โรคฟาบรีเป็นโรคเมตาบอลิกทางพันธุกรรมที่เกิดจากการขาดเอนไซม์อัลฟา-กาแลกโตซิเดส เอ (α-Gal A) ซึ่งเป็นเอนไซม์ไฮโดรเลสในไลโซโซม ส่งผลให้เกิดการสะสมของโกลโบไทรโอซิลเซราไมด์ (Gb3) และไกลโคสฟิงโกลิปิดอื่นๆ ในเซลล์ทั่วร่างกาย
โรคนี้มีการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบด้อยสัมพันธ์กับโครโมโซม X เนื่องจากการกลายพันธุ์ของยีน GLA (Xq22.1) รายงานครั้งแรกโดย Anderson และ Fabry อย่างอิสระในปี ค.ศ. 18982) ความชุกประมาณ 1 ใน 10,000 คน แต่การตรวจคัดกรองทารกแรกเกิดรายงานความถี่ที่สูงกว่า (1:3,000 ถึง 1:7,800)3)
ภาพทางคลินิกแบ่งออกเป็น ชนิดคลาสสิก และ ชนิดเริ่มมีอาการช้า (ไม่ใช่คลาสสิก) ในชนิดคลาสสิก กิจกรรมของ α-Gal A เกือบจะหายไป และเกิดความเสียหายต่อหลายอวัยวะตั้งแต่วัยเด็ก ในชนิดเริ่มมีอาการช้า ยังมีกิจกรรมของเอนไซม์เหลืออยู่ และโรคอาจแสดงออกในวัยผู้ใหญ่เป็นความเสียหายต่ออวัยวะเดียว เช่น หัวใจหรือไต1, 2)
| ชนิด | ช่วงเวลาที่เริ่มมีอาการ | อวัยวะหลักที่ได้รับผลกระทบ |
|---|---|---|
| ชนิดคลาสสิก | วัยเด็กตอนต้นถึงวัยเรียน | หลายอวัยวะ (ทั่วร่างกาย) |
| ชนิดที่เริ่มมีอาการช้า | วัยผู้ใหญ่ | หัวใจและไต |
ใช่ เป็นโรคทางพันธุกรรมแบบถอยที่เชื่อมโยงกับโครโมโซม X บุตรสาวทั้งหมดของผู้ป่วยชายจะเป็นพาหะของโรค และไม่ถ่ายทอดไปยังบุตรชาย พาหะหญิงอาจมีอาการตั้งแต่ไม่มีอาการไปจนถึงอาการรุนแรง ขึ้นอยู่กับรูปแบบการหยุดการทำงานของโครโมโซม X หากมีสมาชิกในครอบครัวเป็นโรคนี้ แนะนำให้รับคำปรึกษาทางพันธุกรรม
การมองเห็นลดลงจากความขุ่นของกระจกตาแบบเกลียวนั้นพบได้น้อย ในหลายกรณี อาการทางตาที่ผู้ป่วยรับรู้ได้มีน้อย
อาการทั่วร่างกาย อาการปวดแสบร้อนที่ปลายแขนปลายขา (acroparesthesia) เป็นอาการที่พบเร็วที่สุด เหงื่อออกน้อย (ภาวะเหงื่อน้อย) และอาการทางระบบทางเดินอาหารก็ปรากฏตั้งแต่วัยเด็ก
กระจกตาเป็นเกลียว (cornea verticillata)
ความถี่: พบในผู้ป่วย 50–80%
อายุที่เริ่มพบ: สังเกตได้ตั้งแต่อายุประมาณ 6 ปี
ตำแหน่ง: ที่ระดับเยื่อฐานของเยื่อบุกระจกตา
ลักษณะที่พบ: การสะสมของเม็ดสีเทาจางๆ กระจายเป็นเกลียวทั่วกระจกตา
พาหะ: พบบ่อยในเพศหญิงที่เป็นพาหะเฮเทอโรไซกัสด้วย
ต้อกระจกฟาบรี
ตำแหน่ง: ใต้แคปซูลด้านหลังและเนื้อเลนส์
ลักษณะ: ความขุ่นเป็นรูปซี่ล้อ (spoke-like) ที่เป็นลักษณะเฉพาะ
ผลต่อการมองเห็น: โดยทั่วไปเล็กน้อย แต่ในกรณีที่ลุกลามอาจเป็นข้อบ่งชี้ในการผ่าตัดต้อกระจก
การเปลี่ยนแปลงของหลอดเลือด
หลอดเลือดเยื่อบุตา: พบว่าคดเคี้ยวและขยายตัว
หลอดเลือดจอตา: มีลักษณะเฉพาะคือเส้นเลือดดำหลักคดเคี้ยวในตาทั้งสองข้าง
หลอดเลือดโป่งพองขนาดเล็ก: อาจพบได้ที่เยื่อบุตาและจอตา
ในชนิดที่เกิดช้าหรือชนิดจำกัดเฉพาะหัวใจ อาจไม่มีลักษณะทั่วไปที่กระจกตาและผิวหนัง ในกรณีโรคฟาบรีชนิดหัวใจที่มีการกลายพันธุ์ W162C มีรายงานว่าการประเมินทางจักษุวิทยาไม่พบความขุ่นของกระจกตาหรือแองจิโอเคอราโตมา1).
ความขุ่นของกระจกตา (cornea verticillata) คือการสะสมในชั้นผิวของเยื่อบุกระจกตา และโดยปกติแล้วไม่ส่งผลต่อการมองเห็น มักพบครั้งแรกจากการตรวจด้วยกล้องจุลทรรศน์ชนิดกรีด และผู้ป่วยแทบจะไม่สังเกตเห็นด้วยตนเอง อย่างไรก็ตาม หากต้อกระจกลุกลาม อาจทำให้การมองเห็นลดลง
สาเหตุของโรคฟาบรีคือการกลายพันธุ์ของยีน GLA มีรายงานการกลายพันธุ์มากกว่า 1,000 ชนิด และลักษณะทางคลินิกแตกต่างกันอย่างมากตามชนิดของการกลายพันธุ์ 2).
เนื่องจากเป็นโรคถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบด้อยที่เชื่อมโยงกับโครโมโซม X เพศชาย (hemizygous) จึงมีแนวโน้มที่จะมีอาการรุนแรงกว่า เพศหญิงที่เป็นพาหะ (heterozygous) ก็มีลักษณะทางคลินิกที่หลากหลาย ตั้งแต่ไม่มีอาการไปจนถึงรุนแรงแบบคลาสสิก เนื่องจากการเบี่ยงเบนของการหยุดทำงานของโครโมโซม X 1) พบว่าประมาณ 1% ของเพศหญิงที่เป็นพาหะมีอาการ และการยืนยันความขุ่นของกระจกตามีประโยชน์ในการคัดกรองทั้งในเพศชายและเพศหญิง
ปัจจัยเสี่ยงหลักคือประวัติครอบครัวเป็นโรคฟาบรี ในผู้ป่วยที่มีอาการปวดปลายแขนขาโดยไม่ทราบสาเหตุ โรคหลอดเลือดสมองในวัยหนุ่มสาว ภาวะหัวใจโตโดยไม่ทราบสาเหตุ หรือภาวะไตเสื่อมโดยไม่ทราบสาเหตุ ควรพิจารณาโรคนี้ในการวินิจฉัยแยกโรค 2, 4).
การตรวจด้วยกล้องจุลทรรศน์ชนิดกรีด (Slit-lamp) มีความสำคัญที่สุด กระจกตาแบบวน (vortex cornea) เป็นลักษณะเฉพาะที่ทำให้สงสัยโรคนี้ ควรตรวจสอบว่ามีต้อกระจก (ความขุ่นตามแนวแกนใต้แคปซูลด้านหลัง) หรือไม่ ในกรณีที่ไม่ใช่แบบคลาสสิก อาจไม่มีผลการตรวจทางตา1) ดังนั้นการไม่มีผลการตรวจไม่ควรตัดโรคนี้ทิ้ง
| รายการตรวจ | ความสำคัญในการวินิจฉัย |
|---|---|
| กิจกรรมของ α-Gal A | ยืนยันในเพศชาย |
| Lyso-Gb3 | ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ |
| การวิเคราะห์ยีน GLA | การระบุการกลายพันธุ์ |
ในเพศชาย การวินิจฉัยที่แน่นอนสามารถทำได้โดยการวัดกิจกรรมของเอนไซม์ α-Gal A ในเพศหญิงที่เป็นพาหะ กิจกรรมของเอนไซม์อาจอยู่ในช่วงปกติเนื่องจากการหยุดการทำงานของโครโมโซม X จึงจำเป็นต้องมีการวิเคราะห์ทางพันธุกรรม 2) Lyso-Gb3 ในพลาสมาเป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่มีความไวในการวินิจฉัยสูง และยังมีประโยชน์ในการคัดกรองเพศหญิง 4)
การวินิจฉัยแยกโรคที่สำคัญที่สุดสำหรับกระจกตาแบบเกลียวคือ การสะสมของยาในกระจกตาที่เกิดจากอะมิโอดาโรน (ยาต้านจังหวะการเต้นของหัวใจ) ความขุ่นที่เกิดจากการรับประทานอะมิโอดาโรนมีลักษณะคล้ายคลึงกับกระจกตาแบบเกลียวในโรคฟาบรีมาก การตรวจสอบประวัติการใช้ยาเป็นกุญแจสำคัญในการวินิจฉัยแยกโรค
นอกจากนี้ จำเป็นต้องแยกโรคจากการสะสมของยาในกระจกตาจากคลอโรควิน อินโดเมธาซิน และโรคอื่นๆ ที่ทำให้เกิด กระจกตาแบบเกลียว
การรักษาที่เป็นสาเหตุของโรคฟาบรีคือ การบำบัดด้วยเอนไซม์ทดแทน (enzyme replacement therapy: ERT) ให้อะกัลซิเดส อัลฟา (Replagal®) หรืออะกัลซิเดส เบตา (Fabrazyme®) โดยการหยดทางหลอดเลือดดำทุกสองสัปดาห์ ERT สามารถลดอาการปวดปลายแขนขา ชะลอการเสื่อมของไต และยับยั้งการลุกลามของภาวะหัวใจโต การเริ่มต้นเร็วมีความสำคัญในการป้องกันความเสียหายของอวัยวะที่ลุกลาม
มิกาลาสแตท (Galafold®) เป็นยารับประทานที่ใช้ในผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์แบบ amenable โดยจะทำให้โครงสร้างสามมิติของโปรตีน α-Gal A ที่เสียสภาพคงตัว และส่งเสริมการขนส่งไปยังไลโซโซม
ไม่จำเป็นต้องรักษาเฉพาะสำหรับความขุ่นของกระจกตาแบบ vortex หากต้อกระจกดำเนินไปและส่งผลต่อการมองเห็น การผ่าตัดต้อกระจกเป็นข้อบ่งชี้
การบำบัดด้วยเอนไซม์ทดแทน (ERT) มีประสิทธิภาพในการชะลอการดำเนินของอาการทางไต หัวใจ และระบบประสาท แต่โดยทั่วไปแล้วไม่สามารถทำให้การสะสมแบบเกลียวในกระจกตาดีขึ้น อย่างไรก็ตาม เนื่องจากการสะสมในกระจกตาไม่ส่งผลต่อการมองเห็นอย่างมีนัยสำคัญ จึงไม่จำเป็นต้องรักษาเชิงรุก หากต้อกระจกส่งผลต่อการมองเห็น จะทำการผ่าตัด
ในโรคฟาบรี การกลายพันธุ์ของยีน GLA ทำให้การทำงานของ α-Gal A ลดลงหรือหายไป ส่งผลให้ Gb3 และรูปแบบที่ถูกกำจัดหมู่ acyl คือ Lyso-Gb3 ซึ่งเอนไซม์นี้ควรจะย่อยสลาย สะสมในไลโซโซม Gb3 ที่สะสมทำให้เกิดความผิดปกติของเซลล์ การกระตุ้น cascade การอักเสบ และภาวะเครียดออกซิเดชัน นำไปสู่ความเสียหายหลายอวัยวะแบบค่อยเป็นค่อยไป
ในกระจกตา Gb3 สะสมในเซลล์ต้นกำเนิดฐานของลิมบัส เมื่อเซลล์เหล่านี้เคลื่อนที่ออกจากศูนย์กลาง จะเกิดรูปแบบการสะสมแบบเกลียว (cornea verticillata) การสะสมเกิดขึ้นที่ระดับเยื่อฐานของเยื่อบุกระจกตา
ในเลนส์ตา Gb3 จะสะสมในเซลล์เยื่อบุผิวและเส้นใยคอร์เทกซ์ ทำให้เกิดความขุ่นคล้ายซี่ล้อ (spoke-like) ใต้แคปซูลด้านหลัง ซึ่งเรียกว่าต้อกระจกฟาบรี
การสะสมของ Gb3 ในเซลล์บุผนังหลอดเลือดและเซลล์กล้ามเนื้อเรียบทำให้เกิดการคดเคี้ยวและขยายของหลอดเลือดเยื่อบุตาและจอประสาทตา ในจอประสาทตา จะสังเกตเห็นเป็นการคดเคี้ยวของหลอดเลือดดำหลักทั้งสองข้าง ในระดับระบบ การสะสมในพอดอไซต์ของโกลเมอรูลัสไตและเซลล์กล้ามเนื้อหัวใจทำให้เกิดความเสียหายของไตและหัวใจโต
นอกเหนือจากการบำบัดทดแทนเอนไซม์ (ERT) แบบดั้งเดิมแล้ว ยังมีการศึกษาวิธีการรักษาแบบใหม่หลายวิธีสำหรับโรคฟาบรี
การบำบัดด้วยยีน เป็นการรักษาแบบถาวรที่คาดหวังว่าจะผลิต α-Gal A จากภายในร่างกายโดยการนำยีน GLA เข้าสู่เซลล์ด้วยพาหะไวรัสที่เกี่ยวข้องกับอะดีโน (AAV) หรืออื่นๆ
การบำบัดด้วยการยับยั้งการสังเคราะห์ซับสเตรต (SRT) เป็นแนวทางที่ยับยั้งการสังเคราะห์ Gb3 เอง และแตกต่างจาก ERT ตรงที่กำลังถูกพัฒนาเป็นยารับประทานที่ไม่ต้องให้ทางหลอดเลือดดำ
การขยายการตรวจคัดกรองทารกแรกเกิด ก็เป็นประเด็นสำคัญเช่นกัน การแทรกแซงการรักษาตั้งแต่เนิ่นๆ ผ่านการวินิจฉัยตั้งแต่แรกเริ่มอาจช่วยปรับปรุงการพยากรณ์โรคในระยะยาว3)
ความรู้เกี่ยวกับความหลากหลายของฟีโนไทป์ก็กำลังสะสมเช่นกัน มีรายงานว่าการกลายพันธุ์ GLA เดียวกันสามารถแสดงภาพทางคลินิกที่แตกต่างกันตั้งแต่แบบคลาสสิกไปจนถึงแบบจำกัดเฉพาะอวัยวะ1) และรูปแบบการหยุดการทำงานของโครโมโซม X ในเพศหญิงที่เป็นพาหะไม่สามารถทำนายฟีโนไทป์ได้ ในรายงานผู้ป่วยที่มีอาการทางระบบประสาทของโรคฟาบรีที่ไม่ใช่แบบคลาสสิกเป็นอาการหลัก มีกรณีที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรคฟาบรีผ่านการตรวจสอบรอยโรคของเนื้อขาวในสมองอย่างละเอียด2)
