Sindrom Sanjad-Sakati

Poin penting sekilas

Sekilas Poin Penting

• Sindrom Sanjad-Sakati (SSS) adalah penyakit resesif autosomal akibat mutasi gen TBCE, yang ditandai dengan tiga gejala utama: hipoparatiroidisme kongenital, keterlambatan pertumbuhan, dan dismorfisme wajah yang khas.
• Terutama banyak ditemukan pada populasi dengan akar genetik dari Semenanjung Arab, dan pernikahan sedarah merupakan salah satu faktor penyebab tingginya frekuensi.
• Mikroftalmia adalah temuan oftalmologis yang paling sering, dan tortuositas pembuluh darah retina, degenerasi kornea pita, serta strabismus juga sering ditemukan.
• Diperlukan suplementasi kalsium dan vitamin D seumur hidup, dengan perhatian terhadap nefrokalsinosis akibat koreksi berlebihan.
• Mutasi TBCE yang sama dapat menyebabkan Sindrom Kenny-Caffey tipe 1, sehingga diperlukan diferensiasi klinis.
• Manajemen multidisiplin oleh tim multidisiplin sangat penting.

1. Sindrom Sanjad-Sakati

Sindrom Sanjad-Sakati (Sanjad-Sakati syndrome; SSS) adalah penyakit resesif autosomal yang juga dikenal sebagai sindrom hipoparatiroidisme kongenital, retardasi pertumbuhan, dan malformasi (sindrom HRD). Diklasifikasikan di bawah OMIM #241410.

Pada tahun 1988, Sanjad dkk. melaporkan kasus pertama di Arab Saudi, dan pada tahun 1991 menerbitkan seri 12 kasus. Gen penyebab adalah TBCE yang terletak pada lengan panjang kromosom 1 (1q42-43), dan delesi 12 pasang basa (c.155-166del12) adalah mutasi yang paling sering terjadi ²⁾.

Penyakit ini terutama terjadi pada orang dengan akar genetik dari Semenanjung Arab, dan sering ditemukan pada keturunan pernikahan sedarah. Insiden di Kuwait adalah 7-18 per 100.000 kelahiran ³⁾, dan di Arab Saudi diperkirakan 1 per 40.000-100.000 kelahiran ⁵⁾. Pada beberapa populasi Timur Tengah, dilaporkan 1 per 5.000 kelahiran. Kasus juga dilaporkan dari negara non-Arab (Belgia, India) dan dari Maroko, Mesir, Tunisia, Yordania, Oman, dan Qatar ²⁾⁵⁾. Lebih dari 56 kasus telah dikumpulkan dalam literatur ⁵⁾.

Q Di wilayah mana sindrom Sanjad-Sakati paling sering terjadi?

A

Sindrom ini terutama ditemukan pada populasi dengan akar genetik dari Semenanjung Arab, dengan frekuensi yang relatif tinggi di Arab Saudi dan Kuwait. Kebiasaan pernikahan kerabat dianggap sebagai salah satu penyebab tingginya frekuensi. Namun, laporan dari negara non-Arab seperti Belgia dan India juga ada, menunjukkan bahwa sindrom ini dapat terjadi pada populasi non-Arab juga.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gejala subjektif

• Kejang hipokalsemia: Muncul dalam beberapa minggu pertama setelah lahir. Sering ditemukan sebagai kejang tonik-klonik umum tanpa demam²⁾
• Keterlambatan pertumbuhan: Penurunan berat dan tinggi badan yang signifikan. Dimulai dari retardasi pertumbuhan intrauterin
• Infeksi berulang: Kerentanan terhadap infeksi akibat asplenia fungsional

Temuan Klinis (Temuan yang Dikonfirmasi Dokter saat Pemeriksaan)

Temuan Sistemik

• Malformasi kraniofasial: Mikrosefali, mata cekung (deep-set eyes), hidung bengkok, pangkal hidung cekung, filtrum panjang, bibir tipis, mikrognatia, daun telinga tebal, besar, dan terkulai
• Temuan oral: Hipoplasia email, hipodontia, mikrodonsia, kelainan bentuk gigi⁵⁾⁶⁾
• Perawakan: Perawakan sangat pendek dan berat badan sangat rendah. Dilaporkan berat badan 5,80 kg (SD -23,05) dan tinggi badan 69,00 cm (SD -13,11) pada usia 6 tahun¹⁾
• Kelainan endokrin: Hipokalsemia dan hiperfosfatemia akibat defisiensi/rendahnya PTH. IGF-1 rendah²⁾, hipotiroidisme (prevalensi 36%)²⁾

Temuan Oftalmologis

Temuan Segmen Anterior

Mikroftalmia dan Mikrokornea: Temuan okular paling sering. Dilaporkan pada 52 mata dari 34 pasien. Dalam seri 17 pasien oleh Al Dhoyan dkk., semua pasien memiliki mikrokornea bilateral (diameter kornea horizontal 7,5–10,5 mm). Panjang aksial mata 15,93–17,8 mm (usia 4–10 tahun).

Lesi Kornea: Degenerasi kornea pita, pannus kornea, edema stroma kornea, dan kekeruhan kornea lainnya (20 mata dari 16 pasien). Koreksi berlebihan hipokalsemia dapat berkontribusi pada degenerasi kornea pita.

Katarak: Dilaporkan pada 6 pasien. Operasi katarak yang menyertai mikroftalmia sering sulit karena defek zonula dan dilatasi pupil yang buruk.

Segmen Posterior dan Lainnya

Tortuositas pembuluh darah retina: 21 pasien (42 mata). Dalam seri 17 pasien oleh Al Dhoyan dkk., ditemukan bilateral pada semua pasien.

Lesi saraf optik: Edema saraf optik, atrofi saraf optik, kelainan saraf optik yang tidak terklasifikasi (12 pasien, 7 mata). Kemungkinan drusen papil saraf optik yang terkubur juga telah disarankan.

Strabismus: Dilaporkan pada 23 pasien.

Lainnya: Nistagmus (5 pasien), ablasi retina (4 pasien, 1 mata), retinopati (3 pasien), glaukoma infantil (1 pasien, 2 mata), sisa pembuluh darah embrional (1 pasien, 1 mata).

Q Seberapa baik ketajaman penglihatan pada pasien sindrom Sanjad-Sakati?

A

Dalam seri 17 pasien oleh Al Dhoyan dkk., semua pasien menunjukkan fiksasi normal. Sebaliknya, pada kasus degenerasi pita kornea, ketajaman penglihatan dilaporkan 20/100 hingga 20/125, dan pada kasus kekeruhan kornea berat, fiksasi buruk dilaporkan, menunjukkan bahwa ketajaman penglihatan sangat bervariasi tergantung pada adanya komplikasi. Evaluasi oftalmologi rutin penting dilakukan.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Gen penyebab sindrom Sanjad-Sakati adalah gen TBCE (tubulin-specific chaperone E), yang terletak pada lengan panjang kromosom 1 (1q42-43). Protein TBCE adalah chaperone yang diperlukan untuk pelipatan α-tubulin yang tepat dan pembentukan heterodimer α/β-tubulin.

Mutasi yang paling sering adalah delesi 12 pasang basa pada ekson 3 (c.155-166del12)²⁾⁶⁾. Mutasi ini dianggap sebagai mutasi pendiri (founder mutation) yang umum pada populasi Arab, dan kemungkinan menyebar ke Tunisia selama penaklukan Afrika Utara oleh Bani Hilal pada abad ke-7⁶⁾.

Mikrotubulus adalah komponen silia, flagela, dan gelendong mitosis, dan terdapat di hampir semua sel tubuh. Gangguan perakitan mikrotubulus mengganggu perkembangan embrio secara luas, menjelaskan fenotip multi-organ²⁾.

Perkawinan sedarah merupakan faktor utama tingginya frekuensi penyakit ini pada populasi Arab⁵⁾⁶⁾.

Tentang konseling genetik

• Sindrom Sanjad-Sakati adalah kelainan resesif autosomal, dan jika kedua orang tua adalah pembawa, kemungkinan anak terkena adalah 25%.
• Konseling genetik sangat penting dalam keluarga dengan pernikahan kerabat dekat.
• Ada juga pilihan pencegahan melalui diagnosis genetik praimplantasi.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Diagnosis Klinis

Kombinasi dismorfisme wajah khas + hipoparatiroidisme kongenital (Ca rendah, P tinggi, PTH rendah/kurang) + retardasi pertumbuhan intrauterin + keterlambatan perkembangan dicurigai secara klinis.

Temuan Pemeriksaan

• Tes darah: Hipokalsemia, hiperfosfatemia, PTH rendah/defisiensi¹⁾²⁾
• Tes genetik: Skrining delesi 12 bp pada gen TBCE merupakan diagnosis pasti
• CT/MRI kepala: konfirmasi kalsifikasi ganglia basal
• CBC: Sel T normal → berguna untuk membedakan dari sindrom DiGeorge
• Penilaian endokrin: Fungsi tiroid, IGF-1, tes stimulasi GH²⁾
• Pemeriksaan Mata: Disarankan evaluasi lengkap termasuk pemeriksaan dengan anestesi. Pengukuran diameter kornea horizontal pada mikrokornea, pengukuran panjang aksial, pemeriksaan fundus
• Ultrasonografi Ginjal: Skrining nefrokalsinosis ⁴⁾

Diagnosis Banding

Penyakit	Perbedaan dengan Sindrom Sanjad-Sakati
Sindrom DiGeorge	Disertai defek jantung dan hipoplasia timus (defisiensi imun sel T). Hal ini tidak ada pada Sindrom Sanjad-Sakati
Sindrom Kenny-Caffey tipe 1	Mutasi TBCE yang sama tetapi dengan osteosklerosis tambahan. Tumpang tindih klinis yang besar
Sindrom Kenny-Caffey tipe 2	Autosomal dominan, inteligensi normal, makrosefali
Hipoparatiroidisme familial	Tidak ada dismorfisme wajah khas sindrom Sanjad-Sakati
Sindrom Barakat	dengan kelainan ginjal dan gangguan pendengaran sensorineural 2)

Q Bagaimana membedakan sindrom Sanjad-Sakati dan sindrom Kenny-Caffey?

A

Kedua penyakit disebabkan oleh mutasi gen TBCE yang sama, dengan tumpang tindih klinis yang besar. Sindrom Kenny-Caffey tipe 1 dibedakan dengan adanya osteosklerosis (penyempitan rongga sumsum tulang panjang), namun diagnosis pasti memerlukan tes genetik dan pencitraan. KCS tipe 2 bersifat autosomal dominan dengan inteligensi normal dan makrosefali, berbeda dengan sindrom Sanjad-Sakati dalam pola pewarisan.

5. Terapi Standar

Manajemen multidisiplin (termasuk genetika, endokrinologi, dan oftalmologi) sangat penting.

Pengobatan Hipoparatiroidisme

Pengobatan	Isi
Akut	Koreksi cepat dengan kalsium intravena (jika Ca <1,80 mmol/L) 2)
Terapi pemeliharaan	Kalsium oral + vitamin D aktif (alfakalsidol/kalsitriol) 1)
Kasus refrakter	Teriparatide (PTH 1-34) injeksi subkutan (1-2 kali sehari) 1)
Kasus yang lebih sulit diobati	Infus subkutan kontinu dengan pompa PTH (pengurangan dosis 62% dimungkinkan) 1)

Manajemen sistemik lainnya

• Pengendalian infeksi: Antibiotik profilaksis (amoksisilin), vaksin pneumokokus²⁾
• Hipotiroidisme: diobati dengan levotiroksin²⁾
• Defisiensi hormon pertumbuhan: Terapi GH umumnya tidak efektif pada pasien sindrom Sanjad-Sakati²⁾
• Konseling genetik: Pencegahan melalui diagnosis pembawa dan diagnosis genetik praimplantasi

Manajemen Oftalmologi

• Terapi khelasi EDTA untuk degenerasi kornea pita
• Operasi katarak yang menyertai mikrofthalmus mungkin sulit karena defek zonula Zinn dan dilatasi pupil yang buruk.
• Perawatan individual untuk strabismus, katarak, glaukoma, dan ablasi retina

Catatan tentang suplementasi kalsium

Suplementasi kalsium dan vitamin D dosis tinggi dapat menyebabkan hiperkalsiuria, nefrokalsinosis, dan batu ginjal. Terdapat laporan seorang anak perempuan berusia 11 tahun yang mengalami batu kalsium fosfat seperti karang akibat koreksi berlebihan hipokalsemia ⁴⁾. Pemantauan ultrasonografi ginjal secara teratur diperlukan.

Q Komplikasi apa yang harus diwaspadai dalam pengobatan hipokalsemia?

A

Suplementasi kalsium dan vitamin D dosis tinggi menyebabkan hiperkalsiuria, yang meningkatkan risiko nefrokalsinosis dan batu ginjal. Pemantauan ultrasonografi ginjal secara teratur diperlukan. Infus subkutan kontinu pompa PTH dapat mengurangi kebutuhan kalsium dan vitamin D, sehingga diharapkan dapat menurunkan risiko komplikasi ginjal.

6. Patofisiologi dan mekanisme penyakit yang terperinci

Gen TBCE terletak pada lengan panjang kromosom 1 pada posisi 1q42-43 dan mengkode protein chaperone spesifik tubulin E (TBCE). Protein TBCE membantu pelipatan α-tubulin dan pembentukan heterodimer α/β-tubulin.

Delesi 12 bp (c.155-166del12, ekson 3) adalah mutasi yang paling umum ⁶⁾, dan hilangnya fungsi TBCE menyebabkan kegagalan perakitan mikrotubulus ²⁾.

Pengaruh pada setiap organ

• Kelenjar paratiroid: TBCE dan mikrotubulus berperan penting dalam perkembangan kelenjar paratiroid, sehingga menyebabkan hipoparatiroidisme ²⁾
• Kelenjar tiroid: Mikrotubulus juga penting untuk morfogenesis epitel tiroid (Yap & Manley 2001), menyebabkan hipotiroidisme ²⁾
• Tulang dan tulang rawan: Juga memengaruhi pematangan kondrosit, menyebabkan gangguan pertumbuhan tulang panjang ²⁾
• Kelenjar hipofisis: Dilaporkan adanya hipoplasia hipofisis dan hipoplasia korpus kalosum, yang menjadi mekanisme defisiensi hormon hipofisis ²⁾
• Mata: Gangguan perkembangan akibat kegagalan perakitan mikrotubulus diduga menyebabkan kelainan oftalmologis termasuk mikrofthalmia

---

7. Penelitian terbaru dan prospek masa depan (laporan tahap penelitian)

Untuk pasien: Harap baca dengan saksama

Konten berikut ini masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi bagi para ahli mengenai perkembangan medis di masa depan.

Infus PTH Subkutan Kontinu

Bali & Al Khalifah (2024) melaporkan bahwa penggunaan infus PTH subkutan kontinu pada neonatus dengan sindrom Sanjad-Sakati yang mengalami hipokalsemia refrakter mengurangi kebutuhan kalsium dan vitamin D lebih dari 50% dan memfasilitasi pemulangan¹⁾. Namun, perlu diwaspadai hiperkalsemia iatrogenik.

Dalam uji coba acak silang oleh Winer dkk. (usia 7–20 tahun), infus dibandingkan injeksi menunjukkan pengurangan dosis PTH harian sebesar 62% (infus 0,32±0,04 mcg/kg/hari vs injeksi 0,85±0,11 mcg/kg/hari) dan fluktuasi kalsium serum dan urin yang lebih kecil¹⁾.

Linglart dkk. melakukan infus PTH subkutan kontinu pada 3 anak dengan hipoparatiroidisme berat, mempertahankan kalsium normal selama 3 tahun dengan dosis awal 1–2,6 mcg/kg/hari dan dosis pemeliharaan 0,1–0,5 mcg/kg/hari¹⁾.

rhPTH 1-84 (PTH panjang penuh)

rhPTH 1-84 telah disetujui FDA untuk hipoparatiroidisme kronis pada dewasa, dan hasil yang menjanjikan telah dilaporkan untuk penggunaan pada anak¹⁾. Namun, penggunaan kronis teriparatide pada anak belum disetujui²⁾.

Lainnya

• Pemberian kalium fosfat oral: Dilaporkan sebagai penanganan hipofosfatemia saat infeksi pada pasien sindrom Sanjad-Sakati ³⁾
• Diagnosis genetik praimplantasi: Kemungkinan deteksi karier dan pencegahan sedang diteliti ²⁾

---

8. Referensi

1. Bali I, Al Khalifah R. Recombinant PTH infusion in a child with Sanjad-Sakati syndrome refractory to conventional therapy. JCEM Case Rep. 2024;2:luae059.
2. Benchaib NE, Elouali A, Sara A, et al. Sanjad-Sakati syndrome revealed by hypocalcemic convulsions. Cureus. 2024;16(8):e66429.
3. Sabti MA, Shamsaldeen YA. Correcting hypophosphataemia in a paediatric patient with Sanjad-Sakati syndrome through a single oral dose of potassium phosphate intravenous solution. SAGE Open Med Case Rep. 2021;9:2050313X20988412.
4. Alomar MA, Alghafees MA, Seyam RM, et al. A staghorn calcium phosphate stone in a child with Sanjad-Sakati syndrome: an iatrogenic manifestation? Cureus. 2022;14(3):e23032.
5. Alghamdi S. Oral facial manifestations of Sanjad-Sakati syndrome: a literature review. Children (Basel). 2022;9(4):448.
6. Chouchene F, Ben Haj Khalifa A, Masmoudi F, et al. Dental management of a Tunisian child with Sanjad-Sakati syndrome. Case Rep Dent. 2022;2022:9585460.