%), queratopatía en banda (23%), atrofia óptica (14%), edema macular (14%) y desprendimiento de retina (9%)3). En un estudio de seguimiento de 3 años, un promedio del 28% de los pacientes tuvo una agudeza visual de 20/50 o peor, y el 11% disminuyó a 20/200 o peor2).
La inflamación recurrente produce catarata en el 55% y elevación de la presión intraocular en el 36% de los casos3). Algunos casos progresan a atrofia óptica o desprendimiento de retina, y las lesiones oculares representan la mayor amenaza para la calidad de vida. Se considera importante la introducción temprana de agentes biológicos para proteger la visión.
La proteína NOD2 es un receptor de reconocimiento de patrones intracelular del sistema inmunitario innato, expresado principalmente en células presentadoras de antígeno como monocitos, macrófagos y células de Paneth intestinales 1). Normalmente, responde al muramil dipéptido (MDP) bacteriano activando NF-κB e induciendo la transcripción de genes inflamatorios.
En el síndrome de Blau, las mutaciones de ganancia de función en el dominio NACHT de NOD2 causan una activación excesiva de NF-κB incluso en ausencia de desencadenantes bacterianos, lo que lleva a una inflamación granulomatosa sistémica 2). Las mutaciones más comunes son mutaciones sin sentido en el codón 334 (R334W, R334Q), que representan más de la mitad de las mutaciones confirmadas 2).
Zeng et al. (2023) resumieron las vasculitis asociadas con mutaciones de NOD2 en los últimos 40 años, revelando 18 casos reportados 1). La mayoría eran vasculitis de vasos medianos a grandes (aortitis, similar a la arteritis de Takayasu).
Sospeche esta enfermedad cuando un niño menor de 5 años presente la tríada de uveítis, artritis y dermatitis. Sin embargo, el diagnóstico puede ser difícil porque la tríada a menudo aparece con un desfase temporal en lugar de simultáneamente. Se confunde fácilmente con la artritis idiopática juvenil (AIJ). Puntos clave de diferenciación: solo el 10–20% de los pacientes con AIJ tienen uveítis, y la uveítis asociada a AIJ es casi siempre uveítis anterior 1).
| Prueba | Propósito | Hallazgos |
|---|---|---|
| Biopsia de piel o sinovial | Ayuda diagnóstica confirmatoria | Granuloma no caseificante |
| Prueba genética NOD2 (NGS) | Diagnóstico definitivo | Identificación de mutación de ganancia de función |
| Examen oftalmológico (OCT, lámpara de hendidura) | Evaluación de lesiones oculares | KP, nódulos de iris, lesiones coroideas |
El diagnóstico definitivo se realiza mediante la demostración de granulomas no caseificantes (se recomienda la biopsia de piel por su baja invasividad) y la prueba genética de mutaciones NOD2. Si se encuentra una mutación nueva, se recomienda confirmar el aumento de la actividad de NF-κB 2).
Las pruebas necesarias para el diagnóstico diferencial incluyen CBC, VSG, PCR, ACE sérico, ANA, ANCA, factor reumatoide, tipificación HLA y reacción de tuberculina.
Artritis idiopática juvenil, sarcoidosis (tipos juvenil y adulto), artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, vasculitis, tuberculosis, enfermedad de Lyme, sífilis, enfermedad de Behçet.
La frecuencia de uveítis asociada a artritis idiopática juvenil es del 10-20%, y la mayoría son solo uveítis anterior 1). En el síndrome de Blau, la panuveítis bilateral (que incluye lesiones posteriores e intermedias) es común (51%), y el exantema (pápulas eritematosas escamosas) y la camptodactilia también son pistas importantes para el diagnóstico diferencial. La prueba genética NOD2 es útil para la confirmación.
No existen guías oficiales para el tratamiento del síndrome de Blau. Se requiere un manejo integral multidisciplinario, con colaboración entre oftalmología, reumatología, dermatología y pediatría.
Fase de exacerbación aguda
Terapia modificadora de la enfermedad y de mantenimiento
Terapia anti-TNF
Adalimumab e infliximab: efectivos tanto para síntomas articulares como oculares.
En un estudio de cohorte japonés, de 26 pacientes tratados con terapia anti-TNF, solo se produjo 1 caso de ceguera (antes de la introducción de agentes biológicos) 1).
Agentes biológicos alternativos
Inhibidores de IL-1 (anakinra, canakinumab): se usan en casos resistentes a la terapia anti-TNF.
Inhibidores de IL-6 (tocilizumab): igual que arriba.
Inhibidores de JAK (tofacitinib, baricitinib): se han reportado casos de eficacia en pacientes resistentes a inhibidores de TNF y tocilizumab 4).
Zhang et al. (2021) informaron que se administró tofacitinib (1.7–2.5 mg/día) a 3 pacientes pediátricos con síndrome de Blau resistentes a esteroides, metotrexato y agentes biológicos, logrando remisión clínica de la poliartritis y mejora de los marcadores inflamatorios (VSG, PCR, citocinas) en todos los casos 4). No se observaron efectos adversos.
El tratamiento tópico de la uveítis incluye gotas oftálmicas de esteroides y midriáticos. Puede ser necesaria cirugía para complicaciones como cataratas y glaucoma.
La proteína NOD2 es una proteína de múltiples dominios que consta de 1040 aminoácidos, compuesta por tres dominios: CARD (dominio de reclutamiento de caspasa), NACHT (dominio de unión a nucleótidos) y LRR (repetición rica en leucina) 1).
Normalmente, cuando NOD2 se une al muramil dipéptido (MDP), activa NF-κB a través de la quinasa RIP (RICK) y el complejo IKK, produciendo citocinas inflamatorias como IL-1β, IL-6 y TNF-α. En el síndrome de Blau, las mutaciones de ganancia de función en el dominio NACHT activan constitutivamente esta vía 1,2).
En contraste con las mutaciones asociadas a la enfermedad de Crohn (mutaciones de pérdida de función en la región LRR), las mutaciones del síndrome de Blau son mutaciones de ganancia de función concentradas en el dominio NACHT 1). Esta diferencia da lugar a patrones inflamatorios distintos entre ambas enfermedades.
Además, estudios recientes sugieren que las células Th17 hiperactivadas debido a la disfunción de NOD2 están implicadas en el inicio de la uveítis 2). La vía JAK-STAT también contribuye a la patogénesis a través de la producción de IFN-γ e IL-6, lo que la convierte en un objetivo terapéutico para los inhibidores de JAK 4).
En cuanto a la vasculitis (aortitis, similar a la arteritis de Takayasu), se han notificado 18 casos en los últimos 40 años, siendo la mayoría arteritis de vasos medianos a grandes 1). La vasculitis a menudo progresa de forma asintomática y se pasa por alto clínicamente.
Se ha demostrado que la activación constitutiva de la vía JAK-STAT está involucrada en la patogenia del síndrome de Blau/sarcoidosis, y los inhibidores de JAK (tofacitinib, baricitinib) están atrayendo la atención 4).
En un estudio de 7 pacientes de 3 familias realizado por Brichova et al. (2024), se reportó un caso grave en el que se mantuvo la remisión desde los 12 años tras la introducción de baricitinib 3). El estudio mostró que el fenotipo del síndrome de Blau es muy variable, desde casos leves con solo camptodactilia hasta casos graves con neurosarcoidosis.
Con la difusión de las pruebas de panel de genes de enfermedades autoinflamatorias mediante secuenciación de nueva generación (NGS), está progresando el diagnóstico de casos no diagnosticados y leves 3). La interpretación de las variantes de significado incierto (VUS) es un desafío futuro, y se considera importante la combinación con el análisis funcional.
La neurosarcoidosis asociada al síndrome de Blau rara vez se ha reportado en el pasado, pero los informes de casos recientes han revelado sus diversos fenotipos (meningoencefalitis, lesiones de la sustancia blanca, hidrocefalia) 3).
