A síndrome de Blau (BS) é uma doença autoinflamatória rara descrita pela primeira vez em 1985 por Edward Blau1). No mesmo ano, Douglas Jabs também relatou uma entidade clínica semelhante.
É causada por uma mutação de ganho de função no gene NOD2/CARD15 (cromossomo 16, 16q12.1–13) e segue um padrão de herança autossômica dominante1). Casos esporádicos (mutações de novo) são chamados de sarcoidose de início precoce (EOS). Atualmente, a síndrome de Blau familiar e a EOS esporádica são tratadas como a mesma doença1).
Caracteriza-se pela tríade de dermatite granulomatosa, poliartrite e uveíte bilateral, com início antes dos 10 anos de idade. É uma doença extremamente rara, com prevalência estimada em menos de 1 por milhão de pessoas, e pelo menos 200 casos foram relatados em todo o mundo1). Não há predileção por sexo e ocorre em todas as raças.
Ambos são dois fenótipos, familiar e esporádico, da mesma doença que compartilha mutações no gene NOD2 1). O caso com histórico familiar é chamado de síndrome de Blau, e o esporádico de EOS (ou síndrome de Jabs), mas atualmente são tratados de forma unificada.
Os sintomas da tríade geralmente aparecem com diferença de tempo e podem não ocorrer simultaneamente.
As lesões oculares são quase sempre bilaterais2). Em um estudo multicêntrico detalhado, 97% das uveítes iniciais eram bilaterais, sendo 51% pan-uveíte, 29% uveíte anterior e 20% mista2).
Achados do segmento anterior
Precipitados ceráticos em gordura de carneiro (KP): achado característico indicando inflamação granulomatosa.
Nódulos de Busacca: nódulos granulomatosos na superfície anterior da íris.
Degeneração corneana em faixa: surge como resultado de inflamação crônica.
Opacidades corneanas em forma de moeda: opacidades do estroma corneano.
Sinéquias posteriores, células na câmara anterior e flare: indicadores de atividade inflamatória.
Achados do segmento posterior
Coriorretinite multifocal: lesões múltiplas na coroide e retina.
Nódulos peripapilares: lesões granulomatosas ao redor do disco óptico.
Opacidades vítreas: achados de inflamação posterior.
Formação de bainhas vasculares retinianas: reflexo de vasculite periférica.
Edema e palidez do disco óptico: observados em casos graves.
A inflamação recorrente pode levar a catarata (55%), aumento da pressão intraocular (36%), degeneração corneana em faixa (23%), atrofia óptica (14%), edema macular (14%) e descolamento de retina (9%)3). Em um estudo de acompanhamento de 3 anos, em média 28% dos pacientes apresentaram acuidade visual de 20/50 ou pior, e 11% pioraram para 20/200 ou menos2).
A inflamação recorrente resulta em catarata em 55% dos casos e aumento da pressão intraocular em 36%3). Há casos que evoluem para atrofia óptica e descolamento de retina, sendo as lesões oculares a maior ameaça à qualidade de vida. A introdução precoce de agentes biológicos é considerada importante para a proteção da visão.
A proteína NOD2 é um receptor de reconhecimento de padrões intracelulares do sistema imune inato, expresso principalmente em células apresentadoras de antígenos, como monócitos, macrófagos e células de Paneth intestinais1). Normalmente, em resposta ao muramil dipeptídeo (MDP) derivado de bactérias, ativa o NF-κB, induzindo a transcrição de genes inflamatórios.
Na síndrome de Blau, mutações de ganho de função no domínio NACHT do NOD2 causam hiperativação do NF-κB mesmo na ausência de estímulos como bactérias, levando a inflamação granulomatosa sistêmica2). As mutações mais comuns são as mutações de sentido trocado no códon 334 (R334W, R334Q), que representam mais da metade das mutações identificadas2).
Zeng et al. (2023) revisaram as vasculites associadas a mutações no NOD2 nos últimos 40 anos e relataram 18 casos1). A maioria era de vasculite de médios a grandes vasos (aortite, semelhante à arterite de Takayasu).
Suspeita-se desta doença em crianças com 5 anos ou menos que apresentam a tríade de uveíte, artrite e dermatite. No entanto, como a tríade muitas vezes não aparece simultaneamente, mas sim com diferença de tempo, o diagnóstico pode ser difícil. É facilmente confundida com artrite idiopática juvenil, sendo que apenas 10-20% dos pacientes com artrite idiopática juvenil apresentam uveíte, e a uveíte associada à artrite idiopática juvenil é quase sempre anterior, o que ajuda na diferenciação1).
| Exame | Objetivo | Achado |
|---|---|---|
| Biópsia de pele ou sinovial | Auxílio diagnóstico definitivo | Granuloma não caseoso |
| Teste genético NOD2 (NGS) | Diagnóstico definitivo | Identificação de mutação de ganho de função |
| Exame oftalmológico (OCT/lâmpada de fenda) | Avaliação de lesão ocular | KP, nódulos da íris, lesões coroidais |
O diagnóstico é confirmado pela demonstração de granulomas não caseosos (biópsia de pele é recomendada por ser menos invasiva) e pelo teste genético para mutações no NOD2. Se uma nova mutação for encontrada, recomenda-se confirmar o aumento da atividade de NF-κB 2).
Exames necessários para o diagnóstico diferencial incluem hemograma completo, VHS, PCR, ECA sérica, ANA, ANCA, fator reumatoide, tipagem HLA e reação de Mantoux.
Artrite idiopática juvenil, sarcoidose (formas juvenil e adulta), artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, vasculite, tuberculose, doença de Lyme, sífilis, doença de Behçet.
A frequência de uveíte associada à artrite idiopática juvenil é de 10 a 20%, sendo a maioria apenas uveíte anterior 1). Na síndrome de Blau, a pan-uveíte bilateral (incluindo lesões posteriores e intermediárias) ocorre em 51% dos casos, e erupção cutânea (pápulas eritematosas escamosas) e camptodactilia são pistas importantes para o diagnóstico diferencial. O teste genético para NOD2 é útil para a confirmação.
Não existem diretrizes oficiais para o tratamento da síndrome de Blau. É necessário um manejo abrangente e multidisciplinar, com colaboração entre oftalmologia, reumatologia, dermatologia e pediatria.
Fase de exacerbação aguda
Terapia modificadora da doença e de manutenção
Terapia anti-TNF
Adalimumabe e Infliximabe: considerados eficazes tanto para sintomas articulares quanto oculares.
Em um estudo de coorte japonês, entre 26 pacientes tratados com terapia anti-TNF, apenas um caso de cegueira foi relatado (ocorrido antes da introdução do agente biológico)1).
Agentes Biológicos Alternativos
Inibidores de IL-1 (Anakinra e Canacinumabe): usados em casos refratários à terapia anti-TNF.
Inibidores de IL-6 (Tocilizumabe): mesma indicação.
Inibidores de JAK (Tofacitinibe e Baricitinibe): há relatos de eficácia em casos refratários a inibidores de TNF e tocilizumabe4).
Zhang et al. (2021) relataram que, em três pacientes pediátricos com síndrome de Blau refratários a esteroides, metotrexato e agentes biológicos, a administração de tofacitinibe (1,7–2,5 mg/dia) resultou em remissão clínica da poliartrite e melhora dos marcadores inflamatórios (VHS, PCR e citocinas) em todos os casos4). Não foram observados efeitos adversos.
Como tratamento local da uveíte, são utilizados colírios de esteroides e midriáticos. Em caso de complicações como catarata e glaucoma, pode ser necessária cirurgia.
A proteína NOD2 é uma proteína multidomínio composta por 1040 aminoácidos, constituída por três domínios: CARD (domínio de recrutamento de caspase), NACHT (domínio de ligação a nucleotídeos) e LRR (repetição rica em leucina) 1).
Normalmente, quando o NOD2 se liga ao muramil dipeptídeo (MDP), ativa o NF-κB através da quinase RIP (RICK) e do complexo IKK, produzindo citocinas inflamatórias como IL-1β, IL-6 e TNF-α. Na síndrome de Blau, mutações de ganho de função no domínio NACHT ativam constitutivamente essa via 1,2).
Em contraste com as mutações associadas à doença de Crohn (mutações de perda de função na região LRR), as mutações na síndrome de Blau são mutações de ganho de função concentradas no domínio NACHT1). Essa diferença gera padrões inflamatórios distintos entre as duas doenças.
Além disso, estudos recentes sugerem que células Th17 hiperativadas devido ao NOD2 disfuncional estão envolvidas no desenvolvimento da uveíte2). A via JAK-STAT também contribui para a patogênese por meio da produção de IFN-γ e IL-6, tornando-se alvo terapêutico dos inibidores de JAK4).
Quanto à vasculite (semelhante à aortite/arterite de Takayasu), 18 casos foram relatados nos últimos 40 anos, sendo a maioria arterite de vasos médios a grandes1). A vasculite frequentemente progride de forma assintomática, sendo facilmente negligenciada clinicamente.
Foi demonstrado que a ativação constitutiva da via JAK-STAT está envolvida na patogênese da síndrome de Blau/sarcoidose, e os inibidores de JAK (tofacitinibe, baricitinibe) têm atraído atenção 4).
O estudo de Brichova et al. (2024) com 7 pacientes de 3 famílias relatou casos graves em que a remissão foi mantida desde os 12 anos de idade após a introdução de baricitinibe 3). O mesmo estudo mostrou que o fenótipo da síndrome de Blau é muito variável, abrangendo um amplo espectro desde casos leves com apenas camptodactilia até casos graves com neurosarcoidose.
A disseminação do painel genético para doenças autoinflamatórias por sequenciamento de nova geração (NGS) está avançando o diagnóstico de casos não diagnosticados e leves 3). A interpretação de variantes de significado incerto (VUS) é um desafio futuro, e a combinação com análise funcional é considerada importante.
A neurosarcoidose associada à síndrome de Blau era raramente relatada no passado, mas relatos de casos recentes têm esclarecido seus diversos fenótipos (meningoencefalite, lesões da substância branca, hidrocefalia) 3).
