Bệnh Fabry là một rối loạn chuyển hóa di truyền do thiếu hụt α-galactosidase A (α-Gal A), một enzyme thủy phân lysosome, dẫn đến tích tụ globotriaosylceramide (Gb3) và các glycosphingolipid khác trong các tế bào khắp cơ thể.
Bệnh có kiểu di truyền lặn liên kết X do đột biến gen GLA (Xq22.1). Được báo cáo độc lập bởi Anderson và Fabry vào năm 18982). Tỷ lệ mắc ước tính khoảng 1/10.000 người, nhưng sàng lọc sơ sinh ghi nhận tần suất cao hơn (1:3.000 đến 1:7.800)3).
Hình ảnh lâm sàng được chia thành thể cổ điển và thể khởi phát muộn (không cổ điển). Ở thể cổ điển, hoạt tính α-Gal A gần như không có, và tổn thương đa cơ quan xuất hiện từ thời thơ ấu. Ở thể khởi phát muộn, còn hoạt tính enzyme tồn dư, và bệnh có thể biểu hiện ở tuổi trưởng thành như tổn thương một cơ quan đơn lẻ như tim hoặc thận1, 2).
| Thể bệnh | Thời điểm khởi phát | Cơ quan tổn thương chính |
|---|---|---|
| Thể cổ điển | Trẻ nhỏ đến tuổi đi học | Đa cơ quan (toàn thân) |
| Thể khởi phát muộn | Tuổi trưởng thành | Tim và thận |
Có, đây là bệnh di truyền lặn liên kết nhiễm sắc thể X. Tất cả con gái của bệnh nhân nam đều là người mang gen bệnh, và bệnh không di truyền cho con trai. Người mang gen nữ có thể biểu hiện từ không triệu chứng đến triệu chứng nặng, tùy thuộc vào kiểu bất hoạt nhiễm sắc thể X. Nếu có người trong gia đình mắc bệnh này, bạn nên tham khảo tư vấn di truyền.
Giảm thị lực do đục giác mạc hình xoắn ốc hiếm gặp. Trong nhiều trường hợp, các triệu chứng chủ quan liên quan đến mắt rất ít.
Về triệu chứng toàn thân, đau rát ở đầu chi (acroparesthesia) là triệu chứng sớm nhất. Giảm tiết mồ hôi (giảm tiết mồ hôi) và các triệu chứng tiêu hóa cũng xuất hiện từ thời thơ ấu.
Giác mạc xoắn (cornea verticillata)
Tần suất: Xuất hiện ở 50–80% bệnh nhân
Thời điểm khởi phát: Được nhận thấy từ khoảng 6 tuổi
Vị trí: Ở mức màng đáy biểu mô giác mạc
Hình ảnh: Lắng đọng sắc tố xám nhạt lan tỏa hình xoắn ốc trên toàn bộ giác mạc
Người mang gen: Cũng thường được quan sát thấy ở người mang gen dị hợp tử nữ
Đục thủy tinh thể Fabry
Vị trí: dưới bao sau và vỏ thủy tinh thể
Dấu hiệu: đục hình nan hoa (spoke-like) đặc trưng
Ảnh hưởng thị lực: thường nhẹ, nhưng ở giai đoạn tiến triển có thể chỉ định phẫu thuật đục thủy tinh thể
Thay đổi mạch máu
Mạch kết mạc: ngoằn ngoèo và giãn
Mạch máu võng mạc: Đặc trưng bởi tĩnh mạch chính ngoằn ngoèo ở cả hai mắt
Phình mạch nhỏ: Có thể thấy ở kết mạc và võng mạc
Ở thể khởi phát muộn hoặc thể tim, các dấu hiệu điển hình ở giác mạc và da có thể không có. Trong một trường hợp bệnh Fabry thể tim với đột biến W162C, đánh giá nhãn khoa không phát hiện đục giác mạc hay u mạch sừng1).
Đục giác mạc (cornea verticillata) là sự lắng đọng ở lớp nông của biểu mô giác mạc và thường không ảnh hưởng đến thị lực. Thường được phát hiện lần đầu khi khám bằng đèn khe, và bệnh nhân hiếm khi tự nhận thấy. Tuy nhiên, nếu đục thủy tinh thể tiến triển, có thể gây giảm thị lực.
Nguyên nhân của bệnh Fabry là đột biến gen GLA. Hơn 1000 loại đột biến đã được báo cáo và hình ảnh lâm sàng khác nhau đáng kể tùy thuộc vào loại đột biến 2).
Vì là di truyền lặn liên kết X, nam giới (thể đồng hợp tử) dễ bị nặng hơn. Nữ giới mang gen (thể dị hợp tử) cũng biểu hiện nhiều hình ảnh lâm sàng khác nhau, từ không triệu chứng đến nặng như thể cổ điển, do sự bất hoạt nhiễm sắc thể X không cân bằng 1). Khoảng 1% nữ mang gen có triệu chứng và việc xác nhận đục giác mạc hữu ích cho sàng lọc ở cả nam và nữ.
Yếu tố nguy cơ chính là tiền sử gia đình mắc bệnh Fabry. Ở những bệnh nhân có đau đầu chi không rõ nguyên nhân, đột quỵ ở tuổi trẻ, tim to không rõ nguyên nhân hoặc suy thận không rõ nguyên nhân, cần xem xét bệnh này trong chẩn đoán phân biệt 2, 4).
Khám bằng đèn khe là quan trọng nhất. Giác mạc hình xoáy là dấu hiệu đặc trưng và là cơ hội để nghi ngờ bệnh này. Cũng cần kiểm tra sự hiện diện của đục thủy tinh thể (đục trục dưới bao sau). Trong các trường hợp không điển hình, các dấu hiệu nhãn khoa có thể vắng mặt1), do đó không nên loại trừ bệnh khi không có dấu hiệu.
| Hạng mục Xét nghiệm | Ý nghĩa Chẩn đoán |
|---|---|
| Hoạt tính α-Gal A | Xác định ở nam giới |
| Lyso-Gb3 | Dấu ấn sinh học |
| Phân tích gen GLA | Xác định đột biến |
Ở nam giới, có thể chẩn đoán xác định bằng cách đo hoạt độ enzyme α-Gal A. Ở nữ giới mang gen, hoạt độ enzyme có thể nằm trong khoảng bình thường do bất hoạt nhiễm sắc thể X, do đó cần phân tích di truyền 2). Lyso-Gb3 huyết tương là dấu ấn sinh học có độ nhạy chẩn đoán cao, cũng hữu ích trong sàng lọc phụ nữ 4).
Chẩn đoán phân biệt quan trọng nhất đối với giác mạc xoắn là lắng đọng giác mạc do thuốc gây ra bởi amiodarone (thuốc chống loạn nhịp). Đục giác mạc do dùng amiodarone có biểu hiện rất giống với giác mạc xoắn trong bệnh Fabry. Xác nhận tiền sử dùng thuốc là chìa khóa để chẩn đoán phân biệt.
Ngoài ra, cần phân biệt với lắng đọng giác mạc do thuốc khác như chloroquine, indomethacin và các bệnh khác gây giác mạc xoắn.
Điều trị căn nguyên cho bệnh Fabry là liệu pháp thay thế enzyme (enzyme replacement therapy: ERT). Agalsidase alfa (Replagal®) hoặc agalsidase beta (Fabrazyme®) được truyền tĩnh mạch mỗi hai tuần một lần. ERT có thể làm giảm đau đầu chi, làm chậm suy giảm chức năng thận và ức chế tiến triển phì đại tim. Bắt đầu sớm rất quan trọng để ngăn ngừa tổn thương nội tạng tiến triển.
Migalastat (Galafold®) là thuốc uống, được chỉ định cho bệnh nhân có đột biến đáp ứng. Thuốc ổn định cấu trúc không gian của protein α-Gal A bị biến tính, thúc đẩy vận chuyển vào lysosome.
Không cần điều trị đặc hiệu cho đục giác mạc dạng xoáy. Nếu đục thủy tinh thể tiến triển và ảnh hưởng đến thị lực, chỉ định phẫu thuật đục thủy tinh thể.
Liệu pháp thay thế enzyme (ERT) có hiệu quả trong việc làm chậm tiến triển các triệu chứng thận, tim và thần kinh, nhưng thường không cải thiện các lắng đọng hình xoắn ốc ở giác mạc. Tuy nhiên, vì các lắng đọng này không ảnh hưởng đáng kể đến thị lực, nên không cần điều trị tích cực. Nếu đục thủy tinh thể ảnh hưởng đến thị lực, phẫu thuật sẽ được thực hiện.
Trong bệnh Fabry, đột biến gen GLA gây giảm hoặc mất hoạt tính của α-Gal A. Kết quả là, Gb3 và dạng khử acyl của nó là Lyso-Gb3, vốn được enzyme này phân hủy, tích tụ trong lysosome. Gb3 tích tụ gây rối loạn chức năng tế bào, kích hoạt dòng thác viêm và stress oxy hóa, dẫn đến tổn thương đa cơ quan tiến triển.
Ở giác mạc, Gb3 tích tụ trong các tế bào gốc đáy của vùng rìa. Khi các tế bào này di chuyển ly tâm, chúng tạo thành mô hình lắng đọng hình xoắn ốc (cornea verticillata). Sự lắng đọng xảy ra ở mức màng đáy biểu mô giác mạc.
Trong thủy tinh thể, Gb3 tích tụ trong các tế bào biểu mô và sợi vỏ, gây ra độ đục hình nan hoa (spoke-like) dưới bao sau. Đây được gọi là đục thủy tinh thể Fabry.
Sự tích tụ Gb3 trong tế bào nội mô mạch máu và tế bào cơ trơn gây ra hiện tượng ngoằn ngoèo và giãn mạch kết mạc và võng mạc. Ở võng mạc, được quan sát dưới dạng ngoằn ngoèo tĩnh mạch chính hai bên. Toàn thân, sự tích tụ trong tế bào podocyte cầu thận thận và tế bào cơ tim gây tổn thương thận và phì đại tim.
Ngoài liệu pháp thay thế enzyme (ERT) truyền thống, một số phương pháp điều trị mới đang được nghiên cứu cho bệnh Fabry.
Liệu pháp gen là phương pháp chữa trị triệt để được kỳ vọng sẽ sản xuất α-Gal A nội sinh thông qua việc đưa gen GLA bằng vector virus liên quan đến adeno (AAV) hoặc các vector khác.
Liệu pháp ức chế tổng hợp chất nền (SRT) là phương pháp ức chế quá trình tổng hợp Gb3, và không giống như ERT, đang được phát triển dưới dạng thuốc uống không cần tiêm tĩnh mạch.
Mở rộng sàng lọc sơ sinh cũng là một vấn đề quan trọng. Can thiệp điều trị sớm thông qua chẩn đoán sớm có thể cải thiện tiên lượng lâu dài3).
Kiến thức về sự đa dạng kiểu hình cũng đang được tích lũy. Đã có báo cáo rằng cùng một đột biến GLA có thể biểu hiện các hình ảnh lâm sàng khác nhau từ dạng cổ điển đến dạng giới hạn cơ quan1), và kiểu bất hoạt nhiễm sắc thể X ở nữ giới mang gen không dự đoán được kiểu hình. Trong các báo cáo ca bệnh có triệu chứng thần kinh của bệnh Fabry không điển hình là triệu chứng chính, có những trường hợp được chẩn đoán mắc bệnh Fabry thông qua kiểm tra chi tiết các tổn thương chất trắng não2).
