Hội chứng Blau (Blau syndrome; BS) là một bệnh tự viêm hiếm gặp được Edward Blau mô tả lần đầu vào năm 19851). Cùng năm, Douglas Jabs cũng báo cáo một đơn vị bệnh tương tự.
Nguyên nhân là do đột biến tăng chức năng (gain-of-function mutation) của gen NOD2/CARD15 (nhiễm sắc thể 16, 16q12.1–13), di truyền theo kiểu trội trên nhiễm sắc thể thường1). Các trường hợp lẻ tẻ (đột biến mới) còn được gọi là sarcoidosis khởi phát sớm (early-onset sarcoidosis; EOS). Hiện nay, hội chứng Blau gia đình và EOS lẻ tẻ được coi là cùng một bệnh1).
Bệnh đặc trưng bởi ba triệu chứng: viêm da u hạt, viêm đa khớp và viêm màng bồ đào hai mắt, khởi phát trước 10 tuổi. Đây là bệnh cực kỳ hiếm gặp với tỷ lệ mắc ước tính dưới 1/1.000.000 người, và có ít nhất 200 ca báo cáo trên toàn thế giới1). Bệnh không phân biệt giới tính và được báo cáo ở mọi chủng tộc.
Cả hai đều là hai kiểu hình gia đình và tản phát của cùng một bệnh có chung đột biến gen NOD2 1). Trường hợp có tiền sử gia đình được gọi là hội chứng Blau, trường hợp tản phát được gọi là EOS (hoặc hội chứng Jabs), nhưng hiện nay được xử lý thống nhất.
Các triệu chứng của bộ ba thường xuất hiện cách quãng thời gian, đôi khi không đồng thời.
Tổn thương mắt hầu như luôn là hai bên2). Trong một nghiên cứu đa quốc gia chi tiết, 97% viêm màng bồ đào khởi phát là hai bên, trong đó viêm màng bồ đào toàn bộ chiếm 51%, viêm màng bồ đào trước 29%, và thể hỗn hợp 20%2).
Dấu hiệu tiền phòng
Tủa dạng mỡ bò (KP): Dấu hiệu đặc trưng của viêm u hạt.
Nốt Busacca: Nốt u hạt ở mặt trước mống mắt.
Thoái hóa giác mạc dạng dải: Xuất hiện do viêm mạn tính.
Đục giác mạc dạng đồng xu: Đục ở nhu mô giác mạc.
Dính mống mắt sau – tế bào tiền phòng – flare: chỉ số hoạt động viêm.
Dấu hiệu hậu đoạn
Viêm hắc võng mạc đa ổ: tổn thương đa ổ ở hắc mạc và võng mạc.
Nốt quanh gai thị: tổn thương u hạt quanh gai thị.
Đục dịch kính: dấu hiệu viêm hậu đoạn.
Tạo bao mạch máu võng mạc: phản ánh viêm quanh mạch.
Phù gai thị – teo gai thị: gặp trong trường hợp nặng.
Viêm tái phát dẫn đến đục thủy tinh thể (55%), tăng nhãn áp (36%), thoái hóa dải băng giác mạc (23%), teo thị thần kinh (14%), phù hoàng điểm (14%), bong võng mạc (9%)3). Trong nghiên cứu theo dõi 3 năm, trung bình 28% bệnh nhân có thị lực dưới 20/50 và 11% giảm xuống dưới 20/2002).
Viêm tái phát gây ra đục thủy tinh thể ở 55% và tăng nhãn áp ở 36% trường hợp 3). Một số trường hợp có thể dẫn đến teo thị thần kinh hoặc bong võng mạc, và tổn thương mắt là mối đe dọa lớn nhất đối với chất lượng cuộc sống. Việc sử dụng sớm các thuốc sinh học được cho là quan trọng để bảo vệ thị lực.
Protein NOD2 là một thụ thể nhận dạng mẫu nội bào của hệ miễn dịch bẩm sinh, chủ yếu biểu hiện trên các tế bào trình diện kháng nguyên như bạch cầu đơn nhân, đại thực bào và tế bào Paneth ở ruột 1). Thông thường, nó đáp ứng với muramyl dipeptide (MDP) từ vi khuẩn để kích hoạt NF-κB và cảm ứng phiên mã các gen viêm.
Trong hội chứng Blau, đột biến tăng chức năng ở vùng NACHT của NOD2 dẫn đến kích hoạt quá mức NF-κB ngay cả khi không có tác nhân kích thích như vi khuẩn, gây ra viêm u hạt toàn thân 2). Đột biến phổ biến nhất là đột biến sai nghĩa ở codon 334 (R334W, R334Q), chiếm hơn một nửa số đột biến được xác định 2).
Zeng và cộng sự (2023) đã tổng kết các trường hợp viêm mạch liên quan đến đột biến NOD2 trong 40 năm qua, cho thấy 18 trường hợp đã được báo cáo 1). Phần lớn là viêm mạch vừa đến lớn (viêm động mạch chủ/giống viêm động mạch Takayasu).
Nghi ngờ bệnh này ở trẻ dưới 5 tuổi khi có tam chứng viêm màng bồ đào, viêm khớp và viêm da. Tuy nhiên, chẩn đoán có thể khó khăn vì tam chứng thường không xuất hiện đồng thời mà có độ trễ về thời gian. Dễ bị chẩn đoán nhầm với viêm khớp tự phát thiếu niên; điểm phân biệt là chỉ 10–20% bệnh nhân viêm khớp tự phát thiếu niên có viêm màng bồ đào, và hầu hết viêm màng bồ đào liên quan đến viêm khớp tự phát thiếu niên là viêm màng bồ đào trước 1).
| Xét nghiệm | Mục đích | Kết quả |
|---|---|---|
| Sinh thiết da hoặc màng hoạt dịch | Hỗ trợ chẩn đoán xác định | U hạt không hoại tử bã đậu |
| Xét nghiệm gen NOD2 (NGS) | Chẩn đoán xác định | Xác định đột biến tăng chức năng |
| Khám mắt (OCT, đèn khe) | Đánh giá tổn thương mắt | KP, nốt mống mắt, tổn thương hắc mạc |
Chẩn đoán xác định dựa trên bằng chứng u hạt không hoại tử (sinh thiết da ít xâm lấn và được khuyến cáo) và xét nghiệm di truyền tìm đột biến NOD2. Nếu phát hiện đột biến mới, nên xác nhận sự gia tăng hoạt động NF-κB 2).
Các xét nghiệm cần thiết để chẩn đoán phân biệt bao gồm: CBC, ESR, CRP, ACE huyết thanh, ANA, ANCA, yếu tố thấp, định type HLA, phản ứng tuberculin, v.v.
Viêm khớp tự phát thiếu niên, sarcoidosis (thể thiếu niên và người lớn), viêm khớp dạng thấp, lupus ban đỏ hệ thống, viêm mạch, lao, bệnh Lyme, giang mai, bệnh Behçet.
Tần suất viêm màng bồ đào liên quan đến viêm khớp tự phát thiếu niên là 10–20%, hầu hết chỉ là viêm màng bồ đào trước 1). Trong hội chứng Blau, viêm màng bồ đào toàn bộ hai mắt (bao gồm tổn thương sau và trung gian) chiếm 51%, phát ban (sẩn hồng ban có vảy) và ngón tay co quắp cũng là dấu hiệu quan trọng để chẩn đoán phân biệt. Xét nghiệm gen NOD2 hữu ích để xác định.
Không có hướng dẫn chính thức về điều trị hội chứng Blau. Cần quản lý toàn diện đa chuyên khoa, với sự phối hợp giữa khoa Mắt, khoa Thấp khớp, khoa Da liễu và khoa Nhi.
Giai đoạn cấp tính
Điều trị duy trì và điều chỉnh bệnh
Liệu pháp kháng TNF
Adalimumab và Infliximab: Được cho là có hiệu quả đối với cả triệu chứng khớp và mắt.
Trong một nghiên cứu thuần tập tại Nhật Bản, trong số 26 bệnh nhân sử dụng liệu pháp kháng TNF, chỉ có 1 trường hợp mù lòa (xảy ra trước khi bắt đầu điều trị sinh học)1).
Thuốc sinh học thay thế
Thuốc ức chế IL-1 (Anakinra, Canakinumab): Được sử dụng cho các trường hợp kháng trị liệu kháng TNF.
Thuốc ức chế IL-6 (Tocilizumab): Tương tự như trên.
Thuốc ức chế JAK (Tofacitinib, Baricitinib): Đã có báo cáo về hiệu quả ở các bệnh nhân kháng thuốc ức chế TNF và tocilizumab4).
Zhang và cộng sự (2021) báo cáo rằng đã điều trị cho 3 bệnh nhân mắc hội chứng Blau ở trẻ em kháng với steroid, methotrexate và thuốc sinh học bằng tofacitinib (1,7–2,5 mg/ngày), và tất cả đều đạt được thuyên giảm lâm sàng viêm đa khớp và cải thiện các dấu hiệu viêm (ESR, CRP, cytokine)4). Không quan sát thấy tác dụng phụ nào.
Điều trị tại chỗ viêm màng bồ đào bao gồm thuốc nhỏ mắt steroid và thuốc giãn đồng tử. Có thể cần phẫu thuật đối với các biến chứng như đục thủy tinh thể và tăng nhãn áp.
Protein NOD2 là protein đa miền gồm 1040 axit amin, bao gồm ba miền: CARD (miền tuyển dụng caspase), NACHT (miền liên kết nucleotide) và LRR (lặp giàu leucine) 1).
Thông thường, khi NOD2 liên kết với muramyl dipeptide (MDP), nó kích hoạt NF-κB thông qua RIP kinase (RICK) và phức hợp IKK, sản xuất các cytokine viêm như IL-1β, IL-6 và TNF-α. Trong hội chứng Blau, các đột biến tăng chức năng ở miền NACHT kích hoạt liên tục con đường này 1,2).
Trái ngược với các đột biến liên quan đến bệnh Crohn (đột biến mất chức năng ở vùng LRR), các đột biến trong hội chứng Blau là đột biến tăng chức năng tập trung ở vùng NACHT1). Sự khác biệt này tạo ra các kiểu viêm khác nhau giữa hai bệnh.
Các nghiên cứu gần đây cho thấy tế bào Th17 hoạt hóa quá mức do NOD2 rối loạn chức năng có liên quan đến sự phát triển của viêm màng bồ đào2). Con đường JAK-STAT cũng góp phần vào cơ chế bệnh sinh thông qua sản xuất IFN-γ và IL-6, đây là mục tiêu điều trị của thuốc ức chế JAK4).
Về viêm mạch (viêm động mạch chủ/viêm động mạch Takayasu), đã có 18 báo cáo trong 40 năm qua, phần lớn là viêm động mạch cỡ vừa đến lớn1). Viêm mạch thường tiến triển không triệu chứng và dễ bị bỏ sót trên lâm sàng.
Sự hoạt hóa liên tục của con đường JAK-STAT được chứng minh có liên quan đến cơ chế bệnh sinh của hội chứng Blau/sarcoidosis, và các thuốc ức chế JAK (tofacitinib, baricitinib) đang được quan tâm 4).
Nghiên cứu của Brichova và cộng sự (2024) trên 7 bệnh nhân từ 3 gia đình đã báo cáo các trường hợp nặng được duy trì thuyên giảm từ 12 tuổi sau khi bắt đầu baricitinib 3). Nghiên cứu này cho thấy kiểu hình của hội chứng Blau rất đa dạng, từ các trường hợp nhẹ chỉ biểu hiện ngón tay co quắp (camptodactyly) đến các trường hợp nặng có kèm sarcoidosis thần kinh.
Việc phổ biến xét nghiệm bảng gen bệnh tự viêm bằng giải trình tự thế hệ mới (NGS) đã thúc đẩy chẩn đoán các trường hợp chưa được chẩn đoán hoặc nhẹ 3). Việc giải thích các biến thể có ý nghĩa không rõ (VUS) là thách thức trong tương lai, và sự kết hợp với phân tích chức năng được coi là quan trọng.
Sarcoidosis thần kinh kèm theo hội chứng Blau trước đây chỉ có các báo cáo hiếm gặp, nhưng các báo cáo ca bệnh gần đây đã làm rõ các kiểu hình đa dạng của nó (viêm màng não-não, tổn thương chất trắng, não úng thủy) 3).
