渦狀角膜（cornea verticillata）
頻率：出現在50%～80%的患者中
發病年齡：從6歲左右開始出現
部位：角膜上皮基底膜層
表現：灰白色淡色素沉著呈漩渦狀擴散至整個角膜
攜帶者：女性雜合子攜帶者也常見
ファブリー病
Fabry Disease
1. 什麼是法布瑞氏症？
Section titled “1. 什麼是法布瑞氏症？”法布瑞氏症是一種遺傳性代謝疾病，由於溶酶體水解酶α-半乳糖苷酶A（α-Gal A）缺乏，導致包括三己糖酰基鞘脂醇（Gb3）在內的鞘糖脂在全身細胞中蓄積。
由GLA基因（Xq22.1）突變引起X連鎖隱性遺傳。1898年由Anderson和Fabry分別報導2)。患病率估計約為1/10,000，但新生兒篩檢報告更高頻率（1:3,000至1:7,800）3)。
臨床表現大致分為經典型和遲發型（非經典型）。經典型中α-Gal A活性幾乎消失，從幼兒期開始出現多器官損害。遲發型中殘留酶活性，可能在成年期表現為心臟或腎臟的單器官受累1, 2)。
| 病型 | 發病時期 | 主要受影響器官 |
|---|---|---|
| 經典型 | 嬰幼兒至學齡期 | 多器官（全身） |
| 晚發型 | 成年期 | 心臟和腎臟 |
Q
法布瑞氏症會遺傳嗎？
A
是的，這是一種X染色體隱性遺傳疾病。男性患者的全部女兒皆為帶因者，兒子則不會遺傳。女性帶因者因X染色體不活化模式不同，可能從無症狀到重症表現各異。如果您的家人患有此病，建議進行遺傳諮詢。
2. 主要症狀與臨床發現
Section titled “2. 主要症狀與臨床發現”
Yasuhito Ikegawa, Atsushi Shiraishi, Yasuhito Hayashi, Akiyoshi Ogimoto, et al. In Vivo Confocal Microscopic Observations of Vortex Keratopathy in Patients with Amiodarone-Induced Keratopathy and Fabry Disease 2018 Mar 21 J Ophthalmol. 2018 Mar 21; 2018:5315137 Figure 4. PMCID: PMC5884153. License: CC BY.
三名法布瑞氏症患者的裂隙燈生物顯微鏡檢查結果。(a) 32歲母親的結果。(b) 8歲女兒的結果。(c) 4歲女兒的結果。
角膜渦狀混濁導致的視力下降很少見。多數情況下，眼部症狀的主觀主訴很少。
全身症狀包括四肢末端的灼痛（肢端感覺異常）是最早的症狀。出汗減少（低汗症）和胃腸道症狀也在兒童期出現。
法布瑞氏白內障
血管系統變化
結膜血管：可見迂曲和擴張
視網膜血管：特徵性雙眼主幹靜脈迂曲
微動脈瘤：可見於結膜和視網膜
遲發型或心臟局限型可能缺乏典型的角膜和皮膚表現。據報導，一例攜帶W162C突變的心臟型法布里病患者，眼科評估未發現角膜渦狀混濁或血管角化瘤1)。
Q
角膜的漩渦狀圖案會影響視力嗎？
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”法布瑞氏症是由GLA基因突變引起的。已報告超過1000種突變，突變類型不同，臨床表現差異很大2)。
由於是X連鎖隱性遺傳病，男性（半合子）症狀往往較重。女性攜帶者（雜合子）因X染色體不活化偏斜，也可表現出從無症狀到接近經典型的嚴重症狀等多種臨床表現1)。約1%的女性攜帶者會出現症狀，角膜混濁對男女篩查均有幫助。
主要風險因素是法布瑞氏症的家族史。對於原因不明的肢端疼痛、年輕型中風、原因不明的心肌肥厚或原因不明的腎臟損害患者，需將本病納入鑑別診斷2, 4)。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”裂隙燈顯微鏡檢查最為重要。渦狀角膜是特徵性發現，為懷疑本病的契機。也需確認有無白內障（後囊下車軸狀混濁）。非典型病例可能缺乏眼科表現1)，因此不能因無表現而排除本病。
| 檢查項目 | 診斷意義 |
|---|---|
| α-Gal A活性 | 男性確定 |
| Lyso-Gb3 | 生物標記 |
| GLA基因分析 | 突變鑑定 |
男性可透過測量α-Gal A酶活性進行確診。女性攜帶者因X染色體去活化的影響，酶活性可能顯示正常範圍，因此需要進行基因分析2)。血漿Lyso-Gb3是一種診斷靈敏度高的生物標記，對女性篩檢也有用4)。
渦狀角膜最重要的鑑別診斷是**胺碘酮（抗心律不整藥）**引起的藥物性角膜沉積症。服用胺碘酮產生的混濁與法布瑞氏症的渦狀角膜極為相似。確認用藥史是鑑別的關鍵。
此外，還需要與氯喹、吲哚美辛等藥物引起的角膜沉積，以及其他導致角膜渦狀混濁的疾病進行鑑別。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”酵素替代療法（ERT）
Section titled “酵素替代療法（ERT）”法布瑞氏症的根本治療是酵素替代療法（ERT）。每兩週靜脈滴注阿加糖酶α（Replagal®）或阿加糖酶β（Fabrazyme®）。ERT有望減輕肢端疼痛、延緩腎功能下降、抑制心臟肥大的進展。早期開始治療對於抑制器官損傷的進展至關重要。
分子伴侶療法
Section titled “分子伴侶療法”米加司他（Galafold®）是一種口服藥物，適用於具有可治療突變的患者。它能穩定變性的α-Gal A蛋白質的立體結構，促進其運送到溶酶體。
渦狀角膜病變無需特殊治療。如果白內障進展並影響視功能，則可考慮白內障手術。
Q
治療能改善角膜症狀嗎？
A
酵素替代療法（ERT）可抑制腎臟、心臟和神經症狀的進展，但通常無法改善角膜的漩渦狀沉積。然而，由於角膜表現對視力影響不大，因此無需積極治療。如果白內障影響視力，則進行手術。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”法布瑞氏症中，GLA基因突變導致α-半乳糖苷酶A活性降低或喪失。結果，該酶本應分解的Gb3及其去醯基形式Lyso-Gb3在溶酶體中積累。積累的Gb3引起細胞功能障礙、發炎級聯反應激活和氧化壓力，導致進行性多器官損傷。
角膜中的積累機制
Section titled “角膜中的積累機制”在角膜中，Gb3積聚在角膜緣的基底幹細胞中。這些細胞在離心遷移過程中形成漩渦狀沉積模式（角膜渦狀混濁）。沉積發生在角膜上皮基底膜水平。
水晶體中的積累
Section titled “水晶體中的積累”在晶狀體中，Gb3積聚在上皮細胞和皮質纖維中，導致後囊下出現車軸狀混濁。此發現稱為法布瑞氏白內障。
血管中的積聚
Section titled “血管中的積聚”血管內皮細胞和平滑肌細胞中的Gb3積聚導致結膜和視網膜血管迂曲擴張。在視網膜中，表現為雙眼主幹靜脈迂曲。全身性方面，腎絲球足細胞和心肌細胞中的積聚導致腎損傷和心臟肥大。
7. 最新研究與未來展望
Section titled “7. 最新研究與未來展望”除了傳統的ERT，法布瑞氏症的多種新型治療方法正在研究中。
基因治療通過腺相關病毒（AAV）載體導入GLA基因，產生內源性α-Gal A，有望成為一種根治性治療方法。
**基質合成抑制療法（SRT）**是一種抑制Gb3本身合成的途徑，與ERT不同，它正在開發為一種無需靜脈給藥的口服藥物。
擴大新生兒篩檢也是一個重要課題。早期診斷和早期治療介入可能改善長期預後3)。
關於表現型多樣性的知識也在累積。據報導，即使具有相同的GLA突變，也可能出現從經典型到器官局限型的不同臨床表現1)，並且女性攜帶者中的X染色體不活化模式不能預測表現型。在以神經系統症狀為主訴的非經典型法布瑞氏症病例報告中，有透過詳細檢查腦白質病變而診斷出法布瑞氏症的例子2)。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Furia A, Ditaranto R, Biagini E, et al. Fabry disease in W162C mutation: a case report of two patients and a review of literature. BMC Neurology. 2024;24:113.
- Ferreira Tátó C, Massas M, Pinto F, et al. Fabry Disease: A Atypical Presentation. Cureus. 2021;13(10):e18708.
- Starcea IM, Bodescu Amancei Ionescu L, Lazaruc TI, et al. Palm-Plant Pain, Sign of a Severe Systemic Disease? Case Report and Review of Literature. Genes. 2023;14:516.
- Yanfang W, Juanjuan H, Shengli Z, et al. Case report and literature review: Fabry disease misdiagnosing as polymyalgia rheumatica. Medicine. 2023;102(44):e34630.