ادم ماکولار یووئیتی (uveitic macular edema; UME) وضعیتی است که در آن مایع در ماکولا به دنبال یووئیت تجمع مییابد. یووئیت تا ۱۵٪ از کل علل نابینایی در کشورهای توسعهیافته را تشکیل میدهد 2). شایعترین عارضه آن UME است که در حدود یک سوم بیماران مبتلا به یووئیت باعث اختلال بینایی میشود 2).
حدود ۸.۳٪ از بیماران مبتلا به یووئیت غیرعفونی دچار UME میشوند 1). ادم ماکولار کیستیک (CMO) در ۱۰ تا ۷۰٪ از بیماران یووئیتی دیده میشود: در یووئیت قدامی ۵.۱٪ و در یووئیت میانی ۴۰.۷٪ گزارش شده است 5). سارکوئیدوز، یووئیت میانی و بیماری بهجت از انواعی هستند که UME در آنها شایعتر است.
ادم ماکولار کیستیک به تجمع مایع بافتی در فضاهای بین سلولهای عصبی شبکیه ماکولا گفته میشود که منجر به ادم کیستیک در ماکولا میگردد. در یووئیت، ادم ماکولار کیستیک از طریق شکست سد خونی-شبکیه (BRB) ایجاد میشود و تغییرات کیستیک در لایه شبکهای خارجی و لایه دانهای داخلی مشخصه آن است. دیواره کیستها توسط سلولهای مولر و رشتههای آکسونی تشکیل میشود. ادم ماکولار کیستیک پس از جراحی آب مروارید یا ویترکتومی سندرم ایروین-گاس نامیده میشود و از UME متمایز است 7).
ادم ممکن است حتی پس از کنترل التهاب نیز ادامه یابد، بنابراین مداخله هم برای التهاب و هم برای ادم ضروری است 2). اگر یووئیت عفونی زمینهای وجود داشته باشد، ابتدا درمان علیه پاتوژن عامل اولویت دارد. دستورالعملهای بالینی یووئیت، ادم ماکولار کیستیک را به عنوان یک عارضه جدی یووئیت فعال در نظر گرفته و مداخله زودهنگام را توصیه میکنند 7).
ادم ماکولا ممکن است پس از فروکش التهاب نیز ادامه یابد. بنابراین ممکن است نیاز به درمان اضافی برای خود ادم باشد. برای جزئیات به بخش «روشهای درمان استاندارد» مراجعه کنید.
علامت ذهنی اصلی UME کاهش دید مرکزی است.
در یووئیت، کاهش بینایی میتواند ناشی از نفوذ سلولی به اتاق قدامی یا زجاجیه، کدورت قرنیه، یا آب مروارید ثانویه نیز باشد. اگر کاهش بینایی بیش از آنچه از این یافتهها انتظار میرود باشد، باید به ادم ماکولای کیستیک مشکوک شد. کاهش بینایی اغلب متوسط تا شدید است و ارزیابی دقیق ماکولا ضروری است.
یافتههای بالینی UME بسته به نوع یووئیت زمینهای و فعالیت التهاب متفاوت است.
علت اصلی UME التهاب داخل چشمی است و علتشناسی آن متنوع میباشد.
غیرعفونی
بیماری بهجت: همراه با حملات التهابی چشمی مستعد ایجاد UME است.
بیماری فوگت-کویاناگی-هارادا: در مراحل اولیه همراه با جداشدگی سروز شبکیه.
سارکوئیدوز: همراه با فلبیت شبکیه و گرانولوم کوروئید.
آرتریت ایدیوپاتیک جوانان: از طریق ایریدوسیکلیت مزمن به UME منجر میشود.
عفونی
ویروس هرپس: UME همراه با نکروز حاد شبکیه.
سل: از طریق توبرکولوم کوروئید یا واسکولیت باعث ادم میشود.
توکسوپلاسما: گسترش به ناحیه ماکولا از طریق رتینوکوروئیدیت.
سیفلیس: همراه با یووئیت خلفی و UME.
عوامل خطر UME شامل موارد زیر است.
برای تشخیص ادم ماکولار یووئیتی، توموگرافی انسجام نوری (OCT) مهمترین آزمایش است. تشخیص با ترکیب معاینه دقیق فوندوس با استفاده از لنز جلویی و لامپ شکافی، OCT و آنژیوگرافی فلورسئین انجام میشود.
بیماریهایی که باید افتراق داده شوند عبارتند از: ادم ماکولا دیابتی، ادم ماکولا ناشی از انسداد ورید شبکیه، دژنراسیون ماکولا وابسته به سن، و ادم ماکولا کششی ناشی از اپیرتینال ممبران. ادم ماکولا پس از جراحی آب مروارید (سندرم Irvine-Gass) نیز در تشخیص افتراقی مطرح است.
در طول پیگیری UME، ارزیابی ماکولا با OCT ضروری است. پزشک معالج بر اساس فعالیت التهابی و مرحله درمان تصمیم میگیرد، اما در طول درمان معمولاً هر ۱ تا ۳ ماه یکبار معاینه انجام میشود.
درمان UME پیچیده است و بهترین روش برای هر بیمار متفاوت است1). در یووئیت عفونی، درمان علت زمینهای اولویت دارد و در یووئیت غیرعفونی، درمان با استروئیدها انجام میشود. در رهنمودهای بالینی یووئیت، برای ادم ماکولا سیستوئید پایدار، تزریق استروئید زیر تانون توصیه میشود و در موارد مقاوم به استروئید، ویترکتومی به عنوان یک گزینه مطرح است7).
این اولین روش موضعی برای کنترل التهاب مزمن بخش خلفی است و برای ادم ماکولا، واسکولیت شبکیه و کدورت زجاجیه مناسب است.
ادم ماکولای یووئیتی ممکن است عود کند، بنابراین ممکن است به تزریقهای متعدد نیاز باشد. در صورت تزریق مکرر، توصیه میشود حداقل دو ماه فاصله رعایت شود. با این حال، قبل از هر تزریق باید فشار چشم اندازهگیری شود و از عدم افزایش فشار و آب مروارید اطمینان حاصل شود. در صورت مشکل افزایش فشار، باید به روشهای درمانی دیگر مانند تزریق داخل زجاجیهای تغییر روش داد.
تزریق داخل زجاجیهای غلظت بالایی از دارو را فراهم میکند، اما خطر عفونت داخل چشمی و افزایش فشار چشم وجود دارد.
| دارو | مدت اثر | ویژگیها |
|---|---|---|
| تریامسینولون (۴ میلیگرم) | حدود ۳ ماه | پرکاربرد. نیاز به تزریق مکرر |
| Ozurdex (ایمپلنت دگزامتازون ۰.۷ میلیگرم) | حدود ۴ تا ۶ ماه | رهایش آهسته. اثربخشی در ادم ماکولای یووئیتی تأیید شده |
| Iluvien (فلوئوسینولون ۰.۱۹ میلیگرم) | حدود ۳۶ ماه | اثر طولانیمدت. خطر بالای آب مروارید و گلوکوم |
| Retisert (فلووسینولون 0.59 میلیگرم) | حدود 30 ماه | اثر طولانی مدت. نرخ جراحی گلوکوم 40% |
تزریق داخل زجاجیهای تریامسینولون استوناید: تجویز 4 میلیگرم باعث بهبود بینایی در حدود 50% از بیماران میشود1). پیشرفت آب مروارید با تعداد تزریق مرتبط است و پس از 4 تا 5 تزریق تقریباً قطعی رخ میدهد. افزایش فشار چشم در 20 تا 45% موارد مشاهده میشود، اما در بیشتر موارد با قطرههای چشمی قابل کنترل است1).
ایمپلنت داخل زجاجیهای دگزامتازون (Ozurdex): یک ایمپلنت پلیمری با رهش تدریجی 0.7 میلیگرم دگزامتازون است. در مطالعه HURON (فاز III)، در هفته 26، 42% از گروه Ozurdex 0.7 میلیگرم به نمره صفر کدورت زجاجیه دست یافتند (در گروه دارونما 12%، p<0.001)9). در هفته 8، کاهش معنیدار ضخامت شبکیه ناحیه مرکزی و بهبود کدورت زجاجیه تأیید شد9).
در مرور سیستماتیک و متاآنالیز Fan و همکاران (2023)، پس از یک بار ایمپلنت DEX، BCVA در 1 ماه 0.15- logMAR، در 3 ماه 0.22- logMAR و در 6 ماه 0.24- logMAR بهبود یافت3). ضخامت مرکزی ماکولا (CMT) در 1 ماه 179.77- میکرومتر، در 3 ماه 179.13- میکرومتر و در 6 ماه 140.25- میکرومتر کاهش یافت.
میزان بروز افزایش فشار چشم (IOP>21 mmHg) پس از ایمپلنت DEX 13.6% و تشکیل آب مروارید 5.4% بود که هر دو با قطرههای چشمی قابل کنترل بودند3).
در مطالعه POINT، تریامسینولون اطراف چشم (PTA)، تریامسینولون داخل زجاجیه (ITA) و ایمپلنت DEX داخل زجاجیه (IDI) مستقیماً مقایسه شدند و درصد کاهش ضخامت شبکیه ناحیه مرکزی به ترتیب 23%، 39% و 46% بود1). تجویز داخل زجاجیه بهتر از تجویز اطراف چشم بود، اما خطر افزایش فشار چشم نیز در گروه داخل زجاجیه بیشتر بود.
ایمپلنت داخل زجاجیهای فلووسینولون استوناید: شامل Iluvien (0.19 میلیگرم، ماندگاری 36 ماه) و Retisert (0.59 میلیگرم، ماندگاری 30 ماه) است. اثر طولانی مدت دارند، اما در چشمهای دارای عدسی طبیعی، جراحی آب مروارید در 73.8% (Iluvien) تا بیش از 90% (Retisert) موارد ضروری است و جراحی گلوکوم نیز به ترتیب در 11.9% و 40% موارد لازم شد1).
سوسپانسیون تزریقی تریامسینولون استوناید در فضای فوقکوروئید (Xipere; SCS-TA) اولین داروی تأیید شده برای درمان UME و همچنین اولین فرآورده تأیید شده برای تجویز در فضای فوقکوروئید است2).
فضای بالقوهای به نام فضای فوقمشیمیهای (SCS) بین مشیمیه و صلبیه قرار دارد و دارو بهطور انتخابی در بخش خلفی چشم توزیع میشود 2). در مطالعات حیوانی، تجویز فوقمشیمیهای منجر به مواجهه دارویی ۱۲ برابر بیشتر در بخش خلفی چشم در مقایسه با تزریق داخل زجاجیهای و کاهش ۹۶٪ مواجهه در بخش قدامی شد 2). این ویژگی خطر آب مروارید و افزایش فشار چشم را کاهش میدهد.
در مطالعه PEACHTREE (فاز III)، ۴۶.۹٪ از بیماران دریافتکننده SCS-TA با دوز ۴ میلیگرم در هفته ۲۴ به بهبود ۱۵ حرف یا بیشتر در بهترین حدت بینایی اصلاحشده (BCVA) دست یافتند (در گروه شم ۱۵.۶٪، p<0.001) 2). کاهش ضخامت ماکولای مرکزی به طور متوسط ۱۵۲.۶ میکرومتر در مقابل ۱۷.۹ میکرومتر (p<0.001) بود و تفاوت معنیدار از هفته ۴ مشاهده شد.
در مطالعه توسعهیافته MAGNOLIA، ۵۰٪ از گروه SCS-TA تا ۹ ماه پس از دومین تزریق نیازی به درمان نجات نداشتند 2). در طول ۴۸ هفته، میانه زمان تا درمان نجات در گروه SCS-TA 257 روز و در گروه شم ۵۵.۵ روز بود.
اثربخشی SCS-TA بدون توجه به استفاده همزمان از استروئیدهای سیستمیک، موقعیت آناتومیک یووئیت، یا مدت بیماری نشان داده شده است 2). بروز افزایش فشار چشم مرتبط با استروئید در بیمارانی که نیاز به درمان نجات نداشتند ۱۰.۸٪ بود که کمتر از ۲۱.۷٪ در گروه شم دریافتکننده درمان نجات بود 2).
مهارکنندههای VEGF به صورت آف-لیبل برای UME استفاده میشوند1). در صورت وجود نئوواسکولاریزاسیون مشیمیه، این داروها خط اول درمان هستند. در بیمارانی که به استروئیدها پاسخ نمیدهند یا دچار افزایش فشار چشم (استروئید-رسپاندر) میشوند، گزینه مناسبی هستند. با این حال، رژیم دوز مشخصی برای UME تعیین نشده است1).
ویترکتومی در موارد مقاوم به درمان دارویی یا ادم ماکولار کیستیک مقاوم به استروئید اندیکاسیون دارد7). ویترکتومی همراه با برداشتن غشای محدود کننده داخلی یا همراه با سیستوتومی برای ادم ماکولار کیستیک پایدار انجام میشود. غشای اپیرتینال، سوراخ ماکولا و خونریزی زجاجیه نیز اندیکاسیون جراحی هستند. بهتر است جراحی در زمانی انجام شود که التهاب فروکش کرده باشد و تجویز استروئید قبل و بعد از عمل در نظر گرفته شود.
پس از جراحی ممکن است التهاب تشدید شود، بنابراین باید خطرات و مزایا به دقت ارزیابی شوند1). پس از ویترکتومی، نیمهعرض تریامسینولون از ۱۸.۶ روز به ۳.۲ روز کاهش مییابد، بنابراین استفاده از داروهای طولانیاثر توصیه میشود1).
ابتدا با قطرههای کاهنده فشار سعی در کنترل میشود. در بسیاری از موارد با قطره قابل کنترل است. در صورت عدم کفایت قطره و داروهای خوراکی، جراحی گلوکوم مانند ترابکولوتومی در نظر گرفته میشود. ترابکولوتومی به ویژه برای گلوکوم استروئیدی مؤثر است.
در بروز UME، اختلال در سد خونی-شبکیه داخلی و خارجی (BRB) نقش اصلی را ایفا میکند.
در حالت طبیعی، سد خونی-شبکیه توسط اتصالات محکم سلولهای اندوتلیال عروق شبکیه (داخلی) و سلولهای اپیتلیال رنگدانهدار شبکیه (خارجی) حفظ میشود. در یووئیت، سیتوکینهای التهابی (TNF-α، IL-1β، IL-6) بیان پروتئینهای اتصال محکم (ZO-1، اکلودین، کلودین) را کاهش داده و نفوذپذیری عروق افزایش مییابد5). VEGF نیز نفوذپذیری عروق و تشکیل عروق جدید را افزایش میدهد2). تجمع مایع عمدتاً در لایه هستهای داخلی و لایه الیاف هنله رخ میدهد و به صورت تغییرات کیستیک در لایه شبکهای خارجی و لایه دانهای داخلی مشاهده میشود.
در التهاب ناشی از یووئیت، زنجیره زیر رخ میدهد:
کشش غشای زجاجیه خلفی بر روی ماکولا نیز میتواند یکی از علل بروز ادم ماکولار یووئیتی باشد. در اپیرتینال ممبران و سندرم کشش زجاجیه-ماکولا، کشش زجاجیه میتواند باعث ادم ماکولا شود. کدورت و فیبروز زجاجیه همراه با یووئیت مستعد ایجاد کشش بر روی ماکولا است.
تریامسینولون استونید به گیرنده گلوکوکورتیکوئید داخل سلولی متصل شده و تولید لیپوکورتین را افزایش میدهد و در نتیجه آزادسازی آراشیدونیک اسید ضدالتهابی را مهار میکند2). با مهار نفوذ و فعالسازی سلولهای ایمنی و کاهش بیان VEGF، نفوذپذیری عروق را بهبود بخشیده و ادم را کاهش میدهد2). در صورت پاسخ به درمان و کاهش ادم، بهبود بینایی انتظار میرود، اما در یووئیت مزمن، عود یا تداوم ادم ممکن است پیشآگهی بینایی را بدتر کند.
در مطالعهای توسط Muya و همکاران بر روی خرگوشها، SCS-TA در مقایسه با فرمولاسیون تریامسینولون برای تزریق داخل زجاجیهای، نیروی لغزش کمتری در هنگام تزریق و تنوع کمتری داشت 2). این امر تحویل ایمن دارو به فضای فوقکوروئید را تسهیل میکند. پس از تزریق فوقکوروئید، غلظت بالای دارو در بخش خلفی چشم به مدت دو ماه اول حفظ شد و در ماه سوم به سطح معادل تزریق داخل زجاجیهای رسید.
در مطالعهای توسط Mackensen و همکاران، در گروه دریافتکننده اینترفرون بتا (44 میلیگرم زیرجلدی سه بار در هفته)، ضخامت ماکولا به طور متوسط 206 میکرومتر کاهش یافت، در حالی که در گروه متوترکسات (20 میلیگرم زیرجلدی هفتهای یک بار) 47 میکرومتر افزایش یافت (p<0.0001) 1). برای اینترفرون آلفا 2a، نرخ پاسخ بیش از 80% در موارد ادم ماکولار یووئیتی مقاوم از جمله بیماری بهجت گزارش شده است.
در یک مطالعه آیندهنگر توسط Taylor و همکاران بر روی 15 بیمار، تزریق 400 میکروگرم متوترکسات داخل زجاجیهای ضخامت ماکولا را از میانگین 425 میکرومتر به 275 میکرومتر کاهش داد 1). یک سوم بیماران با میانه 4 ماه عود کردند، اما تزریق مجدد اثری مشابه تزریق اول داشت.
گزارش شده است که اکترئوتید (100 میکروگرم زیرجلدی سه بار در روز، یا فرم طولانیاثر 20 میلیگرم عضلانی ماهانه) در 7 چشم از 9 چشم مبتلا به ادم ماکولار یووئیتی مزمن مقاوم به درمانهای قبلی، ادم را برطرف کرده است 6). توسعه فرمولاسیونهای تزریق داخل چشمی نیز در حال انجام است.
سیرولیموس داخل زجاجیهای (مهارکننده mTOR) در مطالعه SAVE-2 به تفاوت آماری معنیدار در کاهش ادم ماکولار یووئیتی دست نیافت، اما در برخی بیماران بهبود قابل توجهی مشاهده شد 1). انتخاب مناسب بیماران چالش آینده است.
فاریسیماب (مهارکننده دوگانه VEGF-A/Ang-2) هر دو VEGF و آنژیوپوئیتین-2 را هدف قرار میدهد و انتظار میرود اثر همافزایی در تثبیت عروق شبکیه و مهار نفوذپذیری داشته باشد. پس از تأیید برای ادم ماکولار دیابتی و AMD از نوع اگزوداتیو، کاربرد آن در ادم ماکولار یووئیتی در مرحله تحقیقاتی است. این دارو به عنوان یک رویکرد درمانی جدید با بهرهگیری از اثرات چندگانه داروهای ضد VEGF مورد توجه است.
SCS-TA (Xipere) در سال 2021 در ایالات متحده تأیید شد، اما تا مارس 2026 در ژاپن تأیید نشده است. برای امکان استفاده در داخل کشور، باید تحولات نظارتی آینده را بررسی کرد.
